王夢竹 綜述 喬 晞 審校

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是由多種病因引發(fā)短期內(nèi)腎功能突然下降而出現(xiàn)的臨床綜合征。AKI的發(fā)病率和死亡率都很高[1-2]，是腎臟科醫(yī)生面臨的嚴峻挑戰(zhàn)。其中心血管并發(fā)癥可能是AKI患者死亡率較高的原因之一，占AKI死亡原因的10%～20%[3-4]。

一些臨床和動物模型已證實，AKI早期即可引起遠隔器官(如肺、心臟、肝臟和腸)功能障礙。Ronco等[5]最早在2008年提出了心腎綜合征(cardiorenal syndrome，CRS)概念，即腎臟或心臟其中一個器官的急慢性損傷引起另一個器官的急慢性損傷，其中3型CRS定義為AKI導致急性心功能不全[5]。近幾年來，多項研究證明AKI會在短期內(nèi)引起心臟結(jié)構(gòu)和功能改變，如心臟舒縮功能不全[6-7]、冠脈血流量減少[8]、室性心律失常等[9]。

認識AKI影響遠隔器官功能的機制對于AKI及并發(fā)癥的治療至關(guān)重要。研究表明，AKI后心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)可能與以下三個方面相關(guān)：(1)AKI引起內(nèi)環(huán)境紊亂；(2)AKI介導全身炎性反應；(3)腎臟替代療法(RRT)的影響(圖1)。

圖1 3型心腎綜合征的發(fā)病機制AKI：急性腎損傷；ROS：活性氧；CVD：心血管疾??；ATP：三磷酸腺苷

內(nèi)環(huán)境紊亂

血流動力學紊亂AKI時腎小球濾過率降低，引起液體超負荷和水鈉潴留，導致全身性水腫、充血性心力衰竭、繼發(fā)性高血壓和室性心律失常。然而，使用利尿劑或超濾早期快速過量排出液體可能會導致低血容量休克和反復腎損傷，并增加惡性心臟事件的發(fā)生率[10]。因此，為了獲得最佳療效，需要對危重癥患者進行連續(xù)的液體狀態(tài)評估，維持液體復蘇和減輕液體超負荷之間的平衡[11]。

電解質(zhì)失衡AKI時普遍存在電解質(zhì)失衡。高鉀血癥會增加致命性心律失常甚至心臟驟停的風險；高磷血癥會降低心肌收縮力，并引起心律失常，但接受RRT的患者又可出現(xiàn)低磷血癥[12]。低磷血癥可能會造成呼吸肌無力和心肌功能受損[12]；血清游離鈣離子在心肌的興奮、收縮和舒張中起重要作用，鈣離子紊亂會干擾心肌功能；嚴重的高鎂血癥可引起房室結(jié)和心室內(nèi)傳導阻滯，最終導致完全性心臟傳導阻滯和心臟驟停。

代謝性酸中毒代謝性酸中毒是AKI的常見并發(fā)癥，一項評估連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)劑量與90d死亡率關(guān)系的大型前瞻性隨機研究顯示，35%的危重患者在開始CRRT時已有嚴重酸中毒[13]。酸中毒通過改變離子通道功能，降低神經(jīng)元興奮性，造成心肌收縮力降低和心律失常；并誘導兒茶酚胺抵抗，加重休克反應；積累的H+還會改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，干擾心肌細胞的能量代謝和正常功能。然而，F(xiàn)ox等[7]發(fā)現(xiàn)在AKI后72h血液pH已基本正常，而此時ATP耗竭和心功能不全最為嚴重，因此，酸中毒不太可能是AKI后CVD的主要原因。

尿毒癥毒素蓄積在慢性腎臟病(CKD)已鑒定出超過100種尿毒癥毒素或代謝產(chǎn)物。一些尿毒癥毒素(如吲哚硫酸鹽、對甲酚結(jié)合物、三甲胺氮氧化物等)會干擾凝血系統(tǒng)，促進血栓形成，增加CKD患者的心血管毒性[14-15]。然而，關(guān)于AKI中尿毒癥毒素短期內(nèi)積累的數(shù)據(jù)相對較少。有研究表明，尿毒癥毒素(包括調(diào)節(jié)一氧化氮合酶的胍基琥珀酸和甲基胍)的短期內(nèi)積累可引起包括急性冠脈綜合征、心力衰竭等在內(nèi)的心血管事件，并引起心包積液和心包炎[16]。

神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)也參與了3型CRS的病理生理過程，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)。壓力感受器和腎內(nèi)化學感受器對全身和腎臟血流動力學改變的反應導致SNS和RAAS的激活。

然而，RAAS的過度激活會導致細胞外液容量失調(diào)和全身血管收縮，增加前后負荷使心肌耗氧量增加，導致心室重構(gòu)和纖維化；血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)對心血管系統(tǒng)也有直接的負面影響：降低冠狀動脈對乙酰膽堿、腺苷、緩激肽和L-精氨酸的反應性，增加心肌缺血易感性；激活纖溶酶原激活物抑制蛋白1(PAI-1)和PAI-2，促進血栓形成；激活內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞、腎小管細胞和心肌細胞中的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，致使活性氧自由基(ROS)異常形成，激活氧化應激反應；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)也是許多細胞信號通路的張力刺激因子，可引起腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)等炎性因子的分泌，激活炎性反應。

另外，AKI時心臟ACE2的激活可能是一種反向調(diào)節(jié)機制，以保護心臟免受RAAS激活、氧化應激和高血壓等的不利影響[17]。ACE2主要在心臟和腎臟表達，其主要作用是將AngII裂解為具有血管擴張和抗纖維化活性的Ang1-7。Burchill等[18]觀察到，AKI后的10d內(nèi)大鼠出現(xiàn)心室重構(gòu)，伴隨ACE2表達增加。因此，我們推測上調(diào)ACE2可減輕AKI后CVD的進展。

SNS激活最初是通過對心肌的正性變時性和變力性作用來維持心輸出量的一種保護機制。但SNS過度激活可能通過多種機制損害心肌功能，如去甲腎上腺素的直接作用，神經(jīng)肽Y釋放增多，β-腎上腺素能受體下調(diào)及RAAS激活等。

全身炎性反應

AKI時腎臟局部表現(xiàn)炎性反應，受損的血管內(nèi)皮細胞和腎小管上皮細胞產(chǎn)生化學趨化因子，促進炎癥細胞的定向遷移，并釋放細胞因子、趨化因子、ROS等，參與無菌性炎癥過程。同時，這些局部炎癥信號分子會從損傷或壞死組織中釋放，進一步引起全身系統(tǒng)性炎性反應。

炎癥細胞激活白細胞作為主要的炎癥細胞，一直被認為是AKI后CVD的重要因素。循環(huán)中的中性粒細胞通過釋放ROS、蛋白酶、髓過氧化物酶等物質(zhì)，并刺激促炎細胞因子的表達，直接導致組織損傷。已有研究證明，白細胞計數(shù)升高會增加急性心肌梗死及心源性休克的風險[19]。另外，Nakazawa等[20]發(fā)現(xiàn)組蛋白和中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps，NETs)可能是AKI小鼠發(fā)生CVD的部分原因之一。AKI后損傷的腎小管上皮細胞分泌組蛋白，組蛋白可以與中性粒細胞表面的Toll樣受體2(Toll-like receptor 2，TLR2)和TLR4結(jié)合誘導中性粒細胞形成NETs，并進一步釋放組蛋白，從而形成惡性循環(huán)，加劇腎臟炎性反應。抑制循環(huán)組蛋白或NETs的形成可以減輕AKI造成的心血管并發(fā)癥[20]。此外，TLRs作為主要的模式識別受體，與多種微生物產(chǎn)物和損傷后釋放的內(nèi)源性配體(如脂多糖、硫酸肝素、熱休克蛋白及高遷移率族蛋白B1)結(jié)合介導免疫炎性反應，加重心臟損傷。

此外，巨噬細胞和T細胞也參與了AKI后CVD的發(fā)生和進展。在炎癥介質(zhì)的激活下，單核細胞向經(jīng)典活化型巨噬細胞分化，并釋放更多的促炎細胞因子，包括IL-1、IL-12和ROS等。AKI及經(jīng)RRT治療的患者腎內(nèi)外T細胞數(shù)量和表型會發(fā)生變化，也是誘發(fā)CVD的重要原因之一[21-22]。

細胞因子和炎癥介質(zhì)釋放多項研究表明，雙側(cè)腎切除或雙側(cè)缺血再灌注(I/R)損傷所致的AKI早期，血清IL-1、IL-6、TNF-α和細胞間黏附分子1(ICAM-1)等水平均有升高[6,23]。AKI導致的細胞因子和趨化因子穩(wěn)態(tài)失調(diào)可能是由于其產(chǎn)生增加和(或)腎清除率降低所致。眾所周知，腎臟在細胞因子穩(wěn)態(tài)中起著核心作用。AKI時，隨著腎功能的下降，細胞因子在腎小管系統(tǒng)內(nèi)的清除受到損害，因此血漿濃度會升高[23]。

目前已有大量證據(jù)表明這些細胞因子對心臟的有害影響。其中，升高的TNF-α、IL-1和IL-6已被證明具有直接的心臟抑制作用，包括誘導左心室舒縮功能障礙、心肌細胞纖維化、心肌細胞凋亡、冠狀動脈收縮和心律失常。在I/R誘導的AKI小鼠中，Prud′homme等[24]發(fā)現(xiàn)腎小管β半乳糖苷結(jié)合凝集素mRNA表達的上調(diào)與心肌纖維化和心力衰竭的發(fā)生有關(guān)。AKI后表達下調(diào)的Klotho蛋白(一種在腎臟、腦中高度表達的抗衰老基因)和表達增高的成纖維細胞生長因子23(一種礦物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)劑，與Klotho共同參與礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài))與動脈鈣化和心血管事件風險增加有關(guān)[25]。C反應蛋白作為一種急性時相反應物，已被證明與動脈粥樣硬化的發(fā)病相關(guān)。ICAM-1水平被發(fā)現(xiàn)與多種CVD相關(guān)，如心室重塑、冠心病、心肌病和肺動脈高壓，給予ICAM-1抗體后心肌纖維化明顯降低[26]。腎小管損傷的標志物中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白的表達也與AKI后心血管并發(fā)癥和全因死亡率的增加有關(guān)[27]。

氧化應激AKI患者體內(nèi)氧化應激反應增強，ROS蓄積，繼而一氧化氮失活、生物利用度降低。而一氧化氮是細胞內(nèi)信使分子及血管活性物質(zhì)，在擴張小血管、改善心肌細胞缺血方面具有重要作用。氧化應激與抗氧化應激失衡可能在AKI導致的CVD中起重要作用。Fox等[7]研究證實，AKI后抗氧化劑谷胱甘肽含量降低，并伴隨心功能的下降。血紅素加氧酶1(heme oxygenase-1，HO-1)負責血紅素分子的降解并抑制氧化應激，HO-1的缺乏加劇了腎臟缺血小鼠心肌組織中IL-6 mRNA和下游信號轉(zhuǎn)導分子的表達[28]。轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2(NF-E2 related factor 2，Nrf-2)是細胞防御氧化應激的重要調(diào)節(jié)因子，Amini等[29]研究表明，柚皮苷(一種抗氧化劑，可以清除自由基)和曲美他嗪(一種抗缺血藥物)通過增加腎組織中Nrf-2的表達，可以減輕腎臟I/R所致的氧化應激，改善心肌損傷和心電圖改變。

鈣超載與線粒體損傷Fox等[7]在缺血AKI小鼠心臟組織中發(fā)現(xiàn)氧化磷酸化受損和ATP耗竭。Robinson等[30]評估了甘油誘導的AKI大鼠模型的心肌線粒體功能，顯示氧化磷酸化的位點非特異性解偶聯(lián)。

心肌細胞的生理活動受鈣穩(wěn)態(tài)和線粒體通過氧化磷酸化產(chǎn)生的ATP的調(diào)節(jié)。在心肌細胞中，細胞內(nèi)Ca2+信號主要由三磷酸肌醇受體(Inositol triphosphate receptor，IP3R)和線粒體鈣單轉(zhuǎn)運蛋白(mitochondrial calcium uniporter，MCU)調(diào)節(jié)。IP3R定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面，而MCU表達于線粒體外膜。腎臟I/R激活了IP3R-MCU通路，導致胞質(zhì)鈣和線粒體鈣超載，直接導致心肌細胞損傷。另外，過量的Ca2+積累通過增加異常開放的線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔，促進線粒體自噬及線粒體膜兩側(cè)電化學梯度變化，造成線粒體跨膜電位消失、外膜破裂、呼吸鏈ATP合成受阻，從而造成細胞能量耗竭，誘導心肌細胞凋亡。褪黑素已被證明能夠通過抑制IP3R磷酸化和MCU表達，減輕細胞質(zhì)和線粒體鈣超載，保護心肌細胞功能[31]。此外，線粒體作為細胞內(nèi)ROS的主要來源，ROS過度激活也會導致線粒體消耗增多及功能減弱，引發(fā)心肌細胞損傷。

心肌細胞凋亡在Kelly[6]的研究中，脫氧核糖核苷酸末端轉(zhuǎn)移酶介導的缺口末端標記染色法顯示雙側(cè)腎I/R后大鼠心肌細胞凋亡增加。Nikolic等[8]在葉酸誘導的AKI小鼠中也發(fā)現(xiàn)了心肌細胞凋亡的間接證據(jù)。SNS過度激活、炎癥級聯(lián)反應、氧化應激、鈣超載等機制最終可誘導細胞凋亡。在外源性途徑中，TNF-α或凋亡相關(guān)因子配體(FasL)等配體通過與細胞膜表面死亡受體結(jié)合，啟動半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(如caspase-8)，激活caspase級聯(lián)反應，形成死亡誘導信號復合體。在內(nèi)源性或線粒體途徑中，TNF-α等炎性因子或氧化應激等刺激活化線粒體膜上的促凋亡蛋白，導致線粒體釋放細胞色素C(cytochrome c，Cyt C)，caspase-3則作為內(nèi)外源性凋亡的最后共同通路誘導心肌細胞凋亡。線粒體動力相關(guān)蛋白1(dynamin-related protein 1，DRP1)抑制劑已被證明可以顯著減少AKI誘導的線粒體中DRP1的積累和促凋亡蛋白的表達，抑制Cyt C的釋放和心肌細胞凋亡[32]。給予TNF-α抑制劑或半胱氨酸蛋白酶抑制劑可能也是抗AKI后心肌細胞凋亡的良好藥物靶點，類似的研究在AKI后肺損傷中已被證明。

RRT的影響

過去的幾十年，大部分研究集中在RRT的方式選擇和劑量，而在確定何時啟動RRT方面仍然沒有足夠的數(shù)據(jù)。Monique等[33]研究了AKI治療方案(包括保守治療和間歇性或持續(xù)性RRT)對其死亡率的影響，結(jié)果表明，與保守治療相比，接受RRT的AKI患者的預期死亡率更高，在對疾病的嚴重程度進行校正和不同亞組分析后，這種差異仍然顯著。

所有類型的RRT均會產(chǎn)生潛在的不良反應，包括血液動力學紊亂、營養(yǎng)物質(zhì)丟失、生物不相容反應(如產(chǎn)生ROS和誘導炎性反應)以及抗凝劑的不良反應等。RRT會清除許多對器官功能至關(guān)重要的微量元素和蛋白質(zhì)，如B族維生素，谷氨酸、天冬氨酸和甘氨酸，以及抗氧化劑谷胱甘肽[7,34]，而補充這些物質(zhì)是有益的[35]。除此之外，不同類型的抗凝藥物也會產(chǎn)生許多副作用。例如，普通肝素作為世界上許多地區(qū)的標準抗凝劑，可以激活各種細胞群(如血小板和粒細胞)，參與促炎途徑的激活。相反，枸櫞酸鹽可以抑制炎癥細胞及其他炎癥級聯(lián)系統(tǒng)(如補體系統(tǒng))的激活，減輕RRT帶來的炎性反應。此外，血液透析導管也增加了感染的風險，而接受RRT的AKI患者又很難維持足夠的抗生素水平，這可能會擾亂感染控制，導致并發(fā)癥。當然，這些副作用在傳統(tǒng)的間歇性血液透析中更為明顯。認識到透析對機體的不良影響對確定AKI患者RRT的絕對適應證、啟動RRT的最佳時機及RRT的方式選擇至關(guān)重要。

綜上所述，AKI是可能引發(fā)其他遠隔器官損傷和功能障礙的系統(tǒng)性疾病。腎臟損傷伴隨的內(nèi)環(huán)境紊亂、炎性反應和氧化應激等都與CVD有關(guān)，而RRT帶來的不良影響也不容忽視。此外也有一些實驗表明較“溫和”的腎臟I/R可能通過缺血預適應機制保護心臟免受缺血損傷，其機制尚不完全清楚。臨床需要高度重視AKI及并發(fā)癥，積極探尋心腎之間交互作用的機制，通過不同層次的治療措施延緩心血管并發(fā)癥的進展，防治多器官功能衰竭。