余思邈，崔延飛，田 淼，蘇鵬宇，張 寧，朱 云，王立福，孫永強，景 婧，桑秀秀，許文濤，王麗蘋，王睿林

1 中國人民解放軍醫(yī)院第五醫(yī)學中心 中西醫(yī)結合肝病診療與研究中心，北京 100039；2 河南中醫(yī)藥大學，鄭州 450000

通常情況下，正常肝臟的邊緣薄、光滑、柔軟且很難觸及，肝臟體積變大通常是提示肝臟或其他系統(tǒng)疾病的標志。引起肝臟腫大的原因很多，包括感染因素(各型嗜肝病毒感染、膽道感染等)，化學因素(酒精性肝病、藥物性肝損傷、環(huán)境毒物性損害等)，物理因素(膽道阻塞、血運障礙等)以及其他自身免疫性疾病、腫瘤、遺傳代謝性疾病等，其中最常見的是病毒感染，尤其是HBV[1]，但仍有部分肝臟腫大原因難以明確。本文通過回顧性分析87例不明原因肝腫大住院患者的臨床資料，結合肝穿刺活組織檢查病理結果進行分析，以提高臨床醫(yī)師對不明原因肝腫大患者的診療水平，避免漏診和誤診。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2009年1月-2018年12月解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心以肝腫大原因待查入院的患者87例。所有患者均經(jīng)肝穿刺活組織檢查明確。排除病毒性、酒精性肝損傷及肝、膽、胰惡性腫瘤。本研究通過本院醫(yī)學倫理委員會審批，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 資料收集 病史(包括流行病學史、飲酒史、用藥史等)；嗜肝病毒學標志物(甲、乙、丙、戊型肝炎)、自身抗體五項、腹部影像學(包括超聲、CT、MRI)等檢查結果；性別、年齡、臨床癥狀、體征以及實驗室指標[ALT、AST、GGT、ALP、TBil、Alb、膽堿酯酶(ChE)、WBC、PLT、Hb、PTA]。

1.3 組織學及分型 腹部超聲引導下采用快速穿刺法取肝組織。標本長1.3～2.0 cm，鏡下包括至少6個匯管區(qū)。常規(guī)石蠟包埋，HE及Masson染色。由解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心病理科采用統(tǒng)一標準一次性閱片。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料用±s表示，多組間比較采用方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料用M(P25～P75)表示，多組間比較及進一步兩兩比較采用Kruskal-WallisH秩和檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料及疾病譜 87例患者中男59例，女28例；年齡5個月～80歲，平均(13.58±18.65)歲。經(jīng)肝穿活組織檢查，87例中僅2例(2.30%)原因不明，85例(97.70%)得到病理明確診斷(表1)。

2.2 主要疾病的臨床特點比較

87例患者中糖原累積病、非嗜肝病毒性肝炎、慢性藥物性肝損傷3種疾病總占比超過50%，為異常肝腫大的主要的疾病譜構成，對此3種疾病臨床特點進一步分析比較。

表1 87例不明原因肝腫大患者肝穿刺病理診斷結果

注：1)其中包括先天性肝纖維化合并Caroli病1例;2)包括慢性化膿性膽管炎1例、慢性感染性肉芽腫性肝炎1例；3)Budd-Chiari綜合征3例、Caroli病3例(Caroli病合并非嗜肝病毒性肝炎1例)、肝靜脈阻塞癥2例、慢性肝內膽管消失綜合征1例；4)包括尼曼-匹克病3例、肝豆狀核變性2例、戈謝病2例、Gilbert綜合征1例、遺傳性血色素沉積癥1例、氨基酸遺傳代謝障礙1例、遺傳代謝性線粒體病1例、遺傳性出血性毛細血管擴張癥1例。

2.2.1 指標比較 糖原累積病發(fā)病年齡最小，多為嬰幼兒發(fā)病，慢性藥物性肝損傷和非嗜肝病毒性肝炎發(fā)病可見于各年齡段，前者發(fā)病年齡略大，以成年人為主，后者則多見于學齡期兒童，3組間年齡比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。糖原累積病與非嗜肝病毒性肝炎多發(fā)于男性，慢性藥物性肝損傷發(fā)病多見于女性，3組間性別構成比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。糖原累積病、非嗜肝病毒性肝炎、慢性藥物性肝損傷均有不同程度的ALT、AST升高，以糖原累積病ALT、AST升高明顯，3組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)；糖原累積病WBC、PLT升高明顯，3組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)(表2)。

2.2.2 病理學特征比較 糖原累積病光鏡下典型植物細胞樣鑲嵌排列為其特征改變，PAS染色陽性，電鏡下胞質中可見大量糖原顆粒累積，肝小葉結構紊亂，肝細胞彌漫性腫脹，胞漿空淡、核小居中，似植物狀細胞，散在點灶狀壞死；肝竇內可見少量炎細胞浸潤；匯管區(qū)纖維性擴大，纖維組織增生，細纖維隔形成，部分可有炎細胞浸潤，未見明確界面炎(圖1)。

表2 不明原因肝腫大患者伴脾大情況及實驗室指標

注：與糖原累積病組比較，1)P<0.05；與慢性藥物性肝損傷組比較，2)P<0.05。

注：a，HE染色，×200；b，PAS染色,×200。

慢性藥物性肝損傷鏡下可見肝小葉結構紊亂，部分可見匯管區(qū)及周圍炎癥、小葉炎癥，區(qū)域性氣球樣變，散在點灶狀壞死，可見融合灶狀壞死；匯管區(qū)可有擴大，纖維組織增生，炎細胞浸潤，部分可見輕度界面炎(圖2)。

圖2 慢性藥物性肝損傷典型病理圖(HE染色，×200)

非嗜肝病毒性肝炎病理改變以肝實質炎癥為主，肝小葉結構紊亂，早期假小葉結構形成，伴或不伴融合性或橋接壞死，少見膽汁淤積(圖3)。

圖3 非嗜肝病毒性肝炎典型病理圖(HE染色，×200)

3 討論

隨著人們對疾病認知水平的逐漸加深，現(xiàn)代醫(yī)學的不斷進步，疾病的診斷水平也在不斷提高。肝穿刺活組織檢查作為國際上共識的診斷“金標準”，成為不明原因肝病及肝臟腫大的一項重要的診斷手段[2]。有研究[3]對超過2萬余患有肝病的患者進行肝穿病理學分析，發(fā)現(xiàn)各類不同肝臟疾病達上百種，其中不乏疑難及罕見病例。

本研究87例患者經(jīng)過肝穿刺活組織檢查，85例(97.70%)得到明確診斷，共涉及多種疾病，其中遺傳代謝性疾病、非嗜肝病毒性肝炎、慢性藥物性肝損傷是不明原因肝腫大的主要原因。盡管遺傳代謝性疾病在臨床上并不多見，但卻排在不明原因肝腫大各種病因中的首位，占比達39.08%。遺傳代謝性疾病是由于遺傳基因突變導致各種遺傳性缺陷，引起代謝通路阻斷，主要包括糖代謝障礙、氨基酸代謝障礙、脂類代謝障礙、膽汁酸轉運及代謝障礙、黏多糖代謝病、各種微量元素轉運及代謝障礙等[4]。本研究中，34例遺傳代謝性疾病中有22例為糖原累積病，所占比例最大。糖原累積病是一組由于先天性酶缺陷所致的糖代謝障礙，多見于嬰幼兒，本研究平均年齡僅為2(1～4)歲，常伴有反復發(fā)作的低血糖和酸中毒，肝穿刺活組織檢查可見典型植物細胞樣鑲嵌排列，PAS染色陽性，電鏡下胞質中可見大量糖原顆粒累積。實驗室檢查可見肝功異常，ALT、AST較之非嗜肝病毒性肝炎、慢性藥物性肝損傷均顯著升高，故而臨床上見嬰幼兒不明原因肝腫大，伴反復發(fā)作的低血糖和酸中毒，ALT、AST明顯升高者，需高度警惕糖原累積病可能。

本研究非嗜肝病毒性肝炎病例并不少見，占不明原因肝腫大原因比例的20.69%，發(fā)病平均年齡較小，年齡分布多集中于學齡期兒童，臨床表現(xiàn)輕重不一，實驗室指標中，血清轉氨酶、TBil均有輕度的升高，主要感染源為巨細胞病毒(CMV)和EB病毒(EBV)。我國是CMV和EBV感染的高發(fā)地區(qū)，人群感染率可達90%以上，多數(shù)免疫功能正常的人群感染CMV和EBV無明顯不適癥狀，病毒持續(xù)攜帶終生，少部分也可引起全身多種良惡性疾病，如傳染性單核細胞增多癥、胃腸道腫瘤、噬血細胞綜合征、淋巴瘤等，由于其感染的普遍性，極易被漏診、誤診[5]。重疊其他肝炎病毒感染者、存在免疫缺陷以及少數(shù)免疫功能正常的人群可因感染CMV、EBV而出現(xiàn)肝功能損傷甚至肝衰竭等嚴重并發(fā)癥，故而對于感染CMV、EBV的無癥狀人群建議隨訪觀察，重視其早期診斷與治療[6-7]。

在本研究中，慢性藥物性肝損傷占比9.20%，發(fā)生率亦較高，臨床上對于藥物性肝損傷應加以重視。本研究藥物性肝損傷患者以女性居多，引起藥物性肝損傷的藥物主要為抗生素、中藥、解熱鎮(zhèn)痛藥等，且大部分為患者未經(jīng)正規(guī)醫(yī)院的醫(yī)師指導而擅自服用。因此詳細詢問用藥史尤為重要，囑此類患者用藥應謹慎，盡量減少及避免藥物性肝損傷的再次發(fā)生。

除以上相關原因所致肝臟腫大外，其他如血管性病變、肝臟嗜酸細胞增多癥、感染性病變、骨髓增殖性疾病、非酒精性脂肪性肝病、淋巴造血系統(tǒng)性疾病、先天性肝纖維化、肝淀粉樣變性也可能以肝臟腫大為首發(fā)表現(xiàn)，需注意鑒別診斷?？傊?，臨床上患者出現(xiàn)不明原因的肝腫大，應積極行肝穿刺活組織檢查及基因檢測等以明確診斷，從而對肝腫大病因進行早期診斷并及時干預。