朱亞男，趙 麗，蘭 芳，李 雪

碘對(duì)比劑（iodinated contrast media，ICM）按理化性質(zhì)分為離子碘對(duì)比劑（ionic iodinated contrast media，IICM）、非離子碘對(duì)比劑（nonionic iodinated contrast media，NICM）。國內(nèi)外關(guān)于IICM 對(duì)甲狀腺疾病影響研究已基本達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為其影響甲狀腺功能[1-3]。目前NICM 已成為CT 和腔內(nèi)介入診療中首選對(duì)比劑，雖然明顯減少了對(duì)甲狀腺功能的影響，但無定論[4-8]，尚無可遵循的明確依據(jù)。有研究顯示碘誘導(dǎo)的甲狀腺功能紊亂并不一定由單一因素引起，可能與ICM、結(jié)節(jié)性甲狀腺疾病、藥物、老年人及某些基礎(chǔ)疾病等有關(guān)[9-10]。甲狀腺疾病種類、程度及相關(guān)影響因素不同，ICM 應(yīng)用后不良后果也可能不同。針對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)因素，早期識(shí)別和提前干預(yù)有助于盡可能避免不良后果發(fā)生。本文就NICM 對(duì)甲狀腺疾病及其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)人群甲狀腺功能影響的研究作一綜述，旨在為該類患者早期評(píng)估和可能的干預(yù)提供參考，為下一步深入研究提出建議。

1 NICM 中游離碘

ICM 對(duì)甲狀腺影響的關(guān)鍵因素是游離碘。甲狀腺只攝取離子形式的碘而不能攝取非離子碘，理論上NICM 對(duì)甲狀腺功能無影響，因此認(rèn)為甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)（甲亢）及其未治愈患者不應(yīng)成為 NICM 禁忌證[9]。Vassaux 等[10]研究顯示NICM 中游離碘濃度為30～100 μmol/L，單純游離碘可降低甲狀腺對(duì)碘的吸收，這種效應(yīng)與甲狀腺細(xì)胞中Na/I 同向轉(zhuǎn)運(yùn)體（NIS）表達(dá)特異性顯著降低有關(guān)。van der Molen 等[11]研究報(bào)道目前應(yīng)用的NICM 中碘含量仍遠(yuǎn)高于WHO 提出的正常成人每日攝入量150 μg（妊娠和哺乳期婦女為200 μg/d）。NICM 生產(chǎn)相關(guān)質(zhì)控要求規(guī)定，每毫升游離碘含量遠(yuǎn)低于每毫升碘（有機(jī)結(jié)合）的總量。濃度為300 mgI/mL 對(duì)比劑中，游離碘上限通常直接小于50 μg/mL，保質(zhì)期3～5 年后小于90 μg/mL。例如含碘35 μg/mL 對(duì)比劑200 mL，可提供7 000 μg 游離碘，相當(dāng)于每日攝入量的45 倍。此外，游離碘量還取決于 NICM 在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)短，并為有機(jī)結(jié)合碘應(yīng)用量的0.01%～0.15%。常規(guī)增強(qiáng)CT 檢查NICM 中碘化物總量遠(yuǎn)大于每日攝入量，因?yàn)樵S多患者接受NICM 超過50 mL，介入手術(shù)有可能需要更高劑量。Ozkan 等[12]研究顯示，目前常用NICM 的碘解離率約為10 000∶1，以碘海醇為例，每100 mL ICM含碘元素35g，所含碘離子為3 500 μg。Sohn等[13]研究報(bào)道NICM 中游離碘量估計(jì)為有機(jī)結(jié)合碘量的0.01%～0.15%，濃度為300 mgI/mL 的 100 mL ICM可提供3 000～45 000 μg 游離碘，是WHO 規(guī)定成人每日碘攝入量的20～300 倍。Marraccini 等[14]報(bào)道NICM 含游離碘濃度遠(yuǎn)低于與苯環(huán)有機(jī)結(jié)合碘的總量，碘克沙醇中游離碘濃度為7.27 μg/mL，碘普羅胺、碘帕醇中游離碘含量分別為0.11 μg/mL、0.38 μg/mL，均低于質(zhì)量控制法規(guī)授權(quán)的上限（50 μg/mL），因此對(duì)甲狀腺代謝的影響可忽略不計(jì)。Otten 等[15]報(bào)道健康人群中不可能發(fā)生顯著不良反應(yīng)的游離碘近似閾值為1 100 μg/d。Sang 等[16]報(bào)道我國成人可耐受的最大碘攝入量約為800 μg/d。萬程等[9]報(bào)道采用甲狀腺動(dòng)脈內(nèi)注入NICM 治療臨床上難于控制的難治性甲亢，取得良好效果。

總之，NICM 中少量游離碘對(duì)患者甲狀腺相關(guān)指標(biāo)的影響程度、具體機(jī)制及其臨床意義，還需大量基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

2 NICM 與甲狀腺疾病相關(guān)性

2.1 與急性甲狀腺毒癥關(guān)系

甲狀腺毒癥是以血循環(huán)中甲狀腺激素過多引起以神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征。其中甲狀腺體本身功能亢進(jìn)、合成和分泌甲狀腺激素增加稱作甲亢，其血清激素總?cè)饧谞钕僭彼幔╰otal triiodothyronine，TT3）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、總甲狀腺素（total thyroxin，TT4）、游離甲狀腺素（free thyroxin，F(xiàn)T4）增高，促甲狀腺激素（thyrotropin，thyroid stimulating hormone，TSH）降低（＜0.1 mU/L）[17]。高碘致甲亢發(fā)生的機(jī)制為碘誘導(dǎo)基因突變，產(chǎn)生功能自主性甲狀腺細(xì)胞，當(dāng)功能自主性甲狀腺細(xì)胞達(dá)到一定數(shù)量，且機(jī)體處于碘營(yíng)養(yǎng)過量狀態(tài)時(shí)，甲狀腺能合成過量的甲狀腺激素，最終導(dǎo)致甲亢發(fā)生[18]。Liwanpo 等[19]報(bào)道碘誘導(dǎo)的甲亢是接觸過量碘引起的甲狀腺毒癥，被稱為 Jod-Basedow 現(xiàn)象。van der Molen 等[11]報(bào)道NICM 在無危險(xiǎn)因素患者中引起甲狀腺毒癥很罕見。血液中過量游離碘可能會(huì)導(dǎo)致極少數(shù)危險(xiǎn)患者出現(xiàn)甲狀腺毒癥，但大多為自限性。Hudzik 等[20]報(bào)道在自身調(diào)節(jié)機(jī)制受損個(gè)體中，暴露于超生理水平的碘可能導(dǎo)致碘誘導(dǎo)的甲亢，其風(fēng)險(xiǎn)因素為Graves 病和多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲狀腺自主患者，尤其是老年和碘缺乏地區(qū)患者。一項(xiàng)大型病例對(duì)照研究結(jié)果顯示，碘充足地區(qū)人群ICM 暴露與甲亢和甲狀腺功能減退（甲減）顯著相關(guān)[21]。Lee等[22]研究認(rèn)為既往有甲狀腺功能異常患者可能是誘導(dǎo)甲狀腺毒性的風(fēng)險(xiǎn)因素，因此接受NICM 后應(yīng)予密切監(jiān)測(cè)，并根據(jù)需要進(jìn)行治療。Foppiani 等[23]報(bào)道1 例甲亢，認(rèn)為與先前胺碘酮治療和近期應(yīng)用NICM 相關(guān)。Kornelius 等[4]研究顯示甲狀腺功能正常者NICM 暴露后甲狀腺功能障礙風(fēng)險(xiǎn)增加，分析結(jié)果支持ICM 暴露與亞洲人甲狀腺功能紊亂相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)證據(jù)，發(fā)現(xiàn)ICM 暴露頻率與甲狀腺功能障礙風(fēng)險(xiǎn)無線性相關(guān)；有兩次或多次ICM 暴露患者甲亢風(fēng)險(xiǎn)并未增加，而甲減風(fēng)險(xiǎn)更高?！吨腥A放射學(xué)會(huì)對(duì)比劑應(yīng)用指南（第2 版）》認(rèn)為甲亢未治愈者為ICM 應(yīng)用禁忌證。目前NICM 應(yīng)用說明書中觀點(diǎn)也不一致，有的認(rèn)為甲亢不是禁忌證，有的注明未控制癥狀的甲亢為ICM 應(yīng)用禁忌證[9]。2018 年《美國放射學(xué)會(huì)（ACR）對(duì)比劑應(yīng)用手冊(cè)（10.3 版）》認(rèn)為，甲亢患者注射ICM 后發(fā)生甲狀腺毒癥概率低，不需因此限制其應(yīng)用，但對(duì)急性甲狀腺毒癥患者盡量避免應(yīng)用。實(shí)際臨床上一致認(rèn)為甲亢為高風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)此類患者除非必須，一般不建議應(yīng)用ICM。這將改變傳統(tǒng)做法，必須早期識(shí)別可能發(fā)生急性甲狀腺毒癥的風(fēng)險(xiǎn)因素，必要時(shí)實(shí)施干預(yù)。

2.2 與甲減關(guān)系

甲減是由多種原因?qū)е碌图谞钕偌に匮Y或甲狀腺激素抵抗而引起的全身代謝性綜合征，其TSH 增高，TT4、FT4 降低。甲狀腺過氧化物酶抗體（TpoAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）陽性患者，臨床和亞臨床甲減發(fā)生率增高。Rizzo 等[24]研究報(bào)道碘過量可引起有潛在甲狀腺疾病患者發(fā)生甲減，也可誘發(fā)和加重自身免疫性甲狀腺炎。介入術(shù)前已有甲狀腺自身抗體陽性患者，術(shù)后3～6 個(gè)月抗體水平增高，提示大劑量靜脈碘負(fù)荷加重自身免疫性甲狀腺炎[25]。許多研究報(bào)道ICM 暴露與甲減有關(guān)[21-22，26-27]。Kornelius 等[4]研究顯示ICM 暴露患者甲減風(fēng)險(xiǎn)增加1 倍，年齡較大因素與甲減風(fēng)險(xiǎn)呈線性相關(guān)。臨床上一般將注意力主要集中在甲亢患者，往往忽視甲減患者。對(duì)甲減患者是否能應(yīng)用 NICM一直存疑，相關(guān)指南也無明確說明，因此其臨床應(yīng)用并未受限。對(duì)于有甲狀腺疾病患者，檢查前應(yīng)掌握其基線甲狀腺功能指標(biāo)，并跟蹤隨后指標(biāo)變化，確定對(duì)患者的影響程度。

2.3 與亞臨床甲亢和/或甲減關(guān)系

亞臨床甲亢是甲亢特殊類型，被認(rèn)為是甲亢危險(xiǎn)因素之一[11，14，17]，患者發(fā)病后不會(huì)有明顯癥狀，僅能通過檢驗(yàn)結(jié)果診斷，其血清TSH 水平低于正常值下限，而TT3、TT4 在正常范圍，不伴或伴有輕微甲亢癥狀。亞臨床甲減也無任何癥狀，臨床上很難診斷，主要表現(xiàn)為單純血清TSH 升高，甲狀腺激素水平正常。碘過量時(shí)，甲狀腺自主調(diào)節(jié)甲狀腺上皮細(xì)胞對(duì)碘的攝入成為主導(dǎo)調(diào)控機(jī)制，甲狀腺激素合成增加，反饋抑制垂體TSH 分泌；如果甲狀腺自主調(diào)節(jié)機(jī)制受到影響或出現(xiàn)障礙，機(jī)體對(duì)碘過量就比較敏感，使TSH 分泌減少，導(dǎo)致亞臨床甲亢發(fā)生，是甲亢早期癥狀[18]。Ozkan 等[12]報(bào)道甲狀腺功能正常者體內(nèi)注射NICM 1～2 個(gè)月后可出現(xiàn)亞臨床甲亢，不需藥物治療。Skorkowska-Telichowska 等[28]報(bào)道NICM 應(yīng)用后6 個(gè)月2 例患者出現(xiàn)亞臨床甲亢，1 例亞臨床甲減。Gartner 等[6]報(bào)道甲狀腺功能正?；颊呓邮躈ICM 后出現(xiàn)亞臨床甲減。另一研究表明甲狀腺功能正?；颊呓邮艽罅康饣锖?，甲狀腺激素合成暫時(shí)減少約2 d，碘化物對(duì)甲狀腺激素合成的急性抑制作用稱作Wolff-Chaikoff 效應(yīng)[7]。其機(jī)制是碘攝入超過生理劑量水平后，抑制甲狀腺濾泡細(xì)胞基底膜上糖化膜蛋白，使甲狀腺細(xì)胞內(nèi)碘含量減少，甚至短時(shí)間（2 d）內(nèi)阻斷碘攝取，甲狀腺激素合成減少。如果無法從急性Wolff-Chaikoff 效應(yīng)中解脫，可能會(huì)導(dǎo)致碘誘發(fā)甲減。近年來更多研究者開始關(guān)注亞臨床甲亢/甲減對(duì)人體潛在的危害。介入治療前監(jiān)測(cè)甲狀腺功能指標(biāo)有必要，因?yàn)椴⒎敲坷颊?，尤其是門診患者治療前均接受過甲狀腺功能指標(biāo)檢查。亞臨床甲亢/甲減是否與ICM 有直接相關(guān)性，對(duì)患者危害程度有多大，值得進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 NICM 對(duì)其他風(fēng)險(xiǎn)疾病患者甲狀腺功能的影響

3.1 對(duì)冠心病患者甲狀腺功能的影響

Marraccini 等[14]報(bào)道觀察冠心病擬行冠狀動(dòng)脈造影（CAG）患者甲狀腺功能及應(yīng)用NICM 后對(duì)甲狀腺代謝的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)常見甲狀腺功能異常，主要特征為低T3 綜合征，認(rèn)為NICM 可能進(jìn)一步損害甲狀腺功能。沈童童等[29]觀察NICM 對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后近期甲狀腺功能的影響，結(jié)果提示NICM 可能進(jìn)一步損傷冠心病伴低T3 綜合征患者甲狀腺功能。Bonelli 等[30]觀察缺血性心臟病患者接受NICM 行CAG 前后甲狀腺功能，結(jié)果提示可能誘發(fā)甲亢。Skorkowska-Telichowska 等[28]對(duì)非缺碘地區(qū)居民CAG 后甲狀腺形態(tài)和功能進(jìn)行研究，認(rèn)為ICM 應(yīng)用后甲狀腺形態(tài)和功能紊亂具短暫性，需要監(jiān)測(cè)，但不一定需要治療；建議ICM 應(yīng)用前后4 周監(jiān)測(cè)甲狀腺功能（TSH 和FT3），并告知患者可能出現(xiàn)癥狀。Ozkan 等[12]研究認(rèn)為，NICM可能導(dǎo)致接受CAG 檢查后甲狀腺功能正?；颊甙l(fā)生亞臨床甲亢癥狀。Razvi 等[31]研究顯示CAG檢查中超生理劑量碘暴露對(duì)大多數(shù)甲減患者甲狀腺功能無重大影響，但可能導(dǎo)致有自身免疫性甲狀腺疾病患者甲狀腺功能紊亂（甲亢/甲減）。曾小云等[25]、艾倩等[32]分別隨訪96 例、700 余例接受CAG 患者，均未發(fā)現(xiàn)術(shù)前和術(shù)后甲狀腺功能水平異常。王亞玲等[33]研究冠心病介入診治中大劑量 NICM 對(duì)近期甲狀腺形態(tài)和功能的影響，結(jié)果顯示對(duì)甲狀腺形態(tài)無明顯影響，但存在亞臨床甲亢風(fēng)險(xiǎn)。臨床上經(jīng)常對(duì)有冠心病病史患者行CT 增強(qiáng)檢查或介入治療，術(shù)前篩查患者甲狀腺功能很有必要，可能有助于個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)分層，對(duì)是否選擇CAG 提供額外信息。必要時(shí)給予干預(yù)治療，跟蹤甲狀腺功能指標(biāo)變化。

3.2 對(duì)腎功能不全患者甲狀腺功能的影響

關(guān)于NICM 對(duì)腎功能不全患者甲狀腺功能影響的研究報(bào)道較少。腎功能正?；颊逳ICM 注射后24 h 內(nèi)幾乎完全從體內(nèi)清除，腎小球?yàn)V過率（GFR）降低患者清除延遲。尚無證據(jù)表明腎功能嚴(yán)重減退（GFR＜20 mL/min）患者NICM 應(yīng)用后發(fā)生甲狀腺毒性風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。Lee 等[22]分析認(rèn)為腎功能不全患者接受ICM 可能是誘發(fā)甲狀腺功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)因素。Rhee 等[34]分析認(rèn)為ICM 與甲減和甲亢發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)，但尚未觀察到與有無腎功能不全關(guān)聯(lián)。Bourjeily 等[35]研究顯示患者有腎功能不全時(shí)半衰期即延長(zhǎng)，可能導(dǎo)致胎兒甲狀腺暴露于碘時(shí)間更長(zhǎng)。至于腎功能不全患者NICM 應(yīng)用前后是否有必要評(píng)估甲狀腺激素水平，相關(guān)研究證據(jù)并不充分，可進(jìn)一步研究觀察 NICM 對(duì)腎功能不全患者甲狀腺功能有無影響，為是否有臨床意義提供參考。

4 NICM 對(duì)胎兒和新生嬰幼兒甲狀腺功能的影響

Atwell 等[36]分析21 名孕婦（23 個(gè)胎兒）妊娠期NICM 應(yīng)用結(jié)果，提示 NICM 子宮內(nèi)暴露后新生兒甲狀腺功能未受到不良影響。Bourjeily 等[35]觀察332 名孕婦接受單次高劑量注射 NICM 后對(duì)新生兒（343 名）甲狀腺功能的影響，結(jié)果提示該影響不太可能具臨床重要性。Kochi 等[37]回顧性分析61例婦女孕期接受體內(nèi)注射NICM 后對(duì)嬰兒甲狀腺功能的影響，結(jié)果僅1 名嬰兒出現(xiàn)T4 水平低，但TSH水平正常；結(jié)論認(rèn)為孕婦NICM 應(yīng)用對(duì)胎兒甲狀腺功能無影響。Rajaram 等[5]研究產(chǎn)前應(yīng)用NICM 對(duì)新生兒甲狀腺功能的影響，結(jié)果顯示母體單次暴露于NICM 似不影響新生兒甲狀腺功能。Thaker 等[38]報(bào)道3 例伴有先天性心臟病但甲狀腺功能正常的足月新生兒，其中2 例心血管造影檢查后出現(xiàn)一過性甲減，1 例因嚴(yán)重甲減接受替代治療；因而提出先天性心臟病足月兒中碘誘發(fā)甲減發(fā)病率可能被低估。Barr 等[39]報(bào)道兒科患者NICM 暴露可增加發(fā)生甲減風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)該類兒童應(yīng)監(jiān)測(cè)碘誘導(dǎo)的甲狀腺功能障礙，尤其是在暴露后第1 年。Jick 等[40]報(bào)道34 名＜4 歲甲狀腺功能正常兒童NICM 暴露后出現(xiàn)了甲減。Dechant 等[41]分析接受心導(dǎo)管檢查的10 名新生兒和11 名嬰兒，術(shù)后3～5 d 觀察到嬰兒甲狀腺功能指標(biāo)在正常范圍內(nèi)小波動(dòng)，新生兒中有5 名表現(xiàn)出短暫TSH 升高，表明具有潛伏性甲減。Belloni等[42]報(bào)道先天性心臟病嬰幼兒CT 檢查時(shí)靜脈注射NICM 后48 h 甲狀腺激素瞬時(shí)減少，但多為短暫性，出院時(shí)甲狀腺激素恢復(fù)正常。美國食品藥品監(jiān)管局（FDA）發(fā)布一項(xiàng)咨詢公告，嬰兒ICM 給藥后有發(fā)生甲狀腺功能障礙的可能性[43]。以上研究報(bào)道均來自國外，意見基本一致。國內(nèi)很少有研究報(bào)道NICM 對(duì)新生兒甲狀腺功能的影響，因此有必要針對(duì)中國孕婦NICM 應(yīng)用后對(duì)新生兒甲狀腺功能影響進(jìn)行跟蹤隨訪，證實(shí)其安全性。

5 面臨的困惑

上述研究結(jié)果存在諸多不一致，如有認(rèn)為大劑量NICM 對(duì)甲狀腺功能無影響，有認(rèn)為對(duì)有甲狀腺疾病患者存在風(fēng)險(xiǎn)；有認(rèn)為正常人NICM 應(yīng)用后可能引發(fā)亞臨床甲亢/甲減，有認(rèn)為發(fā)展為甲減和甲亢風(fēng)險(xiǎn)升高；更有認(rèn)為甲亢并非NICM 應(yīng)用禁忌證，也有注明未控制癥狀的甲亢為禁忌證。因此，臨床上如何評(píng)估、篩選和決策，尚無具體可行的實(shí)施方案。相關(guān)研究需要解決的關(guān)鍵問題：①中國人群中有甲狀腺疾病患者NICM 應(yīng)用后風(fēng)險(xiǎn)程度有多大，有無臨床意義；②甲狀腺功能正?；颊咧貜?fù)應(yīng)用NICM 后對(duì)甲狀腺功能有無影響；③評(píng)估NICM 暴露后患者甲狀腺功能障礙持續(xù)時(shí)間；④明確甲狀腺疾病種類及其嚴(yán)重程度，NICM 應(yīng)用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，建立風(fēng)險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)，為應(yīng)用前評(píng)估、篩選和應(yīng)用后觀察提供參考依據(jù)。

6 結(jié)語

正常甲狀腺具有內(nèi)在的自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制，以適應(yīng)超生理劑量碘，通常呈短暫性。相反，有潛在甲狀腺疾病及其危險(xiǎn)因素患者，可能無法適應(yīng)過量碘而引起甲狀腺功能紊亂。因此，對(duì)有潛在甲狀腺疾病及其風(fēng)險(xiǎn)因素患者，應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用NICM。影像檢查前必須了解患者甲狀腺功能，始終評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)因素，病史和血清甲狀腺功能指標(biāo)為重要依據(jù)。由于NICM 研究證據(jù)尚不充分，結(jié)果并不完全統(tǒng)一，還需要多學(xué)科合作進(jìn)行大樣本量臨床觀察，以便更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。