李淅萌綜述 聶英坤審校

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus ,SLE)是一種以自身抗體異常產(chǎn)生、補(bǔ)體激活和免疫復(fù)合物沉積為特征，導(dǎo)致多組織器官損傷的慢性自身免疫性疾病[1]。發(fā)病機(jī)制不明，主要與遺傳、感染及激素水平等多因素相關(guān)。細(xì)胞因子在自身免疫反應(yīng)中具有重要作用，可由T細(xì)胞、B細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等分泌產(chǎn)生，通過(guò)調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫誘導(dǎo)局部炎性反應(yīng)及全身急性期炎性反應(yīng)[2]。近年來(lái)，以多種細(xì)胞因子為靶點(diǎn)對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡進(jìn)行治療的方法逐步取得進(jìn)展，細(xì)胞因子在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制及臨床中的研究仍是當(dāng)前熱點(diǎn)，因此本文對(duì)Th1、Th2、Th17等多種細(xì)胞因子在SLE中的發(fā)病機(jī)制及臨床相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為臨床醫(yī)務(wù)工作者對(duì)細(xì)胞因子在SLE中的深入研究提供思路。

1 Th1細(xì)胞因子與SLE

1.1 干擾素 通過(guò)Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生干擾素-α(interferon-α，IFN-α)是SLE的主要發(fā)病機(jī)制之一。Kennedy等[3]研究表明，IFN-α在SLE患者有所升高，與SLE的疾病活動(dòng)度、皮膚炎性反應(yīng)及組織損傷有一定相關(guān)性。在與SLE活動(dòng)度評(píng)估的相關(guān)研究中，Abdel Galil等[4]通過(guò)分析觀察123例SLE患者得出IFN-α水平與SLE疾病活動(dòng)評(píng)分呈顯著正相關(guān)。但另有學(xué)者通過(guò)研究認(rèn)為患者血清中IFN-α與SLE活動(dòng)性無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，因此關(guān)于IFN-α在SLE活動(dòng)性中的作用需要進(jìn)一步深入研究[5]。遺傳學(xué)研究顯示[6]，IFN-α激酶級(jí)聯(lián)信號(hào)基因和IFN調(diào)節(jié)基因在SLE中具有多樣性，IFN信號(hào)、IRGs編碼的信使RNA轉(zhuǎn)錄在SLE患者中顯著上調(diào)，因此在IFN失調(diào)及IFN信號(hào)表達(dá)增高的患者當(dāng)中，阻斷IFN-α途徑是一種免疫抑制方法，已有研究使用完全人源化的 IFN 單克隆抗體對(duì)SLE患者進(jìn)行治療，該藥物是一種治療SLE 的新選擇，但該項(xiàng)臨床試驗(yàn)仍在研究過(guò)程中，相關(guān)療效及不良反應(yīng)有待進(jìn)一步考證。

IFN-γ是Ⅱ型IFN，在自身免疫性疾病中的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但在適應(yīng)性免疫中具有一定作用。Baudino等[7]學(xué)者研究表明，IFN-γ可促進(jìn)小鼠B細(xì)胞分泌致病性抗體，IgG-Fc受體和補(bǔ)體途徑激活可能是導(dǎo)致重癥自身免疫性疾病的原因之一。Torell等[8]研究發(fā)現(xiàn)IFN-γ在SLE患者中高于健康人。另有研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，未治療的SLE患者IFN-甲狀腺素基因顯著升高[9]。以上研究提示IFN-α、IFN-γ在SLE的發(fā)病機(jī)制中均具有一定作用，但I(xiàn)FN-α途徑在SLE發(fā)病機(jī)制中的研究已比較成熟，IFN-γ在SLE中如何促進(jìn)疾病進(jìn)展是進(jìn)一步研究的關(guān)注點(diǎn)。

1.2 白介素-2 白介素-2(interleukin-2,IL-2)是SLE發(fā)病相關(guān)的細(xì)胞因子之一，可參與T細(xì)胞活化。Comte等[10]認(rèn)為SLE患者中IL-2的異常產(chǎn)生與IL-2信號(hào)缺失有關(guān)，通過(guò)減少JAK-3磷酸化，可導(dǎo)致IL-2信號(hào)通路下游轉(zhuǎn)錄因子STAT-5磷酸化降低。針對(duì)IL-2在SLE中缺失所產(chǎn)生的影響，He等[11]研究發(fā)現(xiàn)，低劑量IL-2治療SLE患者時(shí)可促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生并抑制輔助性T細(xì)胞和濾泡輔助性T細(xì)胞的產(chǎn)生及分化，因此這種免疫再平衡可能與誘導(dǎo)SLE患者病情緩解相關(guān)。最近一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)對(duì)活動(dòng)期SLE患者進(jìn)行重組IL-2治療，采用每隔1天皮下注射100萬(wàn)IU的重組IL-2和安慰劑進(jìn)行臨床觀察，持續(xù)治療2周后再停用2周為1個(gè)治療周期，跟蹤隨訪12周后低劑量IL-2治療SLE的有效率為55.17%，安慰劑為30%，24周后IL-2治療有效率為65.52%，安慰劑組為36.67%，此外在12周時(shí)狼瘡性腎炎(LN)的治療完全緩解率為53.85%，安慰劑為16.67%[12]。以上研究表明低劑量IL-2是一種耐受性及安全性較好的治療SLE的有效方法。但是，盡管IL-2在SLE中的治療已取得一定療效，仍需多臨床中心進(jìn)一步研究以提供更強(qiáng)有力的治療依據(jù)，從而為患者造福。

1.3 腫瘤壞死因子-α 腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)是巨噬細(xì)胞分泌的小分子蛋白。在SLE患者中，機(jī)體異常免疫復(fù)合物可刺激巨噬細(xì)胞表達(dá)分泌TNF-α，TNF-α進(jìn)一步致T細(xì)胞反應(yīng)性降低并促進(jìn)抗凋亡分子表達(dá)，從而促進(jìn)炎性反應(yīng)，并使新的致病性自身抗體產(chǎn)生[13]，導(dǎo)致機(jī)體組織進(jìn)一步損傷。在臨床相關(guān)試驗(yàn)中Ma等[14]報(bào)道了SLE患者血漿中TNF-α顯著高于對(duì)照組，這說(shuō)明TNF-α在SLE發(fā)病機(jī)制中具有一定作用，但目前關(guān)于TNF-α如何促進(jìn)SLE病情進(jìn)展尚缺乏相關(guān)研究。另有學(xué)者認(rèn)為T(mén)NF-α與遺傳易感性相關(guān)[15]，TNF-376G/A、tf-1031T/C基因多態(tài)性與SLE、LN易感性具有相關(guān)性，TNF 308G/A的基因多態(tài)性與SLE、LN無(wú)顯著相關(guān)，但目前關(guān)于TNF-α基因在SLE中的研究數(shù)據(jù)樣本量較少，研究結(jié)果也不一致，因此Chen 等[16]通過(guò)薈萃分析了TNF-α基因啟動(dòng)子與SLE的相關(guān)性，結(jié)果顯示-238G/a和-308G/a啟動(dòng)子的多態(tài)性和SLE易感性具有相關(guān)性，但-238和-308位點(diǎn)的TNF-α變異如何促進(jìn)SLE進(jìn)展尚不明確。

2 Th2細(xì)胞因子與SLE

2.1 白介素-4 白介素-4(IL-4)是由Th2細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生的一種多效性細(xì)胞因子。Deocharan等[17]在小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，IL-4可從細(xì)胞凋亡中逃逸，并促進(jìn)B細(xì)胞凋亡。因此IL-4在SLE中不僅對(duì)Th2的進(jìn)一步分化有調(diào)節(jié)作用，對(duì)B細(xì)胞具有一定抑制作用。研究顯示[18],血清IL-4在SLE 患者中低于健康對(duì)照組，因此IL-4在SLE患者中的水平降低可進(jìn)一步提示IL-4在B細(xì)胞分泌相關(guān)抗體中可能具有抑制作用。另有遺傳學(xué)相關(guān)研究顯示，IL-4基因與SLE易感性有關(guān)[19]，但目前關(guān)于IL-4在SLE中的相關(guān)研究較少，其在SLE中的具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步深入探討。

2.2 白介素-5 白介素-5(IL-5)由抗原活化的CD4+T細(xì)胞、肥大細(xì)胞產(chǎn)生。Wen等[20]認(rèn)為IL-5在小鼠模型中的高表達(dá)可能直接或間接促進(jìn)自身抗原激活B細(xì)胞增殖和分化，這可能是IL-5在SLE中的致病原因之一。臨床研究顯示，SLE患者血清中IL-5水平顯著高于健康對(duì)照組[21]，這說(shuō)明IL-5在SLE的發(fā)病機(jī)制中可能具有一定作用。然而，其他研究顯示SLE患者和對(duì)照組之間的血清IL-5水平無(wú)顯著差異[22]。因此關(guān)于IL-5在SLE發(fā)生發(fā)展的調(diào)節(jié)作用，需要大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析。

2.3 白介素-6 白介素-6(IL-6)是由活化的T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。Paradowska-Gorycka等[23]認(rèn)為IL-6的基因多樣性與SLE易感性相關(guān)，IL-6在SLE中具有潛在作用。另有研究顯示[24]，SLE患者血清IL-6水平高于對(duì)照組，并與SLE 疾病活動(dòng)性相關(guān)。托珠單抗是針對(duì)IL-6受體的人源化單克隆抗體，在一項(xiàng)關(guān)于托珠單抗治療SLE的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，托珠單抗可緩解SLE患者的臨床癥狀并降低抗dsDNA抗體滴度[25]，這為SLE治療提供了進(jìn)一步思路，但托珠單抗在治療SLE過(guò)程中導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞數(shù)下降及其他不良反應(yīng)尚需進(jìn)一步臨床觀察。

2.4 白介素-10 白介素-10(IL-10)是一種由單核細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。Ouyang等[26]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)IL-10具有促進(jìn)B細(xì)胞分化、增殖、抗體產(chǎn)生的能力，可能在SLE患者抗dsDNA滴度的升高有一定意義。此外，Heinemann等[27]認(rèn)為IL-10可能是平衡B細(xì)胞功能和B細(xì)胞調(diào)節(jié)的重要因素，IL-10分泌減少可導(dǎo)致B細(xì)胞活性升高和狼瘡腎炎的發(fā)生。相關(guān)臨床研究顯示，IL-10與SLE疾病活動(dòng)性相關(guān)，活動(dòng)期SLE患者IL-10水平高于非活動(dòng)期SLE患者[28]。因此IL-10同樣是一種評(píng)估SLE活動(dòng)性的潛在指標(biāo)。

2.5 白介素-13 白介素-13(IL-13)可誘導(dǎo)IgE、IL-6和表面抗原的產(chǎn)生[29]。Wang等[30]研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者血清中IL-13較健康對(duì)照組顯著升高，活動(dòng)性SLE患者血清IL-13水平高于非活動(dòng)性SLE患者，并與SLEDAI評(píng)分、紅細(xì)胞沉降率呈正相關(guān)，以上提示IL-13在SLE發(fā)病機(jī)制中具有一定作用。此外Brugos等[31]研究表明，患有LN的SLE患者血清中IL-13水平顯著高于無(wú)LN的患者和健康人，進(jìn)一步表明IL-13在SLE疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有潛在作用，血清IL-13在LN中的顯著升高為L(zhǎng)N的進(jìn)一步研究及診治提供了一定思路。

3.Th17細(xì)胞因子與SLE

3.1 白介素-17 白介素-17(IL-17)由Th17細(xì)胞分泌產(chǎn)生。研究顯示，血清IL-17在SLE患者中顯著高于對(duì)照組，并與疾病活動(dòng)度相關(guān)，是一種可用于評(píng)估SLE活動(dòng)度的標(biāo)志物[32]，另有研究顯示，血清IL-17在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的SLE患者中顯著升高[33]，以上結(jié)果均提示IL-17在SLE的發(fā)病機(jī)制中具有一定作用。Li等[34]通過(guò)小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，IL-17的缺失可抑制B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化，這種缺失可改善SLE的癥狀，因此以IL-17為治療靶點(diǎn)，可能是SLE新的治療方法。

3.2 白介素-23 白介素-23(IL-23)同樣由Th17細(xì)胞分泌，是參與SLE發(fā)病的細(xì)胞因子之一。血清IL-23水平與TNF-α表達(dá)水平顯著相關(guān)，通過(guò)誘導(dǎo)下游Th1趨化因子(CXCL10)和IL-17激活致病性Th1和Th17細(xì)胞[35]。另有研究顯示，IL-23在SLE患者中顯著高于對(duì)照組，并與疾病活動(dòng)度相關(guān)[36-38]，因此以IL-23為靶點(diǎn)對(duì)SLE 進(jìn)行治療可具有一定作用，目前臨床上有關(guān)于IL-23抑制劑在SLE治療中的研究，但該靶點(diǎn)藥物尚在臨床試驗(yàn)中，相關(guān)不良反應(yīng)及臨床價(jià)值尚需進(jìn)一步評(píng)估[39-40]。

4 其他細(xì)胞因子與SLE

4.1 白介素-22 白介素-22(IL-22)是IL-10家族細(xì)胞因子成員，主要由輔助性T細(xì)胞分泌產(chǎn)生。研究顯示[41-42]，IL-22不僅在狼瘡小鼠模型的血清和腎臟中顯著升高，在LN患者血清和腎臟中的水平也顯著高于健康人，因此IL-22在LN的發(fā)病機(jī)制中具有一定作用；此外，在使用抗IL-22單克隆抗體治療LN小鼠12周后，尿蛋白可見(jiàn)明顯減少，血清肌酐和尿素氮水平也顯著降低。以上研究結(jié)果提示，IL-22作為一種致病性細(xì)胞因子可能是治療狼瘡性腎炎的潛在靶點(diǎn)，因此，關(guān)于IL-22在LN發(fā)病機(jī)制中的具體作用是今后的研究重點(diǎn)。

4.2 白介素-39 白介素-39(IL-39)是由p19和Ebi3組成的具有生物活性的異二聚體，是IL-12家族的新成員。研究顯示[43-44]，IL-39可由活化的B細(xì)胞分泌，通過(guò)STAT1/STAT3途徑介導(dǎo)SLE的炎性反應(yīng)，將IL-39缺失活化的B細(xì)胞轉(zhuǎn)移到狼瘡小鼠模型體內(nèi)，可使致病性B細(xì)胞和蛋白尿減少并改善SLE所致的脾大。另有研究顯示[45-46]，IL-39在狼瘡小鼠模型中可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞分泌B細(xì)胞激活因子BAFF，從而對(duì)IL-39的表達(dá)產(chǎn)生正反饋，以上研究表明，IL-39在SLE發(fā)病機(jī)制中具有一定作用，可能是SLE的潛在治療靶點(diǎn)。然而IL-39在人體內(nèi)是否存在尚有爭(zhēng)議，Bridgewood等[47]研究認(rèn)為，IL-39在人體內(nèi)不能被檢測(cè)或表達(dá)，在使用IL-39嵌合蛋白刺激健康人白細(xì)胞48 h后，未能看到IL-6、IL-8、TNF等炎性因子的分泌表達(dá)和促進(jìn)作用，也不能使STAT3磷酸化。因此關(guān)于IL-39在SLE發(fā)病機(jī)制中的相關(guān)研究仍需深入研究。

4.3 巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子 巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)是一種內(nèi)分泌免疫物質(zhì)。MIF的表達(dá)可促進(jìn)NLRP3炎性小體激活，IL-1β分泌增加可對(duì)SLE患者的腎臟造成損傷[48]。相關(guān)研究顯示[49]，MIF在SLE患者中高表達(dá)，并與24小時(shí)尿蛋白、血清肌酐呈正相關(guān)，與補(bǔ)體C3呈負(fù)相關(guān)，以上提示MIF在LN中具有潛在作用，以此為治療靶點(diǎn)可能是LN的治療方法之一。全人源抗MIF單克隆抗體是一個(gè)最初用于治療LN，并在臨床試驗(yàn)中取得一定進(jìn)展的藥物，但最終因?yàn)榧{入患者較少而被終止[50]。

5 小 結(jié)

SLE是多系統(tǒng)損害的自身免疫性疾病，相關(guān)發(fā)病機(jī)制的研究是當(dāng)前熱點(diǎn)。研究顯示多種細(xì)胞因子在SLE發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，大部分細(xì)胞因子在活動(dòng)性狼瘡患者中顯著升高，其中IL-2及IL-4在SLE中呈下降趨勢(shì)，針對(duì)IL-2為靶點(diǎn)治療SLE已取得一定進(jìn)展，完全人源化IFN單克隆抗體及IL-23抑制劑治療SLE尚在臨床研究中。由于SLE發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，針對(duì)多種細(xì)胞因子在SLE發(fā)病機(jī)制中的進(jìn)一步研究，可對(duì)今后SLE治療靶點(diǎn)提供新的治療思路。