武霖， 李卓炘， 張韞， 邱江紅， 徐麗霞， 蔡茸， 杜鳳移

(1. 南京醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院， 江蘇 南京 211166； 2. 江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院， 江蘇 鎮(zhèn)江 212013)

目前，臨床上針對腫瘤的傳統(tǒng)治療方法主要有手術(shù)切除、放射療法和化學(xué)療法3種，但是存在手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高[1]、放療和化療不良反應(yīng)大[2]、易出現(xiàn)多耐藥性[3]及增加第二腫瘤發(fā)病率的風(fēng)險(xiǎn)等問題[4]，治療效果往往并不理想。納米材料介導(dǎo)的光熱治療(photothermal therapy)是通過特定波長的近紅外光照射具有光熱轉(zhuǎn)化能力的光敏納米材料，在腫瘤部位將光能轉(zhuǎn)換成熱能殺死腫瘤細(xì)胞或間接引起腫瘤細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到抑制腫瘤生長的一種新興治療技術(shù)，當(dāng)腫瘤部位溫度達(dá)到50 ℃以上并持續(xù)10～20 min，腫瘤細(xì)胞就會(huì)消融[5]。光熱治療所使用的近紅外光具有極強(qiáng)的組織穿透力，對正常組織的損傷較小[6]。與傳統(tǒng)治療方法相比，光熱療法具有微創(chuàng)、高效、非侵入性、準(zhǔn)確性等優(yōu)點(diǎn)，并能夠有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[7]。

目前研究較多的光熱納米材料包括無機(jī)納米材料和有機(jī)納米材料[8]。同時(shí)，可通過改造和修飾賦予其一些新的功能，如體內(nèi)成像[9]、附載藥物[10]等。本文綜述多種無機(jī)和有機(jī)納米材料在腫瘤治療中的研究進(jìn)展，并討論其特點(diǎn)及未來的發(fā)展方向。

1 無機(jī)納米材料

無機(jī)納米材料是最早研究并應(yīng)用于光熱治療的納米材料，主要包括金基納米材料、碳基納米材料、黑磷、金屬氧族化合物等。大部分無機(jī)納米材料性質(zhì)穩(wěn)定、易修飾、局部表面等離子體共振效應(yīng)較強(qiáng)、能增強(qiáng)拉曼散射信號等[11]，符合醫(yī)用光熱納米材料的要求，因此成為研究較多的光熱納米材料。

1.1 金基納米材料

由于局部表面等離子體共振的存在，金基納米材料是目前應(yīng)用最為廣泛的光熱納米材料。金基納米材料間的等離子體耦合產(chǎn)生增強(qiáng)的電磁發(fā)射，導(dǎo)致光熱轉(zhuǎn)換效率升高，使其在近紅外光照射下發(fā)揮抗腫瘤作用[12]。常見的金基納米材料包括金納米棒、金納米籠、金納米殼層等[13]。Song等[14]利用等離子體囊泡包裹聚乙二醇(PEG)修飾形成金納米棒(AuNR@PEG)，注入小鼠體內(nèi)并用近紅外光照射，局部溫度達(dá)到75.2 ℃，光熱轉(zhuǎn)換效率高達(dá)51%，表現(xiàn)出良好的腫瘤殺傷效果。Kim等[15]通過化學(xué)金晶種生長的方法合成 Fe3O4@Au核殼層結(jié)構(gòu)，用于磁共振成像和光熱治療，實(shí)現(xiàn)診療一體化的目的。

納米材料介導(dǎo)的光熱治療對于局部腫瘤療效顯著，但對腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)效果乏力。因此，Zhang等[16]開發(fā)一種免疫型金納米顆粒(AuNP)，在細(xì)胞內(nèi)生成并通過胞吐方式將光熱治療和免疫治療聯(lián)合起來；首先在黑色素瘤B16F10細(xì)胞內(nèi)生成AuNP，隨后收集并進(jìn)一步用樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DC)的胞膜包裹形成AuNPs (AuNP@DCB16F10)，樹突狀細(xì)胞是重要的抗原遞呈細(xì)胞，可有效激活T細(xì)胞，啟動(dòng)機(jī)體細(xì)胞免疫；該種免疫納米平臺能有效抑制原發(fā)腫瘤、轉(zhuǎn)移瘤和復(fù)發(fā)瘤，顯著提高存活率。

1.2 碳基納米材料

碳基納米材料種類繁多，主要包括碳納米管、富勒烯、石墨烯和碳量子點(diǎn)等。碳元素是人體的基本組成元素，其生物相容性要明顯高于其他金屬元素，表現(xiàn)出相對較低的細(xì)胞毒性，在生物納米材料領(lǐng)域有明顯的優(yōu)勢[17]。碳基納米材料在近紅外區(qū)有很強(qiáng)的光吸收功能，而且穩(wěn)定性強(qiáng)，即使長時(shí)間照射，其光吸收性能也不會(huì)衰減，所以碳基納米材料在光熱治療腫瘤方面有著廣闊的應(yīng)用前景[18]。

Kam等[19]利用葉酸修飾碳納米管，通過葉酸受體特異性識別癌細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)靶向光熱治療。與碳納米管相比，石墨烯具有體積小、光熱轉(zhuǎn)換效率高、成本低等優(yōu)點(diǎn)，是一種高效的光熱碳基材料[20]。Robinson等[21]研發(fā)出具有高近紅外光吸收能力和良好生物相容性的納米級還原氧化石墨烯薄片，其通過雙親聚乙二醇化聚合物鏈進(jìn)行非共價(jià)功能化，使自身在生物溶液中表現(xiàn)出較好的分散性以及輕微的生物毒性，并成功用于腫瘤的光熱治療。

碳量子點(diǎn)是一種新興的碳基納米材料，具有較低的生物毒性和優(yōu)秀的光穩(wěn)定性[22]。Bao等[22]報(bào)道一種硫氮共摻雜近紅外碳量子點(diǎn)，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，其碳量子點(diǎn)光熱轉(zhuǎn)化效率高達(dá)59%，并且可通過光致發(fā)光和光聲成像進(jìn)行可視化示蹤成像。傳統(tǒng)碳量子點(diǎn)的光吸收峰主要分布在可見光區(qū)域(波長<820 nm)，所吸收的光不能穿透人體表皮組織，低穿透度影響其在體內(nèi)的成像應(yīng)用[23]。Li等[23]研制出一種新型的由808 nm近紅外光觸發(fā)的碳量子點(diǎn)納米探針，其具有較高的光熱轉(zhuǎn)換效率(30.6%)，近65 %的碳量子點(diǎn)在6 h內(nèi)從小鼠尿中排出，表明可經(jīng)腎臟快速清除，體現(xiàn)出低生物毒性。

1.3 黑磷

作為一種類石墨烯材料，黑磷可以通過調(diào)節(jié)其厚度實(shí)現(xiàn)帶隙可調(diào)控性，致其從紫外到近紅外波長的廣闊吸收范圍[24]。比表面積大、寬闊的吸收帶以及高效的光熱轉(zhuǎn)換效率等優(yōu)點(diǎn)使黑磷能用于多種腫瘤治療模型[25]，如藥物運(yùn)輸[26]、光熱治療[27]、光動(dòng)力治療與本身誘導(dǎo)的化療[28]等。此外，黑磷在體內(nèi)易經(jīng)生物分解成磷酸鹽[29]，可以隨尿液從體內(nèi)排出，因而不存在潛在的生物毒性。

黑磷納米片(black phosphorus，BP)是協(xié)同化療和光熱治療的良好候選材料。然而單純黑磷納米片不穩(wěn)定，因此Zeng等[30]提出一種簡單的聚多巴胺修飾方法，以提高黑鱗納米片的穩(wěn)定性和光熱性能；這種納米材料可用作耐藥癌癥的靶向化療、基因和光熱療法的多功能協(xié)同傳遞系統(tǒng)。Liang等[31]利用紅細(xì)胞膜包裹黑磷量子點(diǎn)構(gòu)建仿生黑磷量子點(diǎn)納米囊泡，應(yīng)用于基底樣乳腺癌的治療，通過近紅外光的照射觸發(fā)光熱消融，誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞原位凋亡，并進(jìn)一步調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)，清除殘余和轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞。Yang等[32]將Fe3O4納米顆粒和金納米顆粒組裝在黑磷片上，制備出一種新型的納米復(fù)合材料(BP@Au@Fe3O4)，其不僅具有良好的生物相容性，而且表現(xiàn)出良好的光熱和光動(dòng)力腫瘤聯(lián)合治療效果。該研究將黑磷納米片的光動(dòng)力效應(yīng)和光熱效應(yīng)、金納米顆粒的等離子體光熱效應(yīng)與Fe3O4納米顆粒的核磁共振成像結(jié)合起來應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)診療一體化的目的。

1.4 金屬氧族化合物

金屬氧族化合物包括金屬氧化物與金屬硫化物。作為光熱材料，金屬氧族化合物有以下優(yōu)點(diǎn)：第一，合成方便且價(jià)格低廉；第二，性質(zhì)較為穩(wěn)定，難以被光漂白與光降解；第三，由于存在局部表面等離子體共振，金屬氧族納米材料展現(xiàn)出在近紅外光區(qū)廣闊的吸收帶與較高的消光系數(shù)[33]。

硫化銅首先被發(fā)現(xiàn)具有優(yōu)異的近紅外光吸收能力，并廣泛用于光熱治療中。Zhou等[34]合成多功能超微小硫化銅納米點(diǎn)，能有效吸收近紅外光進(jìn)行光熱消融治療，約95%在24 h內(nèi)通過小鼠的泌尿系統(tǒng)完整地排泄出去，且在肝臟和脾臟內(nèi)的滯留極少，證明該納米材料生物毒性低。

Nie等[35]將含鐵的前藥和硫化銅一起注射到腫瘤細(xì)胞中，硫化銅可以在近紅外光照射下作為光熱納米材料對腫瘤進(jìn)行熱消融；同時(shí)亦可作為納米催化劑，持續(xù)催化低活性Fe3+向高活性Fe2+轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生羥自由基(·OH)，有效殺死腫瘤細(xì)胞。由此可見，硫化銅納米材料可以實(shí)現(xiàn)光熱治療和光動(dòng)力治療協(xié)同抗腫瘤。

2 有機(jī)納米材料

無機(jī)納米材料在應(yīng)用過程中表現(xiàn)出諸多問題，如光熱轉(zhuǎn)化效率低、生物毒性、水分散性差、可誘發(fā)免疫反應(yīng)等[36-38]。同時(shí)，因其組成元素多為重金屬和稀有金屬，所以成本較高且存在較大的生物毒性[39]。近年來，有機(jī)光熱材料憑借其優(yōu)越的生物可降解性、低毒性和結(jié)構(gòu)多樣性，引起了學(xué)者的注意。有機(jī)光熱納米材料包括近紅外熒光染料、共軛高分子聚合物、卟啉類及其他新興有機(jī)納米材料。

2.1 近紅外熒光染料

近紅外熒光染料的優(yōu)點(diǎn)是光熱性能好、生物相容性高及可以熒光成像，因此成為廣泛應(yīng)用的有機(jī)光熱納米材料。其中，吲哚菁綠(ICG)是美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的可用于臨床近紅外成像的有機(jī)小分子，同時(shí)也具有較高的光熱轉(zhuǎn)換效率[40]。Xu等[41]制備出一種ICG染色的蠶絲蛋白納米顆粒(ICG-SFNPs)，在近紅外光照射下，其表現(xiàn)出比游離ICG更穩(wěn)定的光熱效應(yīng)，經(jīng)近紅外光照射后溫度迅速升高從而殺傷腫瘤細(xì)胞；同時(shí)ICG-SFNPs在胞質(zhì)內(nèi)產(chǎn)生紅色熒光，可用于細(xì)胞成像。Niu等[42]制備出一種熒光磁性納米材料Fe3O4/ICG@PLGA/PFP NP， 其可在近紅外光照射下實(shí)現(xiàn)腫瘤消融，且對正常組織的毒性小；因此可以作為有效的納米消融劑用于腫瘤消融。為實(shí)現(xiàn)與化療的協(xié)同作用，F(xiàn)eng等[43]報(bào)道一種ICG自組裝紫杉醇納米顆粒(ISPN)，其可增強(qiáng)腫瘤組織通透性和保留效應(yīng)實(shí)現(xiàn)靶向性，并表現(xiàn)出較高的光熱消融治療效果；同時(shí)，ISPN通過抑制調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞對抗腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而發(fā)揮腫瘤消退、抑制轉(zhuǎn)移和預(yù)防復(fù)發(fā)等作用。

2.2 共軛高分子聚合物

有機(jī)共軛聚合物是一類特殊的具有π-π共軛骨架的大分子，高電子離域結(jié)構(gòu)使其具有極強(qiáng)的光吸收能力，并能將所吸收的光能轉(zhuǎn)換成熱能，具有優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)換能力，從而多應(yīng)用于光熱治療[44]。

聚吡咯(polypyrrole，PPy)納米材料以其光熱吸收性能好、穩(wěn)定性高和良好的生物相容性等優(yōu)點(diǎn)，在腫瘤光熱治療領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。小鼠體內(nèi)研究表明，聚吡咯具有良好的生物相容性，即使在較高濃度下也不會(huì)引起明顯的細(xì)胞毒性[45]。Manivasagan等[46]制備出一種多功能殼聚糖-聚吡咯納米復(fù)合材料(CS-PPy NC)，采用808 nm近紅外光照射荷瘤小鼠，可顯著抑制腫瘤生長。Yang等[47]通過選擇牛血清白蛋白(BSA)作為聚合和仿生礦化的穩(wěn)定劑，構(gòu)建聚吡咯納米光熱劑(PPy@BSA-Gd)，其具有極好的細(xì)胞相容性和癌細(xì)胞靶向性，經(jīng)光熱消融可以成功抑制小鼠腫瘤生長。Feng等[48]構(gòu)建出一種四氧化三鐵/葡萄糖氧化酶(Fe3O4/GOD)功能化聚吡咯復(fù)合納米催化劑，GOD將葡萄糖氧化為葡萄糖酸和H2O2，導(dǎo)致瘤內(nèi)H2O2水平原位升高；Fe3O4可催化H2O2生成強(qiáng)細(xì)胞毒性的羥自由基，有效誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡；由于聚吡咯的存在可產(chǎn)生高效的光熱效應(yīng)，其光熱轉(zhuǎn)化效率高達(dá)66.4%，實(shí)現(xiàn)顯著的協(xié)同抗癌結(jié)果。

聚多巴胺(polydopamine， PDA)是貽貝分泌的類似蛋白結(jié)構(gòu)的聚合物，制備方法簡單、附著力強(qiáng)、生物相容性好，其與各種大小和性質(zhì)不同的納米結(jié)構(gòu)結(jié)合產(chǎn)生新型多功能納米材料，在腫瘤光熱治療中得到廣泛應(yīng)用[49]。Wang等[50]合成透明質(zhì)酸修飾的偶聯(lián)氯離子e6聚多巴胺納米顆粒(HA-PDA-Ce6)，其在光熱治療中表現(xiàn)出較高的效率，并可通過腫瘤細(xì)胞表面的CD44受體實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向富集，顯著抑制HCT-116荷瘤小鼠腫瘤的生長。Dong等[51]開發(fā)一種基于聚多巴胺納米顆粒的診斷治療納米平臺，同時(shí)裝載ICG、多柔比星和錳離子，實(shí)現(xiàn)核磁成像引導(dǎo)的化療和腫瘤光熱治療。

光熱療法通常需要將腫瘤病灶溫度維持在50 ℃以上，這可能會(huì)誘發(fā)局部炎癥和腫瘤轉(zhuǎn)移。因此，Ding等[52]設(shè)計(jì)了一種聚多巴胺涂層核酸納米凝膠作為siRNA介導(dǎo)的低溫光熱治療復(fù)合物，不僅可以保護(hù)納米凝膠免遭酶降解，還可以使其在近紅外光照射下具有優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)換能力，使得納米顆粒可以在相對溫和的條件下達(dá)到有效消融腫瘤的能力。

黑色素納米顆粒是從墨魚汁中提取出的天然共軛光熱納米材料。Jiang等[53]報(bào)道經(jīng)紅細(xì)胞膜包裹可制成黑色素納米粒子并成功用于腫瘤的光熱治療；其在近紅外區(qū)域表現(xiàn)出很強(qiáng)的吸收能力，光熱轉(zhuǎn)換效率(40%)高于黑色素樣聚多巴胺納米顆粒(29%)，同時(shí)具有良好的生物相容性和生物降解性。

2.3 卟啉類有機(jī)納米材料

卟啉是一種18π芳香族大環(huán)的化合物，由4個(gè)吡咯單元和4個(gè)橋接碳原子組成一個(gè)平面分子[54]。卟啉由于其特殊的光電功能性質(zhì)，在光動(dòng)力治療試劑、生物成像探針和近紅外熒光染料等領(lǐng)域得到廣泛研究[55-59]。目前，卟啉及其衍生物的合成與應(yīng)用已經(jīng)發(fā)展成為一個(gè)非常前沿的領(lǐng)域[60]。

Jin等[61]研究證實(shí)，在納米結(jié)構(gòu)的驅(qū)動(dòng)下，卟啉從單線態(tài)產(chǎn)氧機(jī)制轉(zhuǎn)變?yōu)橥耆臒釞C(jī)制，是增強(qiáng)光熱治療的理想機(jī)制；因此，他們利用一種新型的缺氧腫瘤模型，構(gòu)建的納米級卟啉光熱治療增強(qiáng)子有助于克服缺氧條件，實(shí)現(xiàn)實(shí)體腫瘤的光熱消融。Wu等[62]合成具有供體-受體結(jié)構(gòu)的新型有機(jī)化合物卟啉-二酮基吡咯(po-dpp)，其中卟啉為供體單位，二酮基吡咯為受體單位，其表現(xiàn)出從可見到近紅外區(qū)域的高效吸收；經(jīng)實(shí)驗(yàn)測定，該納米顆粒的光熱轉(zhuǎn)化效率為62.5%，高于大多數(shù)卟啉類納米顆粒。

2.4 其他有機(jī)納米材料

Wang等[63]報(bào)告一種基于中國傳統(tǒng)油墨的光熱治療以抑制腫瘤轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的方法，通過簡單的稀釋，得到穩(wěn)定的油墨分散體系，在近紅外區(qū)域具有良好的光熱效應(yīng)；同時(shí)，該實(shí)驗(yàn)通過染色和光聲成像顯示，近紅外輻射可消除腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至前哨淋巴結(jié)，證實(shí)其可以有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。Li等[64]開發(fā)出一種可生物降解的π-π共軛寡聚物納米材料(F8-PEG NPs)用于腫瘤光熱治療，該納米粒子光熱轉(zhuǎn)換效率(82%)超過已報(bào)道的無機(jī)和有機(jī)試劑；此外，該低聚物納米顆粒具有良好的光穩(wěn)定性和生物降解性，生物安全性和光熱療效。

3 結(jié)語

綜上所述，目前常見的無機(jī)和有機(jī)光熱納米材料雖然自身結(jié)構(gòu)差異較大，但都有較高的光熱轉(zhuǎn)換效率，其具有消融腫瘤的功能。由此可見，光熱納米材料未來發(fā)展的最大特點(diǎn)就是多功能化：可以通過對納米材料進(jìn)行修飾，達(dá)到多種治療手段聯(lián)合治療的目的，如光熱和化療聯(lián)合、光熱和光動(dòng)力治療聯(lián)合等；光熱納米材料也可以通過修飾成為對比劑，用于腫瘤體外成像，實(shí)現(xiàn)診療一體化目的。光熱納米材料應(yīng)用于臨床依然面臨諸多挑戰(zhàn)，最重要也是最不可忽視的就是生物安全性，其次是需要提高腫瘤的靶向性，最后是光熱治療所需要的特殊醫(yī)療設(shè)備。