汪 超 童斯浩 肖 鑫 施險(xiǎn)峰
食管癌是全球及我國常見的惡性腫瘤之一,食管癌發(fā)病率在我國惡性腫瘤中占第6位,死亡率占第4位,且90%以上為食管鱗癌[1-2]。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期食管癌治療上主要以全身化療為主。食管鱗癌一線化療方案以順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物為主。一線化療失敗后可選擇的藥物較少,替吉奧為氟尿嘧啶衍生物類,經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶發(fā)揮抗腫瘤作用。腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移與新生血管生成密不可分,鹽酸安羅替尼是我國自主研發(fā)的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑,具有抗血管生成作用。本研究回顧性分析2018年6月至2019年9月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院60例一線化療后進(jìn)展或緩解后再進(jìn)展的食管鱗癌患者,擬探討安羅替尼聯(lián)合替吉奧二線治療晚期食管癌的療效及安全性,現(xiàn)報(bào)告如下。
1.1 一般資料 選取2018年6月至2019年9月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院一線治療后進(jìn)展或緩解后再進(jìn)展的晚期食管癌患者60例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組,各30例。兩組患者性別、年齡、病理類型、腫瘤分化程度、轉(zhuǎn)移部位、美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)評分比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)審核通過。
表1 兩組患者一般資料比較
納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡>18歲;②所有患者組織病理學(xué)確診為食管鱗癌[3],均有影像學(xué)檢查診斷復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶,臨床分期均為IV期;③ECOG評分0~2分;④根據(jù)實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1版[4],至少存在一個(gè)可測量病灶;⑤接受過至少1種系統(tǒng)性化療方案治療后進(jìn)展。排除標(biāo)準(zhǔn):①有嚴(yán)重合并癥或臟器功能損害者;②存在出血傾向者;③無法口服藥物者。
1.2 方法 對照組給予替吉奧膠囊(齊魯制藥有限公司生產(chǎn),規(guī)格為20毫克/片,生產(chǎn)批號(hào)8C0013E07)80 mg/(m2·d),早晚餐后各口服1次,口服2周停1周,每21天為一個(gè)治療周期;觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn),規(guī)格為12毫克/片,生產(chǎn)批號(hào):180602232)12毫克/天,早餐前口服,口服2周停1周,每21天為一個(gè)治療周期。兩組患者均按周期口服藥物,直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)后停止服用。每2周期行1次療效評價(jià)。
1.3 療效和不良反應(yīng)評價(jià) 患者每2周期行增強(qiáng)CT檢查,近期療效評價(jià)采用RECIST 1.1版實(shí)體腫瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn),分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、穩(wěn)定(stable disease,SD)和進(jìn)展(progressive disease,PD)??陀^有效率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%,疾病控制率(disease control tate,DCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。觀察兩組常見不良反應(yīng)發(fā)生率,不良反應(yīng)包括乏力、高血壓、胃腸道反應(yīng)、手足皮膚反應(yīng)、口腔粘膜炎、骨髓抑制、肝功能損害、蛋白尿等,不良反應(yīng)評價(jià)采用通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版[5]。
1.4 隨訪 患者每周測血壓1次,每3周測血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、尿常規(guī)、糞常規(guī)(隱血)、心電圖等,每2周期行增強(qiáng)CT檢查。隨訪截止于2020年5月31日。首次服用鹽酸安羅替尼至腫瘤進(jìn)展或患者死亡的時(shí)間定為無進(jìn)展生存時(shí)間(progression free survival time,PFS)。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以百分比表示,采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法檢驗(yàn);采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線;以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 近期療效比較 兩組ORR比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),觀察組DCR較對照組明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。
表2 兩組患者近期療效比較[例(%)]
2.2 生存分析比較 觀察組中位PFS 5.6個(gè)月(觀察組中1例仍未達(dá)到PFS),對照組中位PFS 1.4個(gè)月。兩組PFS比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。
2.3 不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)以1~2級(jí)為主,觀察組高血壓發(fā)生率較對照組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組余不良反應(yīng)比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。
圖1 兩組患者生存曲線
表3 兩組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]
食管鱗癌治療失敗最主要的原因是局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,化療為患者的主要治療手段。此類患者一線化療方案多以氟尿嘧啶類或紫杉醇類聯(lián)合鉑類為主,二線主要為替吉奧/氟尿嘧啶聯(lián)合伊立替康[6],單藥多西他賽/紫杉醇或伊立替康。在化療藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血管生成藥物應(yīng)用于晚期食管癌的治療是目前研究的熱點(diǎn)之一[7]。
腫瘤的快速增長與腫瘤血管異常形成有密不可分的關(guān)系,腫瘤細(xì)胞會(huì)分泌促血管生成細(xì)胞因子,后者可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移,增加血管通透性,形成新的血管,進(jìn)而加速腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。其中最重要的促血管生成細(xì)胞因子為血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factors,F(xiàn)GF)等[8]。安羅替尼是一種多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑,可抑制VEGF、FGF、PDGF等相關(guān)受體及c-Kit、Met等激酶活性,進(jìn)一步抑制PI3K-AKT和MAPK/ERK信號(hào)通路,對腫瘤新生血管形成及腫瘤細(xì)胞增殖有廣泛抑制作用[9-10]。
本研究結(jié)果顯示,觀察組患者ORR為23.3%,對照組患者ORR為10.0%,觀察組較對照組ORR高,但兩組ORR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),考慮可能與入組患者數(shù)量偏少有關(guān)。另外,觀察組的DCR和中位PFS均較對照組明顯提高,兩組DCR和中位PFS差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Huang等[11]運(yùn)用安羅替尼進(jìn)行Ⅱ期臨床研究納入晚期一線治療失敗的IV期食管癌患者,結(jié)果顯示安羅替尼對比安慰劑可顯著延長患者的PFS,達(dá)到3.02個(gè)月,較安慰劑組延長了1.61個(gè)月;其ORR為7.34%,較安慰劑組增加3.7%,DCR為64.22%,較安慰劑組增加46.04%。本研究中,患者的ORR、DCR、PFS均較Huang等[11]研究偏高,考慮可能與聯(lián)合替吉奧治療有關(guān)??寡苌伤幬镆环矫鎸δ[瘤生長及轉(zhuǎn)移所需的新生血管有抑制作用,同時(shí)也可以重塑腫瘤血管,使化療藥物更容易作用于腫瘤細(xì)胞,這也與帖曉靜等[12]研究基本一致。
安羅替尼和替吉奧常見不良反應(yīng)為乏力、高血壓、胃腸道反應(yīng)、手足皮膚反應(yīng)、口腔粘膜炎、骨髓抑制、肝功能損害、蛋白尿等,但多為1~2級(jí),經(jīng)對癥處理后可緩解。本研究治療組中有1例因3級(jí)手足皮膚反應(yīng)延長治療間隔時(shí)間,恢復(fù)后繼續(xù)口服安羅替尼治療,2例3級(jí)高血壓患者經(jīng)多次調(diào)整降壓藥物后控制良好。本研究中患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)與邵嵐等[13]研究其它靶向藥物聯(lián)合替吉奧治療食管癌的不良反應(yīng)較類似。
綜上所述,對于一線治療失敗的晚期食管鱗癌患者,安羅替尼聯(lián)合替吉奧具有較好的療效和安全性,其不良反應(yīng)耐受,可作為一線治療失敗的晚期食管鱗癌患者的選擇方案。本研究入組病例數(shù)較少,今后將擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究以驗(yàn)證本研究結(jié)果。