王哲軒，王恩鑫，夏冬東，白 葦，王秋和，袁 潔，李曉梅，牛 靜，郭文剛，李 凱，殷占新, 韓國宏

空軍軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院 消化介入科, 西安 710032

Child-Pugh評分系統(tǒng)常規(guī)運用于評估伴有慢性肝病的肝細(xì)胞癌(HCC)患者的疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后，對確定患者HCC治療方式選擇起著核心作用，因此其也是巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期系統(tǒng)的基石[1]。 然而，在這種情況下應(yīng)用Child-Pugh評分系統(tǒng)已經(jīng)超出了最初的適應(yīng)人群，并且在進行評估時引入了腹水和肝性腦病這些相對主觀的因素[2-3]。

Johnson等[4]最近提出了一個基于Alb和TBil水平來評估肝功能的新模型，稱為ALBI評分。ALBI評分只運用了這2個客觀指標(biāo)對肝癌患者的肝功能進行分層，使得臨床應(yīng)用更加方便；尤其是對于Child-Pugh A級的患者，ALBI評分仍然能夠進一步對肝功能進行細(xì)致的分類，對指導(dǎo)患者的治療選擇尤其重要[5]。ALBI的臨床適應(yīng)性已在多個國家和地區(qū)的患者中得到普遍的驗證[6-10]。

根據(jù)當(dāng)前的治療指南，肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)是BCLC B期患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[11-12]；并且在真實世界當(dāng)中，TACE仍然是不可切除肝癌患者最常應(yīng)用的治療方式[13]。對于BCLC A期的肝癌，TACE可以作為肝切除以及肝移植之前的降級、降期的“橋接”治療，以及聯(lián)合消融的治愈性治療[14-15]。對于BCLC C期的肝癌，TACE聯(lián)合分子靶向藥物索拉非尼可以取得顯著的療效[16]。無論哪種情況，就治療耐受性而言，肝病的嚴(yán)重程度都是預(yù)測患者生存以及治療獲益的關(guān)鍵因素。Child-Pugh評分一直以來用于評估肝癌患者的肝功能，以確定患者是否適合介入治療。因此，本研究旨在評估并比較經(jīng)典的Child-Pugh評分和最新的ALBI評分作為接受TACE治療的HCC患者生存預(yù)測的有效性以及區(qū)分能力。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2010年1月-2014年12月在本院接受TACE治療的不可切除HCC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)美國肝病學(xué)會(AASLD)[11]和歐洲肝病學(xué)會(EASL)[12]肝癌治療指南診斷為HCC，并接受TACE治療；(2)Child-Pugh A級；(3)美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能評分≤1分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)癌栓侵犯門靜脈主干及其分支；(2)有肝外轉(zhuǎn)移；(3)腫瘤破裂出血；(4)彌漫性HCC；(5)伴有肝硬化失代償事件(黃疸、腹水、消化道出血、肝性腦病)；(6)伴有其他惡性腫瘤；(7)合并嚴(yán)重的心腦肺腎等疾病。本研究通過空軍軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批(批號：KY20192054-C-1)，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 數(shù)據(jù)收集 收集患者的流行病學(xué)資料(年齡、性別、病因等)，實驗室檢查資料(血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等)，以及影像學(xué)檢查資料(腫瘤大小、數(shù)目等)?？偵鏁r間：從患者接受首次TACE治療開始到患者死亡或最后1次臨床隨訪(刪失)。

1.3 評估和分期 依據(jù)基線數(shù)據(jù)，按照Child-Pugh評分(肝功能)和BCLC分期(肝功能，腫瘤大小和數(shù)量，癌癥癥狀)進行分期。ALBI計算公式：ALBI評分=(log10TBil×0.66)+(-0.085×Alb)，其中膽紅素的單位為μmol/L，Alb的單位為g/L。1級:ALBI評分≤-2.6；2級：-2.6-1.39。

1.4 TACE治療方法 所有患者均采用傳統(tǒng)的碘油TACE治療。使用2～20 ml碘化油與多柔比星(10～40 mg)、絲裂霉素(2～10 mg)混合形成乳劑，經(jīng)肝動脈導(dǎo)管超選擇注入腫瘤的供血動脈，然后使用明膠海綿或 PVA顆粒進行動脈栓塞，直至主要供血動脈血流停滯。

1.5 隨訪及復(fù)查 TACE治療術(shù)后2 d進行CT平掃，評估碘油的沉積情況；首次TACE治療后患者在4～6周內(nèi)復(fù)查實驗室檢查以及腹部增強CT或MRI，根據(jù)影像學(xué)評價的結(jié)果、患者的肝功能以及總體情況決定患者是否應(yīng)該再次接受TACE治療。隨訪截至日期為2016年6月30日。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0和R 3.3.1統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。本研究使用意向性分析原則進行統(tǒng)計分析。計量資料采用M(P25～P75)表示。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，log-rank檢驗進行生存分析，并采用逐步向前的Cox回歸模型進行多因素分析。采用依時受試者工作特征曲線(ROC)、曲線下面積(AUC)以及C指數(shù)評估并比較2種預(yù)后模型對總體生存的預(yù)測能力。生存時間，風(fēng)險比(HR)以及C指數(shù)均計算區(qū)間估計值[95%可信區(qū)間(CI)]。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究最終納入185例患者，所有患者基線特征見表1。

表1 185例患者基線特征

注：ECOG, 東部合作腫瘤小組。

2.2 總體生存情況 截至隨訪結(jié)束，共有148例患者死亡，37例存活，中位隨訪時間21.6 (10.3～32.8)個月。在隨訪期內(nèi)，患者行TACE的次數(shù)為2(1～3)次，生存時間21.6(15.5～27.7)個月。

2.3 中位生存時間比較 根據(jù)Child-Pugh評分，5分患者的中位生存時間為25.3(20.1-30.5)個月,6分患者的中位生存時間為8.6(7.5～16.9)個月，二者生存時間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)(圖1a)。根據(jù)ALBI評分，1級的患者中位生存時間為29.1(25.9～32.3)個月，2級患者的中位生存時間為15.1(12.7～17.6)個月，二者生存時間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)(圖1b)。

注：a，Child-Pugh評分分層;b，ALBI等級分層。

2.4 Child-Pugh評分和ALBI分級對患者生存的影響

患者的基線特征為自變量，生存狀態(tài)和時間為因變量，進行Cox回歸分析，單因素分析結(jié)果顯示，ECOG評分、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、AFP、AST、Alb、TBil、Child-Pugh評分以及ALBI分級均與生存相關(guān)(P值均<0.05)(表2)；通過三個分析模型發(fā)現(xiàn)，腫瘤大小在逐步回歸之后，未被引入最終的多因素回歸模型；在多因素分析調(diào)整風(fēng)險比(HR)之后，Child-Pugh評分(HR=1.75,P=0.005)和ALBI評分(HR=1.82,P=0.001)都可以獨立預(yù)測患者的總生存時間，并且組成ALBI評分的兩個變量，Alb(HR=0.93,P<0.001)和TBil(HR=1.04,P<0.001)也是生存的獨立預(yù)測因素(表2)。

表2 Cox回歸分析

注：模型1，納入除AST、Child-Pugh評分和ALBI等級外單因素分析有意義的變量；模型2，納入除Alb、TBil和ALBI等級以外單因素分析有意義的變量；模型3，納入除Alb、TBil和Child-Pugh評分以外單因素分析有意義的變量。

2.5 預(yù)測價值的比較 ROC曲線結(jié)果顯示，隨著觀察時間的延長，Child-Pugh評分對生存的預(yù)測能力呈下降趨勢，而ALBI評分的預(yù)測能力比較穩(wěn)定。在預(yù)測1年以內(nèi)的生存方面，2種評分方式的預(yù)測能力相近，而隨著時間的延長，ALBI評分的預(yù)測價值更高(圖2)。另外，Child-Pugh評分的C指數(shù)為0.57(95%CI：0.53～0.60)，ALBI的C指數(shù)為0.63(95%CI：0.57～0.68)。

圖2 依時ROC曲線

3 討論

ALBI分級系統(tǒng)是一個只通過Alb和TBil的水平就可以評價HCC患者肝功能的簡單實用的模型，并且與患者生存相關(guān)[4]。該預(yù)測模型的產(chǎn)生采用的是連續(xù)性的Alb和TBil數(shù)值，從而避免了利用截斷點分層而帶來的主觀性；另外，比較Child-Pugh評分，ALBI分級納入了更少的變量并且排除了主觀判斷性更強的腹水以及肝性腦病，使得該模型更加方便和客觀[5]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在損失更多變量的前提下，ALBI評分仍然能顯示出相似甚至更高的預(yù)測能力，從而進一步肯定了其預(yù)后價值。然而，本研究排除了伴有失代償事件的Child-Pugh A級的患者，因此在其結(jié)果的外推和拓展上仍然受到一定的限制，需要更加謹(jǐn)慎。另外，根據(jù)Child-Pugh評分進行分層，2組人群分別占74.6%和25.4%；根據(jù)ALBI分級進行分層，2組人群分別占56.2%和43.8%。由此可以看出，Child-Pugh評分的分層并不均衡，而ALBI分級的分層卻更為平均。因此，對于Child-Pugh A級的患者在進一步統(tǒng)計分析分層時，應(yīng)該優(yōu)先考慮ALBI評分。

TACE是中期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，也是在不可切除肝癌中應(yīng)用最為廣泛的姑息性治療方式，并且其長期療效得到了普遍的臨床證實[13]。由于接受TACE治療人群存在巨大的復(fù)雜性，因此在進行TACE治療之前進行合理、細(xì)致的危險分層，對于選擇合適的手術(shù)人群，早期判斷預(yù)后具有重要價值[17]。近年來多種評分系統(tǒng)通過整合患者基線的腫瘤負(fù)荷、肝功能及AFP水平，對患者進行危險分層，并以此來篩選出TACE的合適人群。但是這些評分系統(tǒng)復(fù)雜的計算方式使得其臨床應(yīng)用受到了很大的限制，并且在統(tǒng)計學(xué)方法上存在過度擬合的問題，因此回歸并改良傳統(tǒng)的腫瘤臨床分期以及亞分期尤其重要[18-19]。本研究發(fā)現(xiàn)，不管是Child-Pugh評分還是ALBI評分，其C指數(shù)以及AUC都不超過0.75，這就對肝功能在研究人群中的預(yù)后作用提出了質(zhì)疑。前期，筆者團隊聯(lián)合全國24個研究中心，提出“Six-and-Twelve”的預(yù)后模型，只需通過腫瘤最大徑和數(shù)目相加的代數(shù)和來預(yù)測HCC患者接受TACE治療的療效，并對中期肝癌的腫瘤負(fù)荷進行分層[20]。因此，對于Child-Pugh A級的HCC患者，可能腫瘤負(fù)荷對其預(yù)后的影響更大，聯(lián)合ALBI評分可能會達到錦上添花的作用效果。根據(jù)本研究結(jié)果，Child-Pugh評分的早期預(yù)測能力與ALBI等級相當(dāng)，但對1年以后的預(yù)測能力顯著降低，因此對于死亡風(fēng)險高的患者(腫瘤負(fù)荷大，體能評分差以及門靜脈侵犯)可能2種評分方式都合適，而死亡風(fēng)險低的患者ALBI評分可能更好。但是由于樣本量較小，難以通過亞組分析得到相對可靠的結(jié)果。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)Child-Pugh評分和ALBI分級均可以對肝功能良好(Child-Pugh A級)并接受TACE治療的不可切除HCC患者進行預(yù)后預(yù)測，而ALBI分級的預(yù)測能力要比Child-Pugh評分更強。通過聯(lián)合ALBI評分與腫瘤負(fù)荷等其他相關(guān)因素，可能會實現(xiàn)更加細(xì)致合理的危險分層。