楊超凡, 秦 松, 李文軍

海洋生物抗炎活性物質(zhì)研究進(jìn)展

楊超凡1, 2, 秦 松2, 李文軍2

(1. 哈爾濱工業(yè)大學(xué) 海洋科學(xué)與技術(shù)學(xué)院, 山東 威海 264209; 2. 中國科學(xué)院 煙臺(tái)海岸帶研究所, 山東 煙臺(tái) 264003)

炎癥是一種常見生理反應(yīng), 在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中具有非常重要的作用。炎癥反應(yīng)既具有阻止致炎因子蔓延全身和清除致炎因子、修復(fù)損傷組織和器官等積極作用, 也有引發(fā)細(xì)胞和組織變性和壞死, 甚至誘發(fā)某些腫瘤的潛在危害。目前臨床常用的抗炎藥分為甾體類和非甾體類抗炎藥, 它們常伴有胃腸損傷等各種副作用。海洋獨(dú)特的自然環(huán)境孕育了獨(dú)特而多樣的抗炎活性物質(zhì), 如萜類、生物堿、多糖類、多肽類、脂肪酸類和聚酮類化合物等。這些獨(dú)特的抗炎活性物質(zhì)因具有較好的抗炎效果和較少的副作用, 從而備受關(guān)注。本文綜述了近年來具有抗炎活性的海洋生物活性物質(zhì)及其衍生物的研究進(jìn)展。

活性物質(zhì); 抗炎; 海洋生物; 環(huán)氧合酶; 一氧化氮合酶

炎癥反應(yīng)是免疫系統(tǒng)應(yīng)對(duì)致炎因子或組織損傷的普遍而復(fù)雜的生理反應(yīng)[1], 這種機(jī)體對(duì)刺激的防御性反應(yīng), 常表現(xiàn)為紅腫、疼痛和功能障礙等[2]。炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致疾病的發(fā)生, 如癌癥、關(guān)節(jié)炎、胰島素耐受和病毒性心肌炎等[3]。同時(shí)炎癥因子的過度表達(dá)可能導(dǎo)致其他疾病的發(fā)生, 如細(xì)菌性腦膜炎、阿爾茨海默病、心血管疾病和慢性結(jié)腸炎引發(fā)的結(jié)腸癌等[4]。例如, 研究發(fā)現(xiàn)TLR4的過表達(dá)會(huì)增加小鼠對(duì)結(jié)腸癌的易感性, 而抑制TLR4基因可以抑制環(huán)氧化酶-2(COX-2)的產(chǎn)生, 從而減少前列腺素E2(PGE2)的產(chǎn)生以及抑制表皮生長因子受體(EGFR)在慢性結(jié)腸炎中的信號(hào)傳導(dǎo), 進(jìn)而保護(hù)小鼠避免患上由慢性炎癥引起的結(jié)腸癌。TLR4中被誘導(dǎo)的雙調(diào)蛋白依賴于COX-2, 并激活結(jié)腸上皮細(xì)胞中EGFR磷酸化[5]。近期備受關(guān)注的SARS-CoV-2(亦被稱為2019-nCoV)誘導(dǎo)患者的免疫系統(tǒng)大量釋放粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子(GM-CSF)和IF-6等細(xì)胞因子, 導(dǎo)致瀑布效應(yīng)和急性炎癥反應(yīng)。這將弱化全身血管功能, 引發(fā)急性呼吸窘迫癥以及多器官衰竭[6]。

目前, 臨床上應(yīng)用的主要是甾體類和非甾體類抗炎藥[7]。甾體類抗炎藥主要是為皮質(zhì)激素類藥物(glucocorticoid, GC), 可以用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎性腸病。GC通過與細(xì)胞漿和細(xì)胞膜上的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合、細(xì)胞膜的非特異作用獨(dú)立或共同發(fā)揮抗炎作用[8]。非甾體藥有聚酮類、生物堿類、脂肪酸類及其他抗炎生物活性物等[9]。它們種類繁多機(jī)制多樣, 可以通過抑制COX-2、PGE2、一氧化氮合酶(NOS)和TLRs多種信號(hào)通路途徑發(fā)揮抗炎作用 (圖1)。其中, 較為常見的抑制作用靶點(diǎn)分子為COX-2和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)。COX-2途徑通過抑制COX的表達(dá)來阻斷花生四烯酸(AA)合成PGs, 從而抑制PGs引起的炎癥反應(yīng)。COX-1誘導(dǎo)的PGs可保護(hù)胃腸黏膜、平衡腎臟血流量, 而COX-2則促進(jìn)炎癥部位的PGs的合成。因此如何較高選擇性抑制COX-2、降低藥物與COX-1的親和力成為研發(fā)新型非甾體抗炎藥的關(guān)鍵[10]。

海洋生物與陸生生物的生存環(huán)境存在較大差異, 因此產(chǎn)生了大量具有特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)和獨(dú)特生物活性的物質(zhì), 這些物質(zhì)為篩選新型抗炎藥構(gòu)建了一個(gè)巨大的化合物庫[11]。近年來從海洋生物中分離提純出許多萜類、生物堿、多糖類、多肽類、脂肪酸類和聚酮類化合物, 都具有一定的抗炎活性。這些海洋抗炎生物活性物質(zhì)可以用于研發(fā)新型抗炎藥或者作為新型抗炎藥的前體。

圖1 非甾體類抗炎藥作用機(jī)制示意圖

注: 灰色標(biāo)注為已知的作用位點(diǎn)

1 海洋生物活性物質(zhì)

1.1 海洋抗炎萜類

萜類化合物是指由若干異戊二烯結(jié)構(gòu)單元組成的碳?xì)浠衔?。根?jù)其組成可以分為單萜、倍半萜、二萜、二倍半萜、三萜和多聚萜等。海洋生物主要合成二萜、二倍半萜或分子量較高的萜類, 這些萜類通常含有鹵素、異氰基和呋喃環(huán)官能團(tuán)[12]。目前海藻、海綿和珊瑚動(dòng)物是海洋中萜類化合物的主要來源。

Lin等[13]從軟珊瑚中分離得到的二萜Excavatolide B(圖2-1), 脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞(RAW 264.7)中iNOS和COX-2的表達(dá)受到它的顯著抑制。Excavatolide B可使卡拉膠誘導(dǎo)的足水腫顯著減弱, 組織病理學(xué)和蛋白印跡進(jìn)一步研究表明, 卡拉膠誘導(dǎo)的白細(xì)胞浸潤和足組織在Excavatolide B作用下iNOS的表達(dá)減弱。Tseng等[14]從軟珊瑚分離出二萜Accidenol A(1)(圖2-2)和7-pavidolide D(2)(圖2-3), 它們通過抑制人類嗜中性白細(xì)胞產(chǎn)生超氧陰離子以及釋放彈性蛋白酶表現(xiàn)抗炎活性。此外, Glaucumolides A和B表現(xiàn)出對(duì)LPS誘導(dǎo)RAW264.7產(chǎn)生的iNOS具有抑制作用。Ahmed等[15]從軟珊瑚中分離的化合物9通過減少LPS誘導(dǎo)的RAW 264.7細(xì)胞中COX-2和iNOS蛋白的表達(dá)而顯示抗炎活性。Shen等[16]從軟珊瑚中分離出了二萜葉綠素A(1)和B(3)(圖2-9和2-10), 它們對(duì)NO的產(chǎn)生顯示出抑制作用而具有抗炎能力。

Huang等[17]從紫菜中提取出的二萜 Briaviodiol A(2)和(4)(圖2-11和2-12)。體外促炎癥抑制試驗(yàn)結(jié)果顯示, Briaviodiol A(2)和(4)與細(xì)胞僅受到LPS刺激時(shí)相比, 在10 μM時(shí)釋放抑制率分別為67.7%和61.9%, 表現(xiàn)出顯著的抗炎活性。

Lee等[18]從海綿sp.中分離出的酯類萜Sesterterpenoid在LPS誘導(dǎo)的RAW 264.7中表現(xiàn)出NO抑制作用。Seo等[19]從海綿sp. 中分離出脂類半萜Phorbaketal A(圖2-13), 它不僅可以抑制NO生成, 同時(shí)通過抑制iNOS減少生成其他炎性細(xì)胞因子。Gui等[20]從海綿中分離出Septosone A(圖2-14), 它對(duì)TNF-α誘導(dǎo)的人HEK-293T中NF-κB通路活化有抑制作用, NF-κB信號(hào)通路的失活導(dǎo)致Septosone A在硫酸銅誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)基因熒光斑馬魚體內(nèi)表現(xiàn)抗炎活性。

1.2 海洋抗炎生物堿類

海洋生物堿是海洋動(dòng)植物中具有胺型氮功能基和復(fù)雜碳骨架環(huán)系結(jié)構(gòu)的堿性有機(jī)物。這些生物堿大都是氨基酸的衍生物等次生代謝物[25]。目前海洋抗炎生物堿主要來自海綿, 部分來自珊瑚和霉菌。

Di等[26]從海綿中提取出生物堿Geobarrettin B和C(圖2-15和2-16), Geobarrettin B抑制樹突細(xì)胞(DC)中IL-12p40的分泌, 但GeobarrettinC伴隨IL-10產(chǎn)生的增加。與同種異體CD4+T細(xì)胞共培養(yǎng)之前, 用Geobarrettin B和C處理的成熟DCs降低了IFN-γ的T細(xì)胞分泌, 表明Th1分化減少。雖然Barettin降低IL-12p40和IL-10的DC分泌, 在Barettin存在下成熟的DC不會(huì)影響T細(xì)胞分泌IFN-γ和IL-17的能力, 但減少了IL-10的分泌。這些結(jié)果表明Geobarrettin B和C可用于治療Th1型炎癥。Barettin(圖2-17)于1982年首次從中分離出來, Lind等[27]研究發(fā)現(xiàn)Barettin通過抑制LPS誘導(dǎo)的THP-1細(xì)胞分泌IL-1β和TNF-α而具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的活性。

表1 海洋生物萜類抗炎物質(zhì)

Carpes等[28]發(fā)現(xiàn)珊瑚的甲醇提取物存在皂素類似物, 其通過抑制產(chǎn)生NO從而減少水腫。而且其乙酸乙酯餾分抗炎活性更強(qiáng)。這種提取物仍需要進(jìn)一步分離純化, 以便確定具體的活性成分和抗炎通路。

Philkhana等[29]從曲霉中提取到Nitrosporeusines A和B, 然后根據(jù)其產(chǎn)物人工合成化合物25、29和40(圖2-18、2-19和2-20), 數(shù)據(jù)顯示LPS誘導(dǎo)的RAW 264.7產(chǎn)生的NO、細(xì)胞內(nèi)活性氧(reactive oxygen species, ROS)和促炎性細(xì)胞因子的含量顯著降低。通過免疫印跡反應(yīng)發(fā)現(xiàn)LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞中NF-κB的活化作用顯著地減弱, 并觀察到iNOS、COX-2表達(dá)的降低。

由頂頭孢霉菌中的頭孢霉素C(Cephaloseporin C)開發(fā)而來的頭孢噻吩等頭孢菌素類抗生素, 其作用機(jī)制大多是與青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成過程中的第三期和終末期, 臨床上用于治療中耳炎、扁桃體炎、急慢性支氣管炎等炎癥[30]。

1.3 海洋抗炎脂肪酸類

海洋生物中的N-3多不飽和脂肪酸(PUFAs)是人類飲食中不飽和脂肪酸的重要來源。脂肪組織不僅起到能量存儲(chǔ)的作用, 而且還具有內(nèi)分泌功能, 可以分泌和釋放各種可能具有促炎或抗炎活性的脂肪酸。目前海洋抗炎脂肪酸主要分離自海魚、軟珊瑚、海藻等。

其中二十碳五烯酸(Eicosapentaenoic Acid, EPA)和二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic acid, DHA) (圖2-21和2-22)具有顯著的抗炎作用[31]。EPA競(jìng)爭(zhēng)性地抑制AA形成PGE2并產(chǎn)生PGE3, 從而顯示出抗炎作用[32]。DHA由于其代謝中的產(chǎn)物, 從而顯示出比EPA更有效地抑制炎癥[32-33]。Rod-In等[34]從產(chǎn)于日本的魚類中分離得到Japonicus egg lipids, 這類脂質(zhì)主要包含多不飽和脂肪酸(占總脂肪酸含量的52.9%, 主要為EPA和DHA), 其次是單不飽和脂肪酸和飽和脂肪酸(分別為23.7%和23.4%)。Japonicus egg lipids可顯著降低NO的產(chǎn)生, 并抑制免疫相關(guān)基因(如iNOS, COX-2, IL-1β, IL-6和TNF-α), 此外還可以降低NF-κB和MAPK途徑中ERK1/2、NF-κB p65和p38、JNK的磷酸化水平。Shen等[16]從軟珊瑚分離得到的提取物中含有(5)-PGB2、13, 14-dihydro-PGB2和13, 14-dihydro-PGB2-Me (圖2-23、2-24和2-25), 能夠抑制LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞中NO的產(chǎn)生。Contignasterol[35]是從海綿中分離出來的, 它具有治療哮喘和炎癥的作用, 并且已經(jīng)成功研制出了平喘和抗炎藥物Con-tignasterol(考替特羅)。Contignasterol衍生物類固醇IPL576092[36]也作為抑制炎癥的新藥進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

表2 海洋生物生物堿抗炎物質(zhì)

表3 海洋生物脂肪酸抗炎物質(zhì)

1.4 海洋抗炎多糖類

許多海洋多糖具有增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗腫瘤、抗病毒等活性[39], 具有開發(fā)成為保健食品和藥物的巨大潛力, 目前海洋抗炎多糖類生物活性物質(zhì)主要來自海藻。

海藻中的海藻多糖具有顯著的抗炎活性, 并在多個(gè)炎癥模型中得到證實(shí)。海藻多糖通過調(diào)控NF-κB、MAPK、JAK/STAT等信號(hào)通路發(fā)揮其抗炎作用[40]。

抗炎硫化多糖是抗炎多糖的重要成分之一, 其中巖藻依聚糖(MFS)是來自褐藻硫酸化多糖。Dutot等[41]通過測(cè)量細(xì)胞因子、COX-2和PGE2的表達(dá)情況, 證明其具有抗炎活性。MFS抑制某些細(xì)胞因子、趨化因子和PGE2的產(chǎn)生, 但不會(huì)改變IL-12的產(chǎn)生表達(dá)。在臨床上證明, MFS通過抑制TLR3介導(dǎo)的炎性介質(zhì)產(chǎn)生, 從而阻斷病毒感染炎癥的發(fā)生。帕金森氏病是涉及炎癥和神經(jīng)退行性過程的疾病, Coura等[42-43]從巴西紅藻中分離出來的硫酸化多糖無毒性且呈現(xiàn)體內(nèi)抗炎活性。Souza等[44]實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示6-羥基多巴胺(6-OHDA)紋狀體內(nèi)注射使炎性基因p65、iNOS和IL-1β的表達(dá)高于正常值, 并造成腦源神經(jīng)營養(yǎng)因子的轉(zhuǎn)錄基因下調(diào)。但是硫酸多糖(Sulphated polysaccharide, SA-Gc)可以拮抗上述作用并恢復(fù)至本底水平。富含生物活性分子的海藻具有多種生物活性, Ananthi等[45]研究發(fā)現(xiàn)其硫酸化多糖在(Complete Freund’s Adjuvant, CFA)誘導(dǎo)的大鼠關(guān)節(jié)炎模型中表現(xiàn)了良好的抗炎潛力。硫酸化多糖顯著降低了腳掌體積和關(guān)節(jié)炎評(píng)分, 并且它可以在超低劑量下抑制炎癥和骨骼損傷, 證明它在抗炎應(yīng)用上具有極高的價(jià)值。

Wang等[46]研究發(fā)現(xiàn), 腸道營養(yǎng)不良癥促進(jìn)的神經(jīng)炎癥與小鼠阿爾默茲海默癥(Alzheimer’s disease, AD)密切聯(lián)系。腸道中苯丙氨酸和異亮氨酸隨腸道菌群組成的改變而異常積累, 并刺激Th1細(xì)胞的增殖和分化。隨后腦內(nèi)M1型小膠質(zhì)細(xì)胞與侵潤入腦的Th1細(xì)胞共同活化, 造成AD相關(guān)神經(jīng)炎癥發(fā)生。耿美玉等原創(chuàng)的海藻寡糖類抗AD新藥GV-971已經(jīng)上市, 它通過重塑腸道菌群平衡降低苯丙氨酸和異亮氨酸的產(chǎn)生, 在抑制神經(jīng)炎癥的同時(shí), 減少Aβ的沉積和Tau蛋白的磷酸化, 從而改善認(rèn)知障礙。

從螺旋藻中提取的雜多糖螺旋藻糖肽(K-001)[35], 具有預(yù)防治療病毒性肺炎和非典型肺炎的功效。由此開發(fā)的藻糖蛋白膠囊, 目前正處于臨床Ⅱ期實(shí)驗(yàn)中。此外, 由紅藻硫酸多糖開發(fā)的滴眼劑Carragelos, 臨床研究用于治療病毒性結(jié)膜炎[35]。

表4 海洋生物多糖類抗炎物質(zhì)

1.5 海洋抗炎多肽類

海洋多肽主要來源于海藻、海綿等海洋生物中, 多具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗腫瘤和抗病毒的生物活性。

海洋來源凝集素是海洋生物中的糖蛋白或與糖結(jié)合的多肽, 具有促進(jìn)細(xì)胞識(shí)別和黏著的作用, 一部分還表現(xiàn)抗炎生物活性。海藻凝集素與陸生植物凝集素相比多以單體形式存在, 結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單, pH多數(shù)在5~10時(shí)具有生物活性[48]。

在食品工業(yè)中, 凝集素是這些化合物中重要的生物活性物質(zhì)。Abreu等[49]發(fā)現(xiàn)紅藻中提取的凝集素(SfL)在急性炎癥試驗(yàn)中顯示出抗炎活性。該凝集素的抗炎作用的確切機(jī)制尚待闡明。然而, 已經(jīng)表明其作用機(jī)理除了部分維持血氧合酶-1途徑的完整性外, 還可能有抑制血清素的作用。在有效劑量的凝集素濃度下, 動(dòng)物測(cè)試沒有表現(xiàn)毒性。另外, 海洋藻類凝集素Caulerpa cupressoides凝集素、Pterocladiella capillace凝集素、Solieria filiformis凝集素都增加了IL-6的生成而無細(xì)胞毒性。在鼠淋巴細(xì)胞中, IL-10增強(qiáng)它們的抗炎活性, 但沒有影響IFN-γ和IL-2的表達(dá)[42]。將從綠藻提取的Caulerpa cupressoides凝集素[50]靜脈給藥, 半小時(shí)后將酵母聚糖注射到左顳下頜關(guān)節(jié)。結(jié)果表明該凝集素減輕了酵母聚糖引起的關(guān)節(jié)炎和機(jī)械性神經(jīng)痛, 并抑制了髓過氧化物酶活性。因此, 凝集素減輕顳下頜關(guān)節(jié)痛感和炎癥的機(jī)制部分依賴于抑制IL-1β和TNF-α, 凝集素可能有助于研究影響顳下頜關(guān)節(jié)的疾病。

經(jīng)魚蛋白水解物(fish protein hydrolysate, FPH)[51]處理的小鼠血漿INF-γ水平降低, 而其他細(xì)胞因子未改變, 因此FPH可能因?yàn)槠鋵?duì)脂肪酸代謝的影響而具有抗炎潛力。向高脂飲食喂養(yǎng)的hTNFα小鼠施用FPH會(huì)影響肝臟中的脂肪酸組成, 同時(shí)增加脂肪酸的抗炎指數(shù)。

表5 海洋生物多肽抗炎物質(zhì)

1.6 海洋抗炎聚酮類

聚酮類化合物是通過聚酮類化合物生物途徑合成的一類化合物的總稱, 包括蒽醌類、大環(huán)內(nèi)酯、聚醚類和四環(huán)類等化合物。它具有結(jié)構(gòu)的多樣性, 還具有功能的復(fù)雜性, 例如抗炎、抗病毒、抗細(xì)菌、抗真菌和抗腫瘤等。目前海洋抗炎聚酮類生物活性物質(zhì)主要來自海綿和真菌[52]。

Du等[53]從海綿中分離出包括六種新化合物在內(nèi)的二十種聚酮類化合物。用MTT法檢測(cè)化合物的細(xì)胞毒性作用, 結(jié)果顯示100 μM劑量對(duì)BV2和SW480無細(xì)胞毒性。LPS誘導(dǎo)的BV2中NO的產(chǎn)生明顯增加?；衔?-20對(duì)LPS誘導(dǎo)的BV2細(xì)胞產(chǎn)生的NO有抑制作用。其中化合物4(圖2-26)的活性最強(qiáng), 化合物2、5顯著降低NF-κB表達(dá)(圖2-27和2-28)?；衔?(圖2-29)和16-18(圖2-30、2-31和2-32)對(duì)NF-κB表達(dá)的抑制作用較弱且對(duì)NO的產(chǎn)生作用較弱, 表明這些化合物通過NO以外的其他炎癥介質(zhì)調(diào)控炎癥反應(yīng)。

Yang 等[54]從海洋源真菌中分離出蒽醌衍生物Questinol(圖2-33), 其可在指定溫度下顯著抑制NO和PGE2的產(chǎn)生濃度。還發(fā)現(xiàn)Questinol可抑制TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。此外, 蛋白質(zhì)印跡分析表明Questinol抑制iNOS在一個(gè)劑量依賴性方式表達(dá)水平。然而, Questinol可以在200 μM CO2濃度稍微抑制COX-2的表達(dá)。因此Questinol是開發(fā)抗炎藥的潛在藥物。Lee等[55]從海洋源sp. SF-5292中分離出Penicillospirone (1)(圖2-34)。在LPS誘導(dǎo)的RAW264.7和BV2中, Penicillospirone (1)對(duì) NO和PGE2的表達(dá)表現(xiàn)抑制作用。這些抑制作用與Penicillospirone (1)對(duì)iNOS和COX-2過表達(dá)的抑制作用相關(guān)。此外, Penicillospirone (1)還抑制TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-12的生成?？傮w而言, Penicillospirone (1)可能通過NF-κB信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控作用表現(xiàn)出抗炎作用。

sp IFB-Z10是從中國黃海采集的白姑魚的腸道中分離得到的[56]。Ding等[57]從中分離出六個(gè)新縮酚酸環(huán)醚Curdepsidones B-G(1-6)。其中Curdepsidone C(圖2-35)存在立體異構(gòu)體化合物1和化合物2?；衔?對(duì)IL-1β產(chǎn)生顯著抑制作用, 而化合物1在其安全濃度下沒有抗炎特性, 這表明化合物的立體構(gòu)型對(duì)抗炎活性有巨大影響。進(jìn)一步的研究表明, 化合物2可以通過劑量依賴性機(jī)制選擇性降低JNK和ERK的磷酸化來抑制IL-1β的產(chǎn)生, 并且對(duì)p38的磷酸化沒有明顯作用。因此Curdepsidone C化合物2可以進(jìn)一步用于開發(fā)抗炎藥物。

Choi等[58]從紅藻中分離出3-bromo-4, 5-dihydroxybenzyl(BBDE, 圖2-36), 研究表明在LPS誘導(dǎo)的RAW 264.7中, BBDE通過抑制ROS參與調(diào)控的ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來抑制炎癥。

2 展望

炎癥是一種重要而常見的生理反應(yīng), 受到刺激時(shí)可釋放多種促炎因子和炎癥介質(zhì)以激活免疫系統(tǒng), 從而有助于人體恢復(fù)健康。但是, 當(dāng)炎癥過表達(dá)時(shí)則可能導(dǎo)致機(jī)體發(fā)熱、休克、器官損傷甚至死亡[59]。近年來文獻(xiàn)表明, 炎癥的患病率、嚴(yán)重性和復(fù)雜性日趨嚴(yán)重, 對(duì)現(xiàn)有的抗炎藥物和衛(wèi)生體系提出巨大的挑戰(zhàn)。當(dāng)前, 隨著合成藥物的發(fā)展, 臨床上廣泛使用了阿司匹林、皮質(zhì)類固醇和塞來昔布等類型的抗炎藥。阿司匹林和皮質(zhì)類固醇對(duì)人類胃腸道和腎臟常伴隨副作用, 這在一定程度限制了抗炎藥在臨床上的應(yīng)用。輝瑞公司生產(chǎn)的塞來昔布[60]是用于緩解骨關(guān)節(jié)炎、成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的非甾體抗炎藥。它較好地平衡了COX-2和COX-1的相對(duì)抑制程度, 具有良好抗炎療效和胃腸道安全性, 相對(duì)于傳統(tǒng)NSAID更適宜中國人群使用。

表6 海洋生物聚酮類抗炎物質(zhì)

海洋是地球資源庫中表面積和生物量占比最大, 且生物種類繁多的生態(tài)系統(tǒng)。海洋生物中豐富而獨(dú)特的生物活性物質(zhì)分離出了大量具有抗炎活性物質(zhì)[61]。隨著海洋抗炎生物活性的結(jié)構(gòu)、功能和作用機(jī)制不斷被解析, 未來, 可以通過對(duì)海洋抗炎活性物質(zhì)修飾和改良從而增強(qiáng)其抗炎活性、降低毒副作用[62]; 也可以利用化學(xué)修飾和半合成技術(shù), 從頭設(shè)計(jì)出效果更佳、更適合大規(guī)模生產(chǎn)的全新藥物分子。隨著基因工程和蛋白質(zhì)工程技術(shù)的發(fā)展, 將海洋抗炎活性物質(zhì)的基因整合到高表達(dá)載體中, 將實(shí)現(xiàn)海洋抗炎活性物質(zhì)的高效、低成本生產(chǎn)。

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Advances in anti-inflammatory bioactive substances derived from marine organisms

YANG Chao-fan1, 2, QIN Song2, LI Wen-jun2

(1. School of Marine Science and Technology, Harbin Institute of Technology, Weihai 264209, China; 2. Yantai Institute of Coastal Zone Research, Chinese Academy of Sciences, Yantai 264003, China)

Inflammation is a common physiological reaction which plays a key role in the occurrence and development of certain diseases. The inflammatory reaction has a positive influence on preventing inflammatory factors from spreading throughout the body, removing inflammatory mediators, and repairing damaged tissues and organs. It also offers the opportunity to cause degeneration or necrosis of cells and tissues, even inducing certain tumors. Steroidal and non-steroidal anti-inflammatory drugs derived from terrestrial organisms are used for clinical purposes, but their administration is accompanied by various side effects, such as gastrointestinal damage. The specialized marine environment creates unique and varied anti-inflammatory bioactive substances, such as terpenes, alkaloids, polysaccharides, peptides, fatty acids, and polyketides. These individualized anti-inflammatory bioactive substances have attracted considerable attention with their vast potential for improved anti-inflammatory effects and fewer possible side effects. This paper reviews recent advances in marine anti-inflammatory bioactive substances and their derivatives.

bioactive substances; anti-inflammatory; marine organisms; COX-2; iNOS

Feb. 24, 2020

Q71

A

1000-3096(2020)11-0102-12

10.11759/hykx20200224002

2020-02-24;

2020-04-21

煙臺(tái)市重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目(2019XDHZ101, 2020MSGY084)

[Yantai Key Research and Development Project, No. 2019XDHZ101, No. 2020MSGY084]

楊超凡(1992-), 河南永城人, 碩士研究生在讀, 研究方向?yàn)楹Ｑ笊飳W(xué)中蛋白質(zhì)合成及應(yīng)用、生物太陽能電池, E-mail: chaofanyang@stu.hit.edu.cn; 李文軍,通信作者, 博士, 中科院煙臺(tái)海岸帶所副研究員, 研究方向?yàn)楹０稁Чδ艿鞍追肿咏Y(jié)構(gòu)、功能及應(yīng)用, E-mail: wjli@yic.ac.cn

(本文編輯: 楊 悅)