(1. 右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院2017級，廣西 百色 533000；2. 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 百色 533000；3. 廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生健康委員會，廣西 南寧 530021)

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)為臨床上常見的急危重癥之一，炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡參與其發(fā)生發(fā)展過程，但發(fā)病機(jī)制未完全明了。誘餌受體3(Decoy receptor 3，DcR3)又稱腫瘤壞死因子受體(tumor necrosis factor receptor，TNFR)超家族成員6b(TNFRSF6B)，通過其“誘餌”和“非誘餌”作用參與細(xì)胞凋亡過程，可能參與了ARDS的發(fā)生、發(fā)展。本文綜述TNFRSF6B在ARDS發(fā)生、發(fā)展過程中的作用。

1 誘餌受體3的結(jié)構(gòu)與功能

1.1TNFRSF6B的結(jié)構(gòu)與表達(dá) TNFRSF6B屬于腫瘤壞死因子受體超家族(tumor necrosis factor receptor superfamily，TNFRSF)的誘餌受體家族，為缺乏跨膜結(jié)構(gòu)的分泌型蛋白、分子量33kD、基因M68位人20號染色體的極端端粒(20q13.3)[1]。TNFRSF6B屬可溶性誘餌受體，由271個氨基酸構(gòu)成，N末端由4個富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域(CRDs)組成，C末端的糖胺聚糖(GAG)結(jié)構(gòu)結(jié)合域可以結(jié)合并交聯(lián)硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)[2]。人TNFRSF6B樣序列存在于兩棲動物、鳥類、其他哺乳動物的基因組內(nèi)，但鼠類基因組中尚未鑒定出TNFRSF6B直系同源物[3]；TNFRSF6B在人的肝、肺、胃腸道等器官組織低水平表達(dá)，在癌癥、炎性疾病、自身免疫疾病患者的表達(dá)增高[4-7]。

1.2TNFRSF6B的誘餌功能 TNFRSF6B通過中和TNFSFⅡ型跨膜蛋白Fas配體(TNFSF6)、淋巴毒素同源類似物(TNFSF14)和腫瘤壞死因子樣分子1A(TNFSF15)，抑制TNFRSF成員Fas、單純皰疹病毒侵入介質(zhì)(HVEM)、淋巴毒素-β受體(LTβR)和死亡域受體3(DR3)的活化，調(diào)節(jié)宿主免疫的潛力，發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用。

1.2.1TNFRSF6B與TNFSF6 TNFSF6在T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞上表達(dá)，其結(jié)合細(xì)胞表面受體Fas，指導(dǎo)死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物的形成，致前半胱天冬酶-8寡聚化，啟動半胱天冬酶級聯(lián)反應(yīng)，并最終激活細(xì)胞凋亡。TNFRSF6B的CRDs參與識別TNFSF6不變側(cè)鏈和骨架，形成TNFSF6:DcR3復(fù)合物的結(jié)晶結(jié)構(gòu)，與Fas競爭結(jié)合TNFSF6，從而中和Fas/TNFSF6通路介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[8]。同時，TNFRSF6B的GAG結(jié)構(gòu)結(jié)合域與HSPG結(jié)合并交聯(lián)，減少樹突細(xì)胞的凋亡。因此，TNFRSF6B的CRDs和GAG結(jié)合結(jié)構(gòu)域被認(rèn)為有助于腫瘤細(xì)胞繞過免疫監(jiān)視機(jī)制，而TNFRSF6B也被視為預(yù)測癌癥轉(zhuǎn)移的潛在生物學(xué)標(biāo)志物[4，9]。

1.2.2TNFRSF6B與TNFSF14 TNFSF14由活化的T淋巴細(xì)胞表達(dá)，是HVEM/TR2和LTβR的配體，前者表達(dá)于T細(xì)胞表面，可將共刺激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞中，因此TNFSF14可通過結(jié)合HVEM調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)，促進(jìn)后者增殖和淋巴因子的產(chǎn)生，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[10-11]；LTβR在淋巴組織發(fā)育過程中發(fā)揮作用，TNFSF14是LTβR的原始配體，TNFSF14/LTβR軸參與哺乳動物機(jī)體防御感染和自身免疫性疾病的形成[12]。而TNFRSF6B可緊密結(jié)合TNFSF14并抑制其與HVEM/TR2及LTβR的相互作用，炎癥反應(yīng)期間TNFRSF6B的上調(diào)可以發(fā)揮負(fù)反饋?zhàn)饔靡砸种蒲装Y進(jìn)展[13]。

1.2.3TNFRSF6B與TNFSF15 TNFSF15由抗原提呈細(xì)胞(APC)衍生，其功能性受體為DR3，后者介導(dǎo)炎癥/免疫應(yīng)答，因其細(xì)胞質(zhì)區(qū)域中含有死亡結(jié)構(gòu)域，可能參與細(xì)胞凋亡過程[12]。TNFSF15與DR3結(jié)合，為活化的淋巴細(xì)胞提供共刺激信號，但也嚴(yán)重影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育和抑制功能。TNFRSF6B與DR3競爭性結(jié)合TNFSF15，抑制相關(guān)信號傳導(dǎo)。

1.3NFRSF6B的非誘餌功能 TNFRSF6B具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)功能，可作為效應(yīng)分子直接調(diào)節(jié)許多細(xì)胞類型的活性，但TNFRSF6B如何通過“非誘餌”作用調(diào)節(jié)宿主免疫尚未完全明確[1]。TNFRSF6B可結(jié)晶片段(DcR3.Fc)直接作用于THP-1單核細(xì)胞和分化的巨噬細(xì)胞，激活細(xì)胞信號通路，增加其整合素a4(VLA4)的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞聚集、黏附和增殖，減少細(xì)胞凋亡[13]。此外，DcR3.Fc可通過與表面分子結(jié)合，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞(DC)活化、分化，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分化成M2表型，調(diào)節(jié)DC促T細(xì)胞分化成Th2表型，誘使單核細(xì)胞分化成破骨細(xì)胞，并增加單核細(xì)胞黏附[14]。TNFRSF6B可通過靶向抑制NF-κB的活化來調(diào)節(jié)TLR2介導(dǎo)的B細(xì)胞增殖活化[15]。

2 TNFRSF6B與炎性疾病

TNFRSF6B在各種急慢性炎性病癥中表達(dá)上調(diào)，尤其在一些全身性炎癥性疾病中，如MPO-ANCA相關(guān)的腎血管炎[16]、特發(fā)性肺纖維化[17]、炎性腸病[18]、哮喘[19]、膿毒血癥[20-21]等。TNFRSF6B水平的升高可能與炎癥進(jìn)展、相關(guān)預(yù)后相關(guān)，在炎癥反應(yīng)過程中，可能通過抑制受感染細(xì)胞/病灶區(qū)域的Fas/TNFSF6依賴性細(xì)胞凋亡及抑制T細(xì)胞反應(yīng)來促進(jìn)炎癥進(jìn)展。

在膿毒血癥小鼠模型，TNFRSF6B通過促進(jìn)抗炎因子分泌和下調(diào)炎癥因子的表達(dá)，顯著抑制炎癥反應(yīng)，減少胸腺和脾臟淋巴細(xì)胞凋亡，提高膿毒血癥小鼠存活率[22]；膿毒癥患者發(fā)病早期的TNFRSF6B水平顯著增加，敏感性甚至高于降鈣素原(PCT)，是膿毒癥潛在的診斷生物標(biāo)志物及預(yù)后評估指標(biāo)[23]。在體外培養(yǎng)人肝細(xì)胞株構(gòu)建的肝纖維化模型中，過表達(dá)TNFRSF6B可顯著降低肝細(xì)胞的凋亡率，其機(jī)制可能與TNFRSF6B調(diào)控TNFSF6、 α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)的表達(dá)相關(guān)[24]。在氣管內(nèi)滴注博萊霉素(BL)構(gòu)建的肺纖維化動物模型中，經(jīng)TNFRSF6B干預(yù)的大鼠肺纖維化程度顯著低于未干預(yù)組，推測TNFRSF6B是通過抑制 TGF-β的表達(dá)或釋放發(fā)揮作用[25]。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)TNFRSF6B可有效減弱甲型流感病毒(IAV)誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞促炎細(xì)胞因子和趨化因子的分泌，減輕了肺部浸潤并降低了死亡率[14]。因此，通過TNFRSF6B調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞分化可能成為減輕急性肺損傷(ALI)和增強(qiáng)宿主存活的新策略。

3 TNFRSF6B與ARDS

ARDS可源自直接肺內(nèi)損傷或全身炎癥反應(yīng)如重癥急性胰腺炎、膿毒血癥、彌散性血管內(nèi)凝血等間接導(dǎo)致的肺內(nèi)損傷，發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)被認(rèn)為與“爆發(fā)性”、“瀑布性”炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。Fas/TNFSF6軸介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑參與調(diào)節(jié)肺上皮細(xì)胞更新的速率[26]，TNFSF6誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和肺部炎癥被認(rèn)為在ARDS的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[27-28]。TNFRSF6B因具備阻斷TNFSF6的能力而備受關(guān)注。

誘餌受體3類似物(decoy receptor 3 analogue，DcR3-a)可減輕TNFSF6誘導(dǎo)的小鼠肺內(nèi)炎癥，減輕肺泡內(nèi)中性粒細(xì)胞浸潤以及支氣管肺泡灌洗液中的炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，抑制了炎癥反應(yīng)，說明TNFRSF6B在肺損害過程中對肺有一定的保護(hù)作用[29-30]，表明其作為治療劑在TNFSF6誘導(dǎo)肺部炎癥中具備潛在用途。值得注意的是，由實(shí)驗(yàn)性TNFSF6誘導(dǎo)的ALI/ARDS動物模型僅代表了肺臟局部炎癥，不一定能反映ARDS中潛在的全身性炎癥反應(yīng)。有研究顯示，DcR3-a阻斷肺中Fas/TNFSF6系統(tǒng)可改善肺炎球菌性肺炎小鼠的細(xì)菌清除率，但不能阻止細(xì)菌從肺向脾臟的傳播[31]，表明DcR3-a在實(shí)驗(yàn)小鼠中對局部炎性疾病的保護(hù)作用以及對全身炎癥感染的非保護(hù)作用。提示TNFRSF6B在人類ARDS中的差異作用和作用的潛在機(jī)制值得進(jìn)一步研究。

連續(xù)監(jiān)測原發(fā)于肺部細(xì)菌感染或肺結(jié)核的ARDS患者發(fā)病后血中TNFRSF6B濃度，分析第28 d的存活組與非存活組狀況，發(fā)現(xiàn)無論患者APACHEII評分得分如何，非存活組患者TNFRSF6B表達(dá)水平均更高，且與多器官功能障礙和呼吸機(jī)依賴性密切相關(guān)；從診斷敏感性看，與外周血其他炎性標(biāo)志物如血漿可溶性髓細(xì)胞觸發(fā)受體-1(sTREM-1)、TNF-α和IL-6相比，TNFRSF6B敏感性更高，可在發(fā)病第1周的所有時間點(diǎn)區(qū)分存活者和非存活者。高TNFRSF6B表達(dá)水平提示感染性病因的ARDS患者預(yù)后不良，TNFRSF6B可獨(dú)立預(yù)測感染性病因的ARDS患者的28天死亡率[32]。也有學(xué)者認(rèn)為，TNFRSF6B表達(dá)水平高提示ARDS預(yù)后不良，ARDS患者早期血清TNFRSF6B水平可預(yù)測MODS發(fā)生風(fēng)險，但相關(guān)靈敏度較低，且無法區(qū)分肺內(nèi)、外源性ARDS[33]。

4 展望

TNFRSF6B作為一種多向性免疫調(diào)節(jié)因子，既可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞分化和炎性細(xì)胞因子和趨化因子的分泌，也可以作為免疫監(jiān)視和免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)的一部分，參與抗炎反應(yīng)/促炎反應(yīng)平衡的調(diào)控。ARDS患者血清中TNFRSF6B的異常升高為解決ARDS 的早期診斷難題提供了新思路，但因TNFRSF6B在ARDS發(fā)生、發(fā)展中的機(jī)制仍未完全明了，其表達(dá)對預(yù)測ARDS結(jié)局的實(shí)際意義仍需進(jìn)一步探索和研究。