王憲波，張 群，高方媛

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合中心，北京 100015

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是在慢性肝病基礎(chǔ)上，由于肝內(nèi)外各種誘因的急性打擊作用出現(xiàn)的急性肝功能失代償，常伴有多器官功能衰竭[1]。ACLF起病急驟，病情進(jìn)展迅速，短期病死率極高[2-4]，近年來大量的臨床研究表明，中西醫(yī)結(jié)合診治方案在降低ACLF發(fā)病率和病死率方面有一定的優(yōu)勢(shì)。因此，準(zhǔn)確預(yù)測ACLF的預(yù)后，探討中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢(shì)環(huán)節(jié)和作用機(jī)制，有助于治療策略的選擇，進(jìn)一步提高臨床療效。

1 ACLF的定義

1995年日本學(xué)者Ohnishi等[5]在國際上首次提出了ACLF概念并一直沿用至今，但由于其復(fù)雜的病理機(jī)制，以及ACLF的病因構(gòu)成差異，導(dǎo)致各地區(qū)對(duì)于ACLF的定義也各不相同。2006年我國制定了首部《肝衰竭診治指南》[6]，并且分別于2012年[7]和2018年[8]對(duì)指南進(jìn)行更新，最新版指南中將ACLF定義為：在慢性肝病基礎(chǔ)上，由各種誘因引起以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現(xiàn)的綜合征，可合并包括肝性腦病、腹水、電解質(zhì)紊亂、感染、肝腎綜合征、肝肺綜合征等并發(fā)癥，以及肝外器官功能衰竭?；颊唿S疸迅速加深，血清TBil≥10×ULN或每日上升≥17.1 μmol/L；有出血表現(xiàn)，PTA≤40%或INR≥1.5。并且還新增了ACLF分型，A型：在慢性非肝硬化肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的ACLF；B型：在代償期肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的ACLF，通常在4周內(nèi)發(fā)生；C型：在失代償期肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的ACLF，指出ACLF慢性肝病基礎(chǔ)既包括非肝硬化和代償期肝硬化患者，還包括失代償期肝硬化患者，該分型與世界胃腸病學(xué)組織共識(shí)一致。

2 ACLF預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)

鑒于ACLF高病死率的特點(diǎn)，如何準(zhǔn)確預(yù)測ACLF患者預(yù)后一直以來都是肝病研究的熱點(diǎn)問題。隨著ACLF研究的不斷深入，針對(duì)ACLF預(yù)后的評(píng)估模型不斷產(chǎn)生與更新。如歐洲在ACLF基礎(chǔ)上對(duì)SOFA評(píng)分進(jìn)行改進(jìn)，建立了慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評(píng)估(CLIF-SOFA)及其簡化評(píng)分CLIF-C OFs、CLIF-C ACLF等；亞太地區(qū)對(duì)于ACLF預(yù)后也進(jìn)行了大量的研究，提出亞太肝病研究學(xué)會(huì)ACLF研究聯(lián)盟AARC評(píng)分(ACLF-AARC評(píng)分)；我國學(xué)者則建立了中國重型乙型肝炎研究組(COSSH)- ACLF評(píng)分、列線圖模型以及外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)等，對(duì)于推進(jìn)HBV相關(guān)ACLF(HBV-ACLF)的診療做出了貢獻(xiàn)，并且新興學(xué)科的發(fā)展為精準(zhǔn)預(yù)測患者預(yù)后提供了新的思路和指導(dǎo)。了解不同評(píng)分模型的特點(diǎn)，有利于臨床選擇合適的評(píng)分系統(tǒng)以更加準(zhǔn)確的評(píng)估患者預(yù)后。

2.1 SOFA及其衍生評(píng)分 SOFA評(píng)分較全面地評(píng)估了患者各個(gè)器官功能，包括肝、腎、肺、腦、循環(huán)系統(tǒng)及凝血功能，評(píng)分>12提示預(yù)后欠佳[9]。研究[10]發(fā)現(xiàn)其對(duì)于ACLF患者的預(yù)后具有較高的臨床預(yù)測價(jià)值，優(yōu)于MELD評(píng)分。2013年，歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)對(duì)SOFA評(píng)分進(jìn)行改進(jìn)，將評(píng)價(jià)凝血功能的指標(biāo)由原來的PLT改為INR，神經(jīng)系統(tǒng)的評(píng)定由格拉斯哥昏迷量表改為肝性腦病(HE)分級(jí)，提出了CLIF-SOFA評(píng)分[11]，其預(yù)測價(jià)值高于SOFA、MELD及CTP 評(píng)分[12]。為了使評(píng)分系統(tǒng)更加便于臨床應(yīng)用，Jalan等[13]在2014年提出了簡化的CLIF-SOFA評(píng)分，即CLIF-COFs，將CLIF-SOFA評(píng)分中復(fù)雜的指標(biāo)進(jìn)行簡化，該評(píng)分預(yù)測病死率的價(jià)值與CLIF-SOFA評(píng)分相當(dāng)。考慮到年齡及白細(xì)胞(WBC)對(duì)預(yù)后的影響，Hernaez等[14]又在CLIF-C OF評(píng)分的基礎(chǔ)上建立了CLIF-C ACLF評(píng)分，該評(píng)分不僅評(píng)估了肝外器官損傷及凝血、循環(huán)系統(tǒng)衰竭對(duì)預(yù)后的影響，還納入了反映炎癥嚴(yán)重程度的WBC，在評(píng)估ACLF患者28 d、90 d、180 d和365 d預(yù)后的準(zhǔn)確性方面均顯著優(yōu)于MELD、MELD-Na和CTP評(píng)分，并強(qiáng)調(diào)監(jiān)測CLIF-C ACLF評(píng)分的動(dòng)態(tài)變化有助于更加準(zhǔn)確的評(píng)估預(yù)后[15]。

SOFA系列評(píng)分被國外學(xué)者認(rèn)為是評(píng)估ACLF臨床嚴(yán)重程度及預(yù)后較為合適的模型之一，也是國內(nèi)外應(yīng)用最為廣泛的評(píng)分模型。隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的逐步深入，SOFA系列評(píng)分逐漸完善，對(duì)于ACLF預(yù)后的預(yù)測效能逐漸提高。特別是CLIF-C ACLF評(píng)分，是目前國際上較為認(rèn)可的ACLF預(yù)后模型，被臨床醫(yī)生廣泛使用。但CLIF-C ACLF僅在以酒精性肝病或丙型肝炎為主的歐洲人群進(jìn)行驗(yàn)證，缺乏HBV相關(guān)性ACLF的病例。針對(duì)這一問題，上海仁濟(jì)醫(yī)院李海教授團(tuán)隊(duì)[16]將CLIF-C ACLF在300例符合EASL-ACLF標(biāo)準(zhǔn)的HBV ACLF人群中進(jìn)行了驗(yàn)證，研究結(jié)果表明，該預(yù)后評(píng)分同樣適用于亞洲的乙型肝炎人群，其預(yù)測準(zhǔn)確性優(yōu)于MELD和MELD-Na評(píng)分。盡管如此，這些基于西方診斷標(biāo)準(zhǔn)建立的預(yù)后模型是否適用于東方標(biāo)準(zhǔn)的ACLF患者，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.2 ACLF-AARC評(píng)分 由于東西方ACLF病因及診斷存在差異，SOFA系列評(píng)分能否適用于以HBV病因?yàn)橹鞯膩喬貐^(qū)患者預(yù)后的判斷，尚待進(jìn)一步研究。這使得我國或亞太地區(qū)確實(shí)需要基于本地區(qū)的病原學(xué)、疾病特征和臨床經(jīng)驗(yàn)來制訂合適的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)估流程。2016年Choudhury等[17]根據(jù)AARC的臨床研究建立了AARC-ACLF評(píng)分體系，并于2019年列入ACLF管理共識(shí)[18]，該評(píng)分系統(tǒng)包括TBil、HE分級(jí)、INR、血乳酸和肌酐5個(gè)指標(biāo)，研究證實(shí)AARC-ACLF對(duì)預(yù)后的預(yù)測價(jià)值高于MELD、SOFA 及CLIF-SOFA 評(píng)分，且第1周即可判斷是否需肝移植治療。對(duì)于ACLF分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)的患者，其28 d內(nèi)病死率分別為12.7%、44.5%和85.9%。研究還指出了AARC-ACLF評(píng)分的動(dòng)態(tài)變化對(duì)于患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，即診斷ACLF后1周內(nèi)評(píng)分每增加1分，患者短期內(nèi)病死率增加10%；而對(duì)于評(píng)分>10分的患者，任意7 d內(nèi)評(píng)分每增加1分，病死率增加20%。該研究是首次展示東方ACLF病因構(gòu)成的大規(guī)模的人群研究。其評(píng)分計(jì)算方便，評(píng)估指標(biāo)易獲取，更適合亞洲人群，有較高的的臨床應(yīng)用價(jià)值，有待于外部隊(duì)列的進(jìn)一步驗(yàn)證。其AARC評(píng)分系統(tǒng)與EASL CLIF-C ACLF評(píng)分有所不同，不完全基于器官衰竭，并納入了血乳酸這一新指標(biāo)。

2.3 COSSH-ACLF評(píng)分 我國學(xué)者李君教授團(tuán)隊(duì)[19]分析了我國13家中心前瞻性收集的1322例重癥乙型肝炎患者的臨床資料，多因素分析發(fā)現(xiàn)CLIF-SOFA分值、年齡、INR及TBil水平等4個(gè)指標(biāo)聯(lián)合能夠更好地預(yù)測HBV-ACLF患者預(yù)后，提出了包含INR及TBil水平的HBV-SOFA評(píng)分。該研究團(tuán)隊(duì)隨后在HBV-SOFA的基礎(chǔ)上建立了COSSH-ACLF評(píng)分。COSSH-ACLF評(píng)分可準(zhǔn)確預(yù)測HBV-ACLF患者3個(gè)月內(nèi)病死率，且預(yù)測能力明顯優(yōu)于CLIF-C ACLF評(píng)分。COSSH-ACLF評(píng)分是一個(gè)基于大樣本、多中心、前瞻性臨床研究建立的新預(yù)測模型，且研究人群均為慢性乙型肝炎患者，可能成為判斷我國HBV-ACLF患者預(yù)后的最佳模型，但其預(yù)測價(jià)值仍需進(jìn)一步的臨床研究來證實(shí)。COSSH-ACLF診斷策略填補(bǔ)了歐洲肝病學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)不適用于乙型肝炎人群的不足，為評(píng)估ACLF嚴(yán)重程度提供了新的手段。

2.4 個(gè)體化可視化評(píng)價(jià)HBV-ACLF預(yù)后新工具——列線圖模型 本課題組[20]牽頭全國多中心建立了一個(gè)可以個(gè)體化預(yù)測HBV-ACLF短期預(yù)后的新工具——列線圖模型。該研究首先在573例HBV-ACLF患者中篩選出5個(gè)影響其預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素：年齡、TBil、Alb、INR和HE，并以上述指標(biāo)為基礎(chǔ)建立列線圖預(yù)后模型，課題組應(yīng)用629例外部隊(duì)列對(duì)該模型進(jìn)行了驗(yàn)證。結(jié)果表明，由12家中心完成的該項(xiàng)研究所建立的列線圖模型能夠?qū)Ψ蠔|方標(biāo)準(zhǔn)的HBV-ACLF患者進(jìn)行個(gè)體化的預(yù)后評(píng)價(jià)，在預(yù)測其28 d和90 d病死率方面，其準(zhǔn)確性明顯優(yōu)于CLIF-C ACLF評(píng)分(C指數(shù)：建模隊(duì)列 0.81 vs 0.78，P<0.001；驗(yàn)證隊(duì)列0.70 vs 0.64，P<0.001)，該新工具在預(yù)后評(píng)估方面具有個(gè)體化和可視化特點(diǎn)，簡明實(shí)用。

2.5 預(yù)測HBV-ACLF預(yù)后的新指標(biāo)——NLR 在HBV-ACLF的發(fā)病機(jī)制中，炎癥和免疫反應(yīng)是最主要的致病因素，而NLR是反映機(jī)體免疫狀態(tài)的炎癥指標(biāo)[21-22]。本課題組[23]回顧性收集和前瞻性招募HBV-ACLF患者以探討NLR與其短期預(yù)后關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)，基線NLR是一個(gè)可以獨(dú)立預(yù)測HBV-ACLF患者預(yù)后的指標(biāo)，其預(yù)測準(zhǔn)確性與臨床上常用的MELD評(píng)分相當(dāng)，ROC曲線下面積分別為0.781和0.744(P=0.945)。NLR≤2.36的患者生存率高(敏感度為91.6%，陰性預(yù)測值為86.0%)，NLR>6.12的患者則病死率高(特異度為90.1%，陽性預(yù)測值為80.3%)。本研究還發(fā)現(xiàn)在治療過程中NLR的變化趨勢(shì)也可以反映患者預(yù)后：存活患者NLR逐漸下降，而病情惡化者NLR逐漸升高。因此，NLR是HBV-ACLF患者短期預(yù)后的相對(duì)簡單、快捷的預(yù)測指標(biāo)。關(guān)于基線NLR與ACLF預(yù)后相關(guān)的機(jī)制，可能與終末期肝病患者機(jī)體免疫系統(tǒng)及炎癥反應(yīng)被過度激活有關(guān)，大量的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)釋放入血進(jìn)一步導(dǎo)致肝損傷，劇烈的炎癥反應(yīng)使得淋巴細(xì)胞大量凋亡，原本存在于肝血竇中的大量中性粒細(xì)胞釋放入血，使得NLR升高[24-25]。并且中性粒細(xì)胞釋放蛋白酶清除感染細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)造成大量的肝細(xì)胞壞死，細(xì)胞壞死產(chǎn)物釋放入血后又會(huì)加重系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，從而加重ACLF的病情。

2.6 生物學(xué)標(biāo)志物組合評(píng)分 近年來國內(nèi)外涌現(xiàn)出多種預(yù)測ACLF的新型生物學(xué)標(biāo)志物，極大地促進(jìn)了現(xiàn)有評(píng)分體系的發(fā)展，增加了預(yù)測的準(zhǔn)確性。相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物主要集中在反映機(jī)體免疫功能失調(diào)、肝細(xì)胞壞死及再生、肝臟本身及肝外器官衰竭等的指標(biāo)，主要分為4類：蛋白質(zhì)類(包括細(xì)胞凋亡或壞死、炎癥和免疫反應(yīng)相關(guān)標(biāo)志物)、核酸類、細(xì)胞類和代謝產(chǎn)物類，其中部分生物學(xué)標(biāo)志物表現(xiàn)出很好的預(yù)測效能[26]。除了研究單項(xiàng)標(biāo)志物，更需要關(guān)注的是復(fù)合標(biāo)志物與臨床評(píng)分系統(tǒng)的聯(lián)合應(yīng)用。如近期浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院李蘭娟院士團(tuán)隊(duì)[27]基于血液蛋白質(zhì)組學(xué)開發(fā)的ACLF精準(zhǔn)診斷蛋白標(biāo)志物組合，研究者通過蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)篩選驗(yàn)證的4個(gè)蛋白[載脂蛋白C3+富組氨酸糖蛋白(HRG)+轉(zhuǎn)鐵蛋白(TF)+血漿激肽釋放酶(KLKB1)]組成的P4評(píng)分以及4個(gè)蛋白[GC球蛋白+HRG+觸珠蛋白相關(guān)蛋白(HPR)+皮質(zhì)類因醇結(jié)合球蛋白]與4個(gè)臨床指標(biāo)(INR+年齡+中性粒細(xì)胞+總蛋白)組成的P8評(píng)分可以明顯預(yù)測28 d和90 d內(nèi)的死亡事件，且其預(yù)測能力高于現(xiàn)有的MELD、CLIF-C ACLF以及COSSH評(píng)分，并且可以直接預(yù)測ACLF患者短期發(fā)生肝外器官衰竭的數(shù)量，并能直接準(zhǔn)確預(yù)測凝血衰竭和腦衰竭事件的發(fā)生。為ACLF的精準(zhǔn)診斷和預(yù)后提供可能，展示了蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)在臨床研究中的廣闊前景。

由于各地區(qū)ACLF患者的病因、誘因、診斷標(biāo)準(zhǔn)等不盡相同，評(píng)分模型各具特點(diǎn)(表1)，選擇合適的評(píng)分模型對(duì)于臨床決策至關(guān)重要。如何建立計(jì)算簡單、預(yù)測準(zhǔn)確且能夠動(dòng)態(tài)評(píng)估患者病情變化的預(yù)后模型，仍是今后ACLF預(yù)后研究面臨的主要挑戰(zhàn)。

表1 ACLF各種預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)的總結(jié)與對(duì)比

3 評(píng)估HBV相關(guān)嚴(yán)重急性肝損傷發(fā)生ACLF預(yù)警評(píng)分系統(tǒng)

ACLF病死率高，早期預(yù)警至關(guān)重要。本課題組[28]通過收集HBV相關(guān)嚴(yán)重急性肝損傷患者，建立了一個(gè)可以識(shí)別HBV-ACLF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)警模型(表2)，風(fēng)險(xiǎn)分層分為低危和高危，分值分別為0～3分、4～7分，ACLF發(fā)生率分別為0～4.7%、26.0%～68.8%。

該評(píng)分模型包括年齡、TBil、PTA及HBV DNA拷貝數(shù)4個(gè)指標(biāo)，并將這些指標(biāo)進(jìn)行分層回歸分析后賦值，最終確立了一個(gè)分值范圍在0～7分的評(píng)分系統(tǒng)，其預(yù)測準(zhǔn)確性優(yōu)于MELD和CTP評(píng)分(C指數(shù)：建模隊(duì)列0.857 vs 0.601vs 0.593，P<0.001；驗(yàn)證隊(duì)列0.889 vs 0.632 vs 0.646，P<0.001)。并根據(jù)ROC分析將4分(敏感度88.6%，特異度72.2%)作為最佳截?cái)嘀?，將患者分?6 d天內(nèi)ACLF發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)組(0～3分)和低風(fēng)險(xiǎn)組(4～7分)，ACLF的發(fā)生率分別為2.0%和33.8%(P<0.001)。該預(yù)警評(píng)分系統(tǒng)具有較好的的預(yù)測ACLF發(fā)生的準(zhǔn)確性和判別能力，可以有效識(shí)別ACLF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)臨床對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者盡早提供合理的預(yù)防策略。

表2 ACLF預(yù)警評(píng)分系統(tǒng)

4 ACLF的中西醫(yī)結(jié)合治療

近年來，研究[29]發(fā)現(xiàn)在西醫(yī)綜合治療的基礎(chǔ)上結(jié)合中醫(yī)辨證治療優(yōu)勢(shì)能夠提高患者的生存率。隨著臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的增多，相關(guān)指南[30]和專家共識(shí)[31]也相繼發(fā)布，中醫(yī)藥和中西醫(yī)結(jié)合治療方法也日趨規(guī)范和完善?；谠摬〉暮诵牟C(jī)、病情發(fā)生發(fā)展的不同階段以及臨床表現(xiàn)，常綜合運(yùn)用解毒涼血、健脾和胃、補(bǔ)虛扶正、通腑瀉濁等方法，或者以上述某種治則為主兼用其他治法，取得很好的臨床療效。

4.1 中西醫(yī)結(jié)合治療ACLF的臨床研究

4.1.1 降低ACLF發(fā)生率 近些年國內(nèi)外學(xué)者提出了ACLF前期這一特殊的疾病狀態(tài)，并對(duì)其中西醫(yī)結(jié)合治療開展了一些相關(guān)研究。北京地壇醫(yī)院[32]前瞻性收集HBV-ACLF前期患者，探討基于解毒涼血利濕法的中西醫(yī)結(jié)合方案治療HBV-ACLF前期患者的療效。研究將63 例HBV-ACLF前期患者隨機(jī)分為中西醫(yī)結(jié)合組30例，西醫(yī)對(duì)照組33例。西醫(yī)對(duì)照組給予西醫(yī)綜合治療，中西醫(yī)結(jié)合組在此基礎(chǔ)上加用解毒涼血利濕方，治療2周后中西醫(yī)結(jié)合組ACLF的發(fā)生率低于對(duì)照組(6.67% vs 24.24%，P=0.118)。中西醫(yī)結(jié)合組治療累積有效率為70% ，西醫(yī)對(duì)照組為45.45%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示基于解毒涼血利濕法的中西醫(yī)結(jié)合方案是治療HBV-ALCF前期的有效方案，能夠緩解病情進(jìn)展，降低ACLF的發(fā)生率。

4.1.2 降低ACLF病死率 一項(xiàng)由全國20個(gè)中心聯(lián)合開展的隨機(jī)對(duì)照臨床研究[29]將934例HBV-ACLF患者隨機(jī)分為中西醫(yī)結(jié)合組和西醫(yī)對(duì)照組，中西醫(yī)結(jié)合治療組在單純西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上采用中醫(yī)辨證治療(涼血解毒化瘀方或益氣解毒化瘀方加減)，隨訪48周，結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療方案能降低HBV-ACLF人群的4～48周病死率，證實(shí)了以“涼血解毒化瘀法”及“益氣解毒化瘀法”為主的中西醫(yī)結(jié)合治療方案在干預(yù)HBV-ACLF患者中的安全性和有效性。

北京地壇醫(yī)院基于對(duì)ACLF“毒熱瘀結(jié)”的核心病機(jī)認(rèn)識(shí)和病-證-癥結(jié)合的中西醫(yī)結(jié)合治療理念，創(chuàng)立了“涼血解毒重通腑，健脾化濕顧中焦”的治療法則[33-35]，并在此學(xué)術(shù)思想指導(dǎo)下開展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[36]，試驗(yàn)組在對(duì)照組西醫(yī)內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上加用解毒涼血方，治療8周，隨訪40周，結(jié)果顯示無論是在治療8周結(jié)束時(shí)還是在隨訪的48周，中西醫(yī)結(jié)合組的病死率均低于對(duì)照組(15.63% vs 34.15%,P=0.017； 21.88%vs 39.02%,P=0.026)，表明基于“解毒涼血法”的中西醫(yī)結(jié)合治療方案在降低HBV-ACLF病死率方面作用顯著。

4.1.3 提高ACLF綜合療效 “截?cái)嗄嫱旆ā笔清X英教授治療慢性重型肝炎理論創(chuàng)新[37]。為了觀察“截?cái)嗄嫱旆ā敝委熉砸倚椭匦透窝追桨傅寞熜?，研究者隨機(jī)將前瞻性招募的慢性乙型重型肝炎患者分為治療組(單純西藥治療)55例，對(duì)照組(在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合以解毒化瘀、通腑泄?jié)?、清利濕熱、調(diào)補(bǔ)肝脾腎陰陽為法的經(jīng)驗(yàn)方加減治療)56例，治療4周，隨訪8周，結(jié)果顯示，基于證候積分療效，治療組總有效率高于對(duì)照組(72.73% vs 53.57%，P<0.05)；就綜合療效(包括癥狀、體征、TBil、PTA、并發(fā)癥等)而言，治療組有效率高于對(duì)照組(67.27% vs 53.57,P>0.05)，表明中西醫(yī)結(jié)合治療組在改善癥狀、肝功能及預(yù)后方面均優(yōu)于單純西藥組[38]。

4.1.4 防治ACLF并發(fā)癥 中西醫(yī)結(jié)合治療在防治ACLF并發(fā)癥方面也發(fā)揮著較好的療效。通過前瞻性隨機(jī)平行的方法[39]觀察大黃煎劑保留灌腸聯(lián)合西藥治療HE療效，結(jié)果顯示治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。發(fā)現(xiàn)在西醫(yī)常規(guī)基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，加用大黃煎劑保留灌腸治療HE能顯著縮短患者清醒時(shí)間、有效降低血氨水平、促進(jìn)肝功能恢復(fù)，將HE的整體有效率提高至86%[40]。另有研究[41]顯示，在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合角黃湯腸道滴入治療早中期慢性乙型重型肝炎患者，角黃湯腸道滴入可降低ALT、AST、TBil、內(nèi)毒素、血氨水平，減少并發(fā)癥的發(fā)生率。

總之，ACLF病機(jī)復(fù)雜，疾病早期濕熱毒瘀，病情兇險(xiǎn)，傳變迅速，早期截?cái)嗍菗尵雀嗡ソ叱晒Φ闹匾侄?，其中清熱解毒是截?cái)嗟年P(guān)鍵，通腑是截?cái)嗟霓D(zhuǎn)機(jī)，涼血化瘀是截?cái)嗟囊c(diǎn)，早期重用清熱利濕、涼血化瘀解毒方藥，對(duì)減少ACLF發(fā)生率、降低病死率有重要作用，是治療肝衰竭的重要法則。疾病中期，邪實(shí)正損，毒瘀互結(jié)，強(qiáng)調(diào)以益氣健脾、溫陽扶元、養(yǎng)血柔肝、調(diào)達(dá)氣機(jī)之法恢復(fù)機(jī)體正氣和臟腑功能。本病終末期，以毒瘀交阻，陰竭陽亡為主要病機(jī)，中西醫(yī)干預(yù)療效有限，主要是針對(duì)多臟器功能衰竭及各種并發(fā)癥的處理，臨證應(yīng)根據(jù)標(biāo)本主次、先后，按中醫(yī)理法方藥以及民間療法應(yīng)對(duì)各種急癥，減少患者痛苦?？梢娭嗅t(yī)強(qiáng)調(diào)針對(duì)不同時(shí)期、不同病機(jī)，辨病與辨證相結(jié)合，為ACLF患者制訂個(gè)性化治療方案以提高臨床療效。

4.2 中醫(yī)藥治療ACLF的機(jī)制研究

4.2.1 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，減少免疫炎癥因子釋放 臨床研究[42]發(fā)現(xiàn)，解毒化瘀方可以提高ACLF患者外周血CD3+、CD4+、CD8+水平，改善早期ACLF T淋巴細(xì)胞耗竭的狀態(tài)，降低炎癥細(xì)胞因子IL-2、IL-6、IFNγ和IFNα，提高抗炎因子IL-4和IL-10，表明解毒化瘀法可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，減少免疫炎癥因子的釋放。在此基礎(chǔ)上的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[42]發(fā)現(xiàn)，解毒化瘀法可通過下調(diào)ACLF肝臟P2X7R、AN06的表達(dá)，減少樹突狀細(xì)胞向肝臟的聚集，降低肝臟的免疫炎癥狀態(tài)進(jìn)而影響內(nèi)毒素水平，達(dá)到治療ACLF的功效。另有研究[43-45]發(fā)現(xiàn)健脾益氣法和解毒化瘀法可以提高HBV-ACLF外周血T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量，控制或降低免疫耗竭，改善HBV-ACLF患者免疫失衡狀態(tài)。截?cái)嗄嫱旆梢越档虷BV-ACLF外周血TNFα和IL-6水平[46]。

4.2.2 調(diào)節(jié)腸道菌群，減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生與吸收 解毒化瘀顆粒治療后ACLF患者腸道腸球菌、雙歧桿菌菌群數(shù)量較治療前增加，并且酵母菌減少，二胺氧化酶、血清內(nèi)毒素、降鈣素降低，且治療組變化幅度較對(duì)照組明顯，表明解毒化瘀顆?？捎行Ц纳艫CLF患者腸道菌群結(jié)構(gòu)、緩解內(nèi)毒素血癥、改善腸黏膜屏障功能及肝功能[47]。進(jìn)一步研究[48]發(fā)現(xiàn)在解毒化瘀法基礎(chǔ)上早期加用健脾益氣或健脾溫陽方藥的“肝病實(shí)脾”法能促使胃排空和小腸推進(jìn)，增加腸道的推進(jìn)式蠕動(dòng)，可以防止腸腔內(nèi)容物的瘀滯和細(xì)菌的過度生長，減少致病菌及內(nèi)毒素對(duì)腸黏膜屏障的損傷，加快腸道內(nèi)毒素的排出，減輕內(nèi)毒素對(duì)肝臟的損傷。另外，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)[49]，大黃對(duì)多種革蘭氏陰性菌有抑制作用，可減少腸道氨的產(chǎn)生與吸收，能降低腸黏膜的通透性，減少內(nèi)毒素的吸收；烏梅含大量酸性物質(zhì)，可抑制腸道菌群，保護(hù)腸道黏膜，亦可減少氨的形成。因此以大黃、烏梅為主的外用灌腸治療可以減輕內(nèi)毒素血癥及腸道氨的產(chǎn)生與吸收，抑制腸道細(xì)菌，防止HE、肝腎綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)與特色。

4.2.3 改善肝臟合成功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生 筆者課題組[50]采用蛋白質(zhì)組學(xué)的研究方法，檢測HBV-ACLF患者單純西醫(yī)治療及聯(lián)合解毒涼血方治療后血清差異蛋白的表達(dá)情況，結(jié)果顯示治療第8周，中西醫(yī)結(jié)合組載脂蛋白-Ⅳ、C4的表達(dá)均較對(duì)照組明顯上調(diào)，提示解毒涼血方能夠顯著改善肝臟的合成功能，促進(jìn)肝臟對(duì)載脂蛋白及補(bǔ)體的合成，增強(qiáng)機(jī)體的免疫力。另外研究[50]還發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療患者血清中α2-M表達(dá)上調(diào)，提示解毒涼血方可通過調(diào)節(jié)α2-M表達(dá)在減輕炎癥損傷、促進(jìn)肝細(xì)胞再生和修復(fù)及抗纖維化中發(fā)揮了重要作用。

5 小結(jié)與展望

ACLF是一個(gè)極為復(fù)雜的臨床綜合征，病死率高、預(yù)后極差，根據(jù)患者病因、誘因精準(zhǔn)評(píng)估病情和預(yù)后、及時(shí)選擇合適的治療措施尤為重要。早期個(gè)體化的中西醫(yī)結(jié)合治療方案可以有效降低ACLF患者發(fā)病率、病死率，改善預(yù)后。但是目前對(duì)于ACLF的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，影響了預(yù)后評(píng)估的相關(guān)研究，且中醫(yī)藥對(duì)人體的作用機(jī)制研究尚不完善。希望未來通過更深入的基礎(chǔ)與臨床研究，規(guī)范ACLF的定義與診斷，建立特異有效的預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)，并且開展多中心、大樣本的臨床研究，為中醫(yī)藥和中西醫(yī)結(jié)合防治ACLF提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，系統(tǒng)深入探討中醫(yī)藥作用機(jī)制，進(jìn)一步提高臨床療效。