封 霞，李 葉，鄭昱潔，蒲 敏，羅 娜,姜祺瀾，伍麗娜 (.成都醫(yī)學院06級臨床醫(yī)學專業(yè)本科，四川 成都 60500；.成都醫(yī)學院人體解剖與組織胚胎學教研室，四川 成都 60500)

帕金森病(parkinson’s disease，PD)是一種以中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性和缺失為病理特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，除了典型的運動癥狀之外，常伴發(fā)多種非運動癥狀。其中，認知功能障礙是PD最常見的非運動癥狀之一，根據(jù)嚴重程度分為帕金森病輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment in PD，PD-MCI)和帕金森病癡呆(dementia in PD，PD-D)兩類。PD認知障礙表現(xiàn)為注意力、記憶、語言、視覺空間和執(zhí)行功能等多個領域的功能異常，給患者家庭和社會造成沉重負擔，已成為人們?nèi)找骊P注的社會問題。既往神經(jīng)學研究提示，海馬在人類學習和記憶中發(fā)揮著重要作用[1-3]。目前也有很多證據(jù)表明海馬結(jié)構(gòu)和功能改變與神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的認知功能障礙有著密切聯(lián)系[4-6]，尤其是海馬結(jié)構(gòu)和功能受損可能導致PD患者出現(xiàn)認知情感障礙以及記憶力受損[7]。本文將從海馬結(jié)構(gòu)改變、神經(jīng)生物學指標、遺傳易感基因、治療手段方面多角度闡述海馬改變與PD認知障礙的研究熱點和最新進展，以期對PD認知障礙獲得更深入的認識。

1 PD認知障礙與海馬體積改變

神經(jīng)影像學研究可以為PD認知功能障礙提供有力的病理生理學依據(jù)，利用MRI掃描測量海馬體積是研究PD患者海馬體積變化的常用手段。Mihaescu等[8]指出PD-MCI和PD-D患者腦結(jié)構(gòu)中均可發(fā)現(xiàn)海馬萎縮現(xiàn)象。也有研究表明，盡管老年PD-D患者在癡呆發(fā)生前即存在海馬萎縮，但是其萎縮程度明顯低于癡呆發(fā)生后的PD-D患者,且癡呆發(fā)生后PD-D患者海馬體積下降極為明顯[9]。還有研究認為存在海馬萎縮的PD患者即使不伴隨癡呆癥狀，仍然常常存在某些特殊的非運動功能障礙，即執(zhí)行功能、記憶功能、視覺空間的辨別能力等障礙[10-11]。Kandiah等[12]對輕度PD患者采用MRI腦檢查和認知評估發(fā)現(xiàn)，海馬體積是其在超過2年后進展為PD-MCI和PD-D的重要預測因子，代謝減退與腦萎縮存在重要關聯(lián)。González-Redondo等[13]在PD-MCI和PD-D患者中觀察到的海馬代謝減退區(qū)域被海馬萎縮區(qū)域所取代也證實了這一觀點。除了常規(guī)MRI掃描，一些研究采用液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)序列掃描、快速自旋回波T1加權成像(fast spin echo T1 weighted imaging，F(xiàn)SE T1WI)及快速自旋回波T2加權成像(fast spin echo T2 weighted imaging，F(xiàn)SE T2WI)序列掃描成像等更直觀地顯示了認知障礙患者的海馬結(jié)構(gòu)變化區(qū)域，指出PD、癲癇等神經(jīng)退行性疾病伴認知障礙患者的海馬體積均出現(xiàn)萎縮，且單側(cè)/雙側(cè)海馬病變側(cè)顯示信號增強[14-16]。Wang等[17]采用MRI序列檢測情緒障礙和精神病患者的不同腦區(qū)，發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)呈T2加權和FLAIR異常高信號，并伴有海馬萎縮。因此，通過MRI對海馬區(qū)域結(jié)構(gòu)變化進行檢測將是評估PD患者認知障礙發(fā)生發(fā)展的關鍵。

2 PD認知障礙與海馬電生理的變化

海馬突觸可塑性被認為是海馬依賴的學習記憶的基礎，海馬的突觸可塑性包括長時程增強、長時程抑制、短時程增強、突觸去長時程增強等。短時程的突觸可塑性被認為在短時記憶中起著重要作用，長時程的突觸可塑性被認為在長時記憶中發(fā)揮著重要作用。有研究通過PD模型小鼠發(fā)現(xiàn)，海馬突觸可塑性不足可導致記憶缺失、嗅覺喪失、情緒異常等，這些認知功能障礙同時伴有海馬持續(xù)性長時程增強的作用[18]。也有研究指出，給予PD模型大鼠重復腦電刺激能誘導短時程增強、突觸去長時程增強，可有效促進大鼠的空間認知和突觸可塑性，提高腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)和突觸蛋白水平[19]，提示突觸可塑性表現(xiàn)形式也可以是短時程增強和突觸去長時程增強。

3 PD認知障礙與海馬神經(jīng)遞質(zhì)改變

3.1 多巴胺系統(tǒng)

目前普遍認為PD認知障礙與其導致的多巴胺分泌不足顯著相關，給予多巴胺類抗PD藥物不僅可以提高PD患者的運動能力，也可以改善其認知功能。然而近年來也有研究指出，多巴胺類藥物也可能加重PD患者的認知功能障礙，且該機制與海馬改變有密切的關聯(lián)[20]。Gyorfi等[20]指出即使在PD的早期階段，海馬的結(jié)構(gòu)和功能也有可能發(fā)生改變，輕微的認知損傷也可發(fā)生在早期階段，多巴胺類藥物能在改善運動的同時，通過改變海馬多巴胺能水平的神經(jīng)網(wǎng)絡而對認知功能產(chǎn)生不良影響，從腹側(cè)被蓋區(qū)上行的多巴胺通路也支配海馬結(jié)構(gòu)并調(diào)節(jié)海馬依賴功能，如空間記憶。Thurm等[21]利用虛擬空間導航任務，在交叉藥物開/關設計中研究了PD患者空間記憶的多巴胺能調(diào)制。Bonato等[22]研究PD大鼠模型抑郁表型發(fā)現(xiàn)，吡格列酮可通過減弱6-羥基多巴胺(6-OHDA)對大鼠海馬神經(jīng)發(fā)生的損傷而發(fā)揮神經(jīng)保護作用，這可能與其抗抑郁作用有關。這些研究為多巴胺類藥物在PD中對海馬-紋狀體功能的調(diào)節(jié)提供了新的線索。

3.2 5-羥色胺(5-HT)系統(tǒng)

國內(nèi)外許多實驗已經(jīng)證實海馬中5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)系統(tǒng)可以參與PD認知障礙的調(diào)節(jié)。Han等[23]測定大鼠抑郁樣反應發(fā)現(xiàn)，激活或阻斷海馬中5-HT7受體可以改變海馬谷氨酸神經(jīng)元的活性，進而降低或增加邊緣和邊緣相關腦區(qū)的多巴胺和5-HT水平。Liu等[24]發(fā)現(xiàn)5-HT6受體在PD相關抑郁中的作用可能由不同的神經(jīng)化學機制介導，海馬背側(cè)是參與這些作用的重要部位。Lee等[25]指出6-OHDA損傷大鼠由于多巴胺能系統(tǒng)的破壞可導致海馬5-HT減少，從而產(chǎn)生抑郁表現(xiàn)。因此，海馬中5-HT系統(tǒng)的改變可能在PD認知障礙的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。

4 PD認知障礙與海馬內(nèi)遺傳易感基因

4.1 α-突觸核蛋白

α-突觸核蛋白是由核蛋白基因編碼的一種突觸前神經(jīng)元蛋白，與PD密切相關。有研究認為，α-突觸核蛋白沉積和海馬膽堿能系統(tǒng)退化相互作用可能導致PD患者發(fā)生癡呆[26]。細胞外α-突觸核蛋白的積累可能通過形成“孔狀結(jié)構(gòu)”改變神經(jīng)元膜，這將導致離子穩(wěn)態(tài)的改變。也有研究顯示，α-突觸核蛋白可快速與海馬膜結(jié)合，導致膜電導增加以及鈣離子的流入，細胞內(nèi)鈣離子的增加促進突觸小泡大量釋放，引起鈣離子穩(wěn)態(tài)的破壞和突觸小泡的耗竭，進一步促進海馬神經(jīng)元質(zhì)膜的穿孔及突觸毒性的形成[27]。綜上，α-突觸核蛋白的這一作用途徑也可能是其損傷PD患者海馬神經(jīng)元及突觸，促進PD認知障礙發(fā)生的關鍵步驟。

4.2 富含亮氨酸重復激酶2

富含亮氨酸重復激酶2(leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2)突變是遺傳性PD最常見的原因，通常與路易氏體病理有關，大多數(shù)的LRRK2敲除和過表達模型證實了LRRK2可調(diào)節(jié)軸突生長，在調(diào)節(jié)突觸囊泡轉(zhuǎn)運中發(fā)揮作用[28]。LRRK2的第一個鳥嘌呤核苷酸交換因子可以通過調(diào)節(jié)肌動蛋白聚合來影響突起生長，使用LRRK2敲除動物的原代海馬神經(jīng)元顯示增強的突起分支[29]。Sweet等[30]通過對小鼠PD模型海馬CA1區(qū)突觸的電生理分析發(fā)現(xiàn)，LRRK2的過度表達通過突觸后機制提高了基底突觸的效率，并干擾抑郁，且海馬參與PD的非運動癥狀形成是由LRRK2所介導的。

4.3 PTEN誘導激酶1

PTEN誘導激酶1(PTEN induced putative kinase 1，PINK 1)基因的純合或雜合突變與早發(fā)性PD有關。有研究用電生理學方法證明，PINK 1功能喪失導致海馬內(nèi)自發(fā)谷氨酸介導的突觸事件逐漸增加，但不影響長時程增強[31]。也有研究通過電生理和熒光技術證明了缺乏PINK 1可導致海馬興奮性傳遞和神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加[32]，這可能是導致PD患者認知功能下降的原因。

5 PD認知障礙治療的研究

PD-MCI在PD早期即可出現(xiàn)，極大地降低了患者的生活質(zhì)量，并給患者家庭和社會帶來沉重的負擔。應用多種干預措施治療PD認知障礙，可以延緩其發(fā)展為PD-D的進程，改善PD的預后。

5.1 提高海馬中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平

Wang等[33]通過對97例PD患者和102名健康對照者的血清BDNF腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的檢測和重復性神經(jīng)心理測查發(fā)現(xiàn)，PD患者存在廣泛的認知障礙和BDNF減少，得出BDNF的減少與PD認知障礙有關的結(jié)論。Ledreux等[34]指出，抗PD藥物雷沙吉蘭及其主要代謝物氨基吲哚可以通過提高PD大鼠模型海馬中的BDNF水平來發(fā)揮神經(jīng)保護作用，且能夠使大鼠認知方面的行為缺陷明顯減少。有研究表明，PD患者的黑質(zhì)區(qū)域存在過量的鐵沉積[35-36]。Lei等[37]用鐵螯合劑CQ治療PD，提高了海馬BDNF水平，同時減輕了腦萎縮，降低了腦內(nèi)鐵含量，獲得了認知障礙逆轉(zhuǎn)。Paillard等[38]報道有氧體育鍛煉能激活神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放，同時誘導一些細胞因子產(chǎn)生對神經(jīng)的保護作用，促進血管生成，從而促進神經(jīng)發(fā)生和突觸生成，改善記憶和認知功能。

5.2 干細胞治療

有研究指出，通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性神經(jīng)干細胞或利用外源性干細胞促進PD模型大鼠海馬突觸重塑，或?qū)⒊蔀楦纳芇D認知障礙的有效手段[39]。Schwerk等[40]通過對PD模型大鼠行骨髓間充質(zhì)干細胞移植，發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞可保護多巴胺水平，上調(diào)外周抗炎細胞因子，增加海馬和室下區(qū)的神經(jīng)發(fā)生，并增強記憶功能。

5.3 腦深部電刺激

腦深部電刺激(deep brain stimulation,DBS)是一項經(jīng)顱發(fā)送電脈沖到特定目標進行干預的神經(jīng)外科術式，目前已成為治療PD運動障礙的公認辦法，然而應用DBS治療PD在認知和情緒等相關問題中發(fā)揮的作用尚無定論。近來一些研究表明，對于PD患者而言，DBS僅對DBS術后輕度認知問題的發(fā)生有一定作用，對抑郁、癡呆等認知障礙的發(fā)生沒有非常明顯的作用，但報道一致認為DBS確實會造成患者語言流利性的缺陷[41-43]。DBS對PD的最常見治療靶點是底丘腦核(subthalamic nucleus，STN)，Aybek等[44]發(fā)現(xiàn)STN-DBS術后轉(zhuǎn)化為PD-D的患者術前就已經(jīng)出現(xiàn)了比未轉(zhuǎn)化為PD-D的患者更為明顯的海馬萎縮，由此推測STN-DBS后癡呆的發(fā)展與疾病自身的進程相關，而與STN-DBS無關。甚至有研究指出DBS有效抑制了海馬DA神經(jīng)元丟失，不僅有益于改善運動癥狀，還可以減少PD-D的發(fā)生[45]。由此可見，DBS在有效治療PD運動障礙的同時，盡管可能導致患者語言流利性缺陷等輕度認知問題，但不會導致PD-D等嚴重認知障礙，并且可能通過發(fā)揮對海馬神經(jīng)元的保護作用而抑制PD-D的發(fā)生。

6 展望

目前，PD認知障礙已越來越引起人們的重視，臨床醫(yī)生不僅要控制PD患者的運動功能障礙，還要關注其非運動功能障礙的發(fā)生，及早識別出PD患者的認知障礙癥狀，認識其發(fā)生發(fā)展的具體過程，并進行積極的干預，以提高PD患者的生活質(zhì)量，改善預后。早期的PD認知障礙患者中海馬結(jié)構(gòu)及與海馬相關的神經(jīng)生物學指標、遺傳易感基因已開始發(fā)生變化，研究這些變化對早期識別PD認知障礙及探究其在PD認知障礙發(fā)生發(fā)展中的具體機制具有重要的意義。盡管對“PD認知障礙治療”的研究仍處于摸索階段，但是關于海馬及其重要作用的研究已經(jīng)取得了一定的進展，整合這些研究成果，必將為PD認知障礙的研究提供新的實驗方向和理論參考依據(jù)。