吳建元，黃志民，蔡君龍，陳博，黃建英

1 武漢大學 中南醫(yī)院 臨床試驗中心，武漢市，430071

2 武漢蕓禾光電技術有限公司，武漢市，430000

0 引言

激光類醫(yī)療器械產品以其精準性、微創(chuàng)性的優(yōu)勢，在皮膚科、口腔科、康復科、外科[1-5]等臨床領域應用越來越廣泛，新應用、新功能的激光類醫(yī)療器械產品不斷更新?lián)Q代。由于激光對人體眼部和皮膚等部位的傷害風險程度較高，因此其安全性和有效性越來越受到重視?，F(xiàn)行法規(guī)中，臨床用激光類醫(yī)療器械產品尚未完全納入免于臨床試驗目錄，部分激光類醫(yī)療器械產品應當開展臨床試驗，進行安全性及有效性評價。

臨床試驗方案是驗證器械產品安全性、有效性最關鍵的規(guī)定性文件，方案設計應科學合理。目前針對激光類醫(yī)療器械臨床試驗方案設計的主要參考的指導文件包括：《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》[6]、《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》[7]、《半導體激光治療機（第二類）注冊技術審查指導原則》[8]等。由于激光類醫(yī)療器械產品設計多樣、用途廣泛，存在一定的產品差異，因此時常會出現(xiàn)試驗方案設計過程中對照選擇不合理、臨床評價標準不準確、入排標準不夠明晰等問題。本研究結合實際產品情況，對激光類醫(yī)療器械臨床試驗方案設計的常見問題進行探討，為臨床試驗設計提供指導和幫助。

1 激光產品分類

根據(jù)GB 7247.1—2012《激光產品的安全 第一部分設備分類、要求》[9]，激光產品分為1類、1M類、2類、2M類、3R類、3B類和4類激光產品，產品類別越高，則風險越高。根據(jù)上述風險管控原則，3B及4類激光產品風險較高，應按照第三類醫(yī)療器械進行管理，其余類別醫(yī)療激光產品則按照第二類醫(yī)療器械進行管理。

醫(yī)療器械分類目錄對激光產品的應用和特性進行了明確劃分。按照最新醫(yī)療器械分類目錄[10]，激光類醫(yī)療器械產品主要分為以下6個類別：①一級類別為01有源手術器械，二級類別為01-02激光手術設備及附件；②一級類別為06醫(yī)用成像器械，二級類別為06-13光學成像診斷設備；③一級類別為09物理治療器械，二級類別為09-03光治療設備；④一級類別為16眼科器械，二級類別為16-04眼科測量診斷設備和器具和16-05眼科治療和手術設備、輔助器具；⑤一級類別為18婦產科、輔助生殖和避孕器械，二級類別為18-07輔助生殖器械；⑥一級類別為20中醫(yī)器械，二級類別為20-02中醫(yī)治療設備等。

2 試驗方案設計探討

2.1 臨床試驗方法的選擇

根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》[7]，臨床試驗設計的基本類型主要有平行對照設計、配對設計、交叉設計、單組設計四種。激光類醫(yī)療器械臨床試驗最常選擇平行對照設計，即試驗組和對照組同時進行臨床研究。如果臨床試驗中激光類器械結合其它治療手段一起治療，也可采用配對設計和交叉設計的方式進行。臨床試驗具體設計方法應視治療方式而定。

2.2 對照品的選擇

倫理委員會肩負著對受試者合法權益的保護職責，往往會重點關注醫(yī)療器械臨床試驗的對照品選擇。因此在試驗設計時，對于不直接采用已上市產品做對照，對照產品與試驗產品激光波長不一致、能量參數(shù)不一致等的情況，申辦方應詳細、合理地解釋其科學性和有效性。

在激光類醫(yī)療器械臨床試驗中，對照品的選擇一般遵循以下原則：

（1）已有同類上市產品，應首選同類產品作為對照品。對照品的安全性和有效性是經過臨床驗證的，將其設為參照物，可以直觀地看到結論中安全性和有效性的比較結果。此外，由于常規(guī)產品上市周期長，其臨床應用廣泛，使用經驗豐富，也相對增加了試驗成功的概率。

（2）尚無同類上市產品作為對照，對于對照設備為全新產品或上市不久，則可能出現(xiàn)無法通過購買或租賃的方式獲得對照設備。按照《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》要求，對于治療類產品，在選擇陽性對照時，如因合理理由不能采用已上市同類產品，可選用盡可能相似的產品作為陽性對照，其次可考慮標準治療方法[7]。因此，申辦方可以選擇適應癥一致，功能或機理相似的產品作對照，也可選擇采用傳統(tǒng)標準治療方法（金標準或得到廣泛應用的治療方法）進行對照，但應有合理的理由。應當注意的是，在多中心臨床試驗中，各中心應按照統(tǒng)一的臨床試驗方案實施研究，且各中心所采用的對照設備原則上應是同一品牌和同一型號。

（3）皮膚色素祛除治療類激光器械產品，此類激光器械臨床評價的特點是可以通過干預治療前后的影像學資料或檢測手段，直觀地判定治療效果，因此常會采用自身治療前后比對的方式，判定治療的有效性，通過記錄試驗過程中的體征變化，不良反應的發(fā)生，判定其安全性。

綜上，激光類醫(yī)療器械臨床試驗對照方法需要根據(jù)具體產品特性進行選擇，如果主管部門后續(xù)發(fā)布有相應的臨床試驗相關指南或指導原則，則應遵照指導原則進行。

2.3 評價指標的確定

臨床試驗過程中應明確產品的適用范圍和評價指標，并根據(jù)產品特性，確定臨床試驗安全性和有效性觀察終點。醫(yī)療器械臨床試驗常見的評價指標確定原則是：①國內外普遍使用的、公認的評價指標和標準；②相關文獻報道中，其產品與試驗產品相近或評價標準相適合；③自定評價指標和標準（一般是根據(jù)不同受試群體，結合現(xiàn)有公認的指標，予以詳解或改良的指標）。

評價指標包括有效性評價指標和安全性評價指標，具體如下。

2.3.1 有效性指標的選擇

有效性評價指標應是科學的和被廣泛認可的，通常分為主要評價指標和次要評價指標。主要評價指標是與試驗目的有本質聯(lián)系、能確切反映器械療效或安全性的指標，因此應盡量選擇相對直觀、有客觀證據(jù)可以體現(xiàn)的指標[11]。主要或次要指標應盡可能量化，其表現(xiàn)形式一般采用定量指標和定性指標相結合的方式。量化過程是定性判定的基礎，進而對數(shù)據(jù)的變化進行定性的判定，將治療效果分級量化，一般分為有效和無效等，并據(jù)此判定受試者臨床試驗結果。

例如某半導體激光治療儀治療疼痛的臨床試驗，疼痛評分（VAS）作為主要評價指標，是可以通過疼痛評分尺，對疼痛的值進行量化。評分尺上，一端刻度為0，表示無痛；另一端為10，表示劇痛；示值越大，疼痛感越強；讓受試者根據(jù)自我感覺在尺上標出分值位置，從而確定VAS分值。疼痛治療效果評價標準[12]（分級量化）分為臨床治愈：VAS加權值A-B/A×100≥75%；顯效：VAS加權值A-B/A×100≥50%～75%；有效：VAS加權值A-B/A×100≥25%～50%；無效：VAS加權值A-B/A×100≤25%。其中A為治療前疼痛評分值，B為治療完成后疼痛評分值。

2.3.2 安全性指標的選擇

相比于有效性指標，醫(yī)療器械使用安全性更應被關注，但臨床試驗設計中有效性指標的關注程度往往較高，容易忽視安全性評價指標的設置。

《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》中對安全性指標的評價進行了明確的區(qū)分，包括受試者安全和設備安全。受試者安全指標包括治療部位的局部反應和全身反應，如是否有紅腫熱痛，以及血壓升高、失眠等。設備使用安全評價指標包括產品光潔度、電氣和生物安全性能、器械自身和配套器械的操作性能，以及產品結構和功能設計是否滿足臨床需要、是否耐高溫滅菌和多次消毒（滅菌）后產品性能是否變化等內容。臨床試驗設計者應當重點關注安全性指標設置，充分考慮產品應用過程中受試者和使用者的安全。

2.4 評價方式的明確

臨床試驗方案中應明確規(guī)定各評價指標的觀察目的、定義、觀察時間點、指標類型、測定方法、計算公式（如適用）、判定標準（適用于定性指標和等級指標）等[7]。評價方式的差異可能造成評價結果和結論的誤差，因此不僅需要合理地設置指標，同時也應明確指標確定的路徑和方式。近年來，越來越多的臨床試驗機構要求臨床試驗方案，特別是多中心臨床試驗方案中對相關評價指標的路徑、方法、設備要求等進行明確。對于評價方式容易出現(xiàn)差異的情況，可考慮統(tǒng)一采用第三方評價或檢測的方式減小中心間差異。

示例：采用照片作為影像資料的臨床試驗，應在試驗開始前就明確使用的相機規(guī)格型號，曝光參數(shù)（感光度、光圈設置等、相機輸出效果）等，保證輸出參數(shù)的一致，保證試驗結果相對準確。各參研中心在試驗開始前，應進行相關培訓，保證評價標準的統(tǒng)一。

2.5 入排標準確定的依據(jù)

（1）入選標準確定的依據(jù)

入選標準是受試者能夠入組臨床試驗的最基本條件，其確定依據(jù)應有充分的理由和可操作性。此外，在試驗設計中還應考慮試驗的實際情況，如受試者的年齡、性別、病程要求、依從性、不適用人群等，進一步確定試驗入選標準。

以肩周炎診斷標準為例，《臨床診療指南-骨科分冊》（2009年）[13]中肩周炎的診斷標準為：①可有肩部外傷史；②主要癥狀是逐漸加劇的肩部疼痛，伴有肩部功能活動障礙和僵硬，不同程度的影響日常生活和工作；③患有肩部肌肉萎縮，以三角肌萎縮最明顯；壓痛點在肩峰下滑囊，肱二頭肌長頭、喙突及結節(jié)間溝等處；外展、內外旋活動受限，部分患者可因上肢血液循環(huán)障礙出現(xiàn)手部腫脹、發(fā)涼；④X線檢查可有骨質疏松征象，有時肩峰下有鈣化影。肩關節(jié)造影見關節(jié)攣縮，下部皺褶消失等改變。而文獻[14]中肩周炎的診斷標準為：①多為中老年患病，多為單側患??；少數(shù)病人雙側同時發(fā)病；曾經有肩部損傷史或曾經有局部外固定史、受寒史、偏癱史，也有無任何誘因發(fā)病者；②本病早期以疼痛為主，后期以功能障礙為主；肩部晝輕夜重為本病一大特點；③肩部活動受限，肩關節(jié)以外展、外旋、后伸最明顯，少數(shù)人內收、內旋亦受限，但前屈受限較少；④X線早期檢查多無改變，中晚期可見肩部軟組織鈣化，肩鎖關節(jié)骨質疏松、關節(jié)端增生或關節(jié)間隙變窄等。

通過比較可得知：骨科分冊書和文獻描述在X光診斷、疼痛、活動受限等實質性內容上的描述基本一致，但側重點存在部分差異，如骨科分冊在標準第三條中側重于強調以三角肌萎縮最為明顯，而文獻描述中則強調肩部活動受限。骨科分冊書作為教科書類標準，原則上應作為首選診斷依據(jù)，但如果文獻描述屬于教科書的延伸和發(fā)展，且更能起到實際操作指導，也可選擇更接近臨床標準的文獻描述作為診斷依據(jù)。

（2）排除標準的確定依據(jù)

排除標準一般可從同類產品的說明書或相關指導文件及文獻中予以查閱。激光類醫(yī)療器械產品常見的禁忌人群有：缺血性心臟病或裝有心臟起搏器的患者、精神障礙者、孕婦、腫瘤患者、皮膚黑色素瘤患者、照射部位皮膚有紅斑、紅腫、潰爛的患者等。

從倫理受試者保護角度考慮，應對弱勢群體如孕婦、精神異常者，以及特殊群體如軍人、公司雇員、無自主行為能力人群等進行保護。從試驗的特性考慮，應排除依從性差的患者、研究者認為不適合參加的受試者。

此外，申辦方在試驗設計時還應注意在國內外監(jiān)管部門的不良事件數(shù)據(jù)庫。如：國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《醫(yī)療器械不良事件信息通報》，《醫(yī)療器械警戒快訊》，美國食品藥品管理局申請人與用戶機構設備使用數(shù)據(jù)庫（MAUDE），英國醫(yī)療器械警報（MDA）等，搜索激光類醫(yī)療器械相關不良事件的報道、同類器械器械召回報道等，并進行綜合分析與討論，判定是否需要列入排除的標準。

2.6 醫(yī)療器械缺陷管理

醫(yī)療器械產品缺陷，是指臨床試驗過程中醫(yī)療器械在正常使用情況下，存在可能危及人體健康和生命安全的不合理風險。在醫(yī)療器械臨床試驗過程中，對于發(fā)現(xiàn)的醫(yī)療器械缺陷，申辦方及相關試驗人員應及時進行分析，提供缺陷報告，并采取必要的措施以保障受試者的人體健康和生命安全，如暫停試驗、緊急醫(yī)療救治等。

當器械產品缺陷僅限于外觀、操作便捷性、標識等方面，不影響產品的安全和性能時，可以向申辦方提出改進意見，在合適時予以設計完善。當器械產品缺陷影響或可能影響正常使用、受試者的安全、有效性判定等重要問題時，研究者應立即暫停試驗，并向申辦方及其它研究機構進行通報。申辦方應協(xié)同研究者，對缺陷問題進行分析，對已參與或使用過器械產品的受試者的健康風險進行評估，并將評估結果上報醫(yī)院倫理委員會和臨床試驗管理部門。針對已出現(xiàn)的器械缺陷情況，倫理委員會應當重新審核、評估該臨床試驗是否需要暫?；蚪K止，直至風險排除。對于發(fā)生的嚴重不良事件，還應按規(guī)定時間和程序上報監(jiān)管部門等。

2.7 盲法在激光類醫(yī)療器械臨床試驗設計中的應用

盲法是臨床試驗過程中避免偏倚的重要措施，在醫(yī)療器械審評發(fā)補過程中常會要求說明試驗設計未使用盲法的理由等內容。醫(yī)療器械臨床試驗盲法的實施需要根據(jù)具體產品特性、適應癥以及倫理批準情況而定。對于設備外觀相似或一致，并采取安慰劑治療、聯(lián)合相關治療方式共同完成治療時，可采用單盲或雙盲設計。

對于激光類醫(yī)療器械產品，由于試驗器械與對照器械在外形、照射方式、操作方法等方面可能存在明顯差異，因此盲法設計可能存在一定的困難，但為了減少偏倚的出現(xiàn)，在試驗設計時仍應充分考慮和分析。例如，在器械外觀基本一致等情況下，可考慮通過遮蓋設備銘牌等方式，讓受試者不知道所使用的設備組別，從而進行單盲設置。對于無法設盲的情況，也可參照《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》[7]采取不完全設盲的方式進行試驗：即在完成受試者篩選和入組前，受試者和研究者均不知曉分組信息（即分配隱藏）；或在倫理許可的前提下，受試者在完成治療前，不知曉分組信息；或采用第三方盲態(tài)數(shù)據(jù)審核，以減少主觀因素的影響和偏倚的產生。

3 結語

科學合理的臨床試驗方案設計，不僅是法規(guī)的要求，也是臨床試驗是否能順利實施的關鍵。激光類醫(yī)療器械產品種類和應用非常廣泛，在進行臨床試驗方案設計時無法一概而論。本研究以激光類器械臨床試驗設計中常見問題為突破口，重點介紹了激光類醫(yī)療器械臨床試驗方法、對照的選擇，分析了試驗過程中評價指標、評價方式、入排標準的確定方法和依據(jù)，探討了盲法在激光類醫(yī)療器械臨床試驗設計中的應用，并強調了試驗過程中的醫(yī)療器械缺陷管理，以期為臨床試驗設計人員提供參考。