湯康麗，周俊蕾，李勇，瞿敏明，王鈺婕，羅健

上海微創(chuàng)醫(yī)療器械（集團）有限公司，上海市，201203

0 引言

藥械組合產品通常是指藥品和醫(yī)療器械共同組成的產品，藥械組合產品可以是藥物增強型醫(yī)療器械，如藥物洗脫支架、抗菌導管等，也可以是以器械作為輔助給藥手段，如各種透皮貼劑技術等。藥械組合產品相比于單一的醫(yī)療器械有突出的優(yōu)勢，藥物增強醫(yī)療器械顯著提高了現有醫(yī)療器械的壽命和功能穩(wěn)定性，而器械為基礎的藥物輸送系統能夠提高藥物利用率，減低全身給藥引發(fā)的毒副作用[1]。隨著藥械組合產品在臨床范圍內越來越廣泛的應用，藥械組合產品在醫(yī)療器械領域掀起了一場革命，越來越多的制造商看到了藥械組合產品的光明前景，在現有的藥物和傳統醫(yī)療器械基礎上研發(fā)新的藥械組合產品。

筆者闡述藥械組合產品的具體定義，在此基礎上，對目前幾種典型的藥械組合產品及其相關研究和應用進展進行總結分析。

1 藥械組合產品的定義及分類

全球多個國家和地區(qū)均有藥械組合產品（Drug Combination Product）的明確定義和/或相關要求。對我國法規(guī)而言，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關于醫(yī)療器械組合產品注冊有關事宜的通告》[2]中，藥械組合產品的定義為藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為一個單一實體生產的產品；同時考慮到藥械組合產品的復雜性，國家藥品監(jiān)督管理局進一步起草了《藥械組合產品屬性界定申報資料要求（征求意見稿）》[3]，以進一步規(guī)范藥械組合產品屬性界定申報工作。美國FDA 21 CFR part 3.2中明確給出關于組合產品的定義，即兩種及以上藥物、生物制品（或組織工程學產品）、器械組合形成的單一實體，雖未明確給出藥械組合產品的定義，但其被認為是組合產品的一種。歐盟藥品管理局（EMA）目前對藥械組合產品沒有明確的定義，因此所有在歐盟上市的醫(yī)療器械必須通過第三方認證服務機構按照歐盟醫(yī)療器械標準進行CE認證后才可以上市。同時，在一些具體的國際標準中也有藥械組合產品的要求，如ISO 12417-1:2015針對心血管植入物和體外系統的血管內藥械結合產品標準中，有關于血管內藥械結合產品（VDDCP）的定義，即包含一種或多種活性藥物成分的血管內醫(yī)療器械。

參照我國《醫(yī)療器械分類目錄》[4]，藥械組合產品從產品類型而言主要有藥物洗脫支架、藥物球囊、靜脈中心導管、藥物增強骨科器械等，從臨床應用來看最廣泛的是心血管的藥物支架和藥物球囊產品，因此接下來將主要介紹幾種類型藥械組合產品的研究進展。

2 藥械組合產品的研究進展

2.1 心血管植入物——藥物洗脫支架

藥物洗脫支架（Drug Eluting Stent，DES）是一種裸支架和藥物結合的技術，通過支架上噴涂的特定藥物緩慢洗脫，抑制動脈增生組織的生長，同時防止炎癥反應的出現，相比于金屬裸支架（Bare Metal Stent，BMS），DES能夠提高血管靶向部位的藥物濃度，從而顯著預防支架植入后的血管再狹窄。DES主要由四個部分組成：涂覆藥物涂層的支架平臺、藥物、聚合物載體以及輸送器。傳統的支架平臺使用的是金屬基材，如不銹鋼和鈷基合金等，這些金屬可能引發(fā)過敏反應，導致內膜增生，因此在支架表面涂覆生物相容性較好的聚合物載體，可以顯著地降低過敏反應，且聚合物載體同時充當藥物載體，可以防止藥物快速洗脫，實現穩(wěn)定釋藥。

新一代的藥物洗脫支架的發(fā)展聚焦在聚合物涂層和支架平臺的改進。藥物涂層實現方式具有多樣化特性，主要包括聚合物載體涂層和無聚合物涂層藥物支架等。以聚合物涂層載體為例，針對聚合物載體，如何在冠狀動脈血管介入中向靶向部位遞送足夠量的藥物以實現藥物的高局部濃度則成為發(fā)展的關注點，如果涂層平臺不能充當藥物載體，由于藥物的快速洗脫，局部藥物濃度可能容易丟失，因此DES上的涂層應保證涂層的完整性，直到藥物完全釋放。ACHARYA等[5]詳細回顧了藥物從涂覆在支架表面上的聚合物基質中釋放的機制。

對于聚合物涂層材料而言，分為永久聚合物和可生物降解聚合物兩種，基于擴散機理的藥物釋放經常應用于攜帶生物穩(wěn)定聚合物的系統中，而藥物從可生物降解的聚合物中的釋放主要通過聚合物的表面或整體侵蝕來控制，當前DES的藥物釋放遵循這兩種機制中的一種。由于DES最重要的局限是支架血栓形成的風險增加，而可生物降解聚合物僅在DES表面上暫時保留，因此引起慢性血管壁炎癥的可能性較低。新一代的DES包括以生物可降解支架為平臺的DES和無聚合物涂層DES，生物可降解支架[2]植入后幾年內會降解成無毒產物被人體完全吸收，避免了長期植入的炎癥刺激，減少了血栓和血管再狹窄的發(fā)生率，而無聚合物涂層DES同樣可以避免因聚合物涂層生物相容性較差導致的炎癥反應和晚期血栓的形成。在使用DES后，人們普遍認為它需要比裸支架更長的雙重抗血小板治療時間，不但要覆蓋藥物洗脫期，還要考慮藥物誘導的內皮化延遲時間[6]。因此，在出血風險高的包括那些需要口服抗凝治療的患者中不推薦或僅在特殊解剖學中考慮使用DES[7]。為了避免這些缺點，出現了無聚合物涂層的藥物洗脫支架。

對于無聚合物涂層的DES，如何通過合適的方式載藥，從而實現和含聚合物涂層的DES相近的藥物釋放曲線，是人們關注的重點。有如下幾種噴涂技術方式：①將支架浸入藥物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑的直接涂層法；②在支架表面上進行溫度控制或微噴使藥物結晶的結晶法；③通過噴砂或機械改性使支架表面產生微/納米孔的微/納米涂層法；④金屬支架表面的無機涂層表面產生孔隙的無機多孔涂層法；⑤藥物儲存在支架腔外的凹槽、孔或通道中的大孔藥物池法；⑥使用基于多孔復合基質的磁性硅和碳納米顆?；蜃越M裝單層的納米顆粒涂層法；⑦藥物涂覆在支架內腔，通過腔內微孔直接擴散到血管壁中的內涂層藥物涂覆法[8]。最簡單的載藥方式[9]就是將藥物直接噴涂在未經修飾的支架表面，但這種方式不適合親水性藥物，親水性藥物的水溶性較好，藥物在體內易擴散導致藥物突釋；LEVI等[10]設計了一種新型的結晶法載藥，通過控制溫度，雷帕霉素在支架表面結晶并發(fā)生吸附，實驗表明，這種藥物結晶涂層表現出良好的穩(wěn)定性和生物相容性，雷帕霉素作為親脂性藥物未出現藥物突釋，藥物釋放周期達數周。KYUNG等[11]通過PECVD技術在鈷鉻合金支架表面沉積了一層TiO2薄膜，并在其表面引入羥基，藥物阿昔單抗和薄膜表面的羥基形成化學鍵，體外釋放表明，阿昔單抗可連續(xù)釋放4周。此外，通過[11]在支架表面形成微孔甚至納米孔結構，也可以增加載藥量，實現藥物緩控釋，目前已有相關產品如Yukon（來自德國Translumina）、BioFreedom支架（來自歐洲Biosensors）、DFS支架（來自美國Medtronic）等。VESTASYNC支架[8]（來自MIV Therapeutics）作為一種無聚合物涂層支架，支架表面通過一層很薄的微孔羥基磷灰石涂層裝載藥物西羅莫司，其羥基磷灰石表面孔徑在100～500 nm之間，能夠實現3～4周藥物體外完全釋放。

針對支架平臺，除了永久植入的金屬材料，最新一代支架主體材料上還包括生物可降解聚合物支架和生物可降解金屬支架?？山到饩酆衔镏Ъ艿闹饕牧嫌芯奂簝弱ィ≒CL）、左旋聚乳酸（PPLA）、聚羥基乙酸（PGA）、聚羥基烷酸酯（PHA）、聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）等[12]，基于高分子聚合物的理化特性，可降解支架的強度和剛度比金屬支架低。GOONOO等[13]將PLA和殼聚糖混合，得到了抗拉強度和彈性模量均提升的混合材料；PAUCK等[14]分析了三種不同幾何形狀的PLLA支架的徑向力學性能，發(fā)現支架的桿形和支撐角的變化，支架的厚度和寬度對支架的徑向強度有較大影響。此外，生物可降解聚合物支架還在生物降解率、生物相容性、藥物洗脫速率等方面存在較多問題，有待科研人員進一步攻克。可降解金屬支架克服了聚合物支架徑向力較弱的問題，其主要材料為鐵合金、鎂合金等。

2.2 神經和心血管介入器械——藥物球囊擴張導管

藥物洗脫球囊（Drug Eluting Balloon，DEB）將球囊成形技術和藥物洗脫技術相結合，在球囊[15]表面載紫杉醇等抗血管增生的親脂性藥物，球囊擴張后和血管壁相接觸，藥物在30～60 s內單次大劑量轉移到血管壁。相比于DES，DEB能夠在短期內將藥物快速釋放到病變血管處，達到有效的抗內膜增生作用，且能夠避免DES系統中金屬支架容易誘發(fā)的血管再狹窄問題，此外，冠脈血管的分叉病變治療中，DEB能夠更好地保護血管分支，因此在中國經皮冠狀動脈介入治療指南和藥物涂層球囊臨床應用中國專家共識中，DEB被考慮作為支架內再狹窄、分叉和小血管病變等的優(yōu)先選擇治療方案。

目前，藥物球囊擴張術已作為治療冠脈支架內再狹窄的一種選擇，對于藥物球囊能否有效治療分叉病變，2017年3月31日，第十五屆中國介入心臟病學大會（CIT 2017）中正式公布了BEYOND研究，BEYOND研究是一項前瞻性、多中心、隨機對照的優(yōu)效設計研究，旨在評價紫杉醇藥物洗脫球囊（PEB）同單純球囊擴張（BA）相比，在治療冠狀動脈分叉狹窄病變（特別是冠狀動脈非左主干原發(fā)分叉病變）的安全性與有效性。研究結果顯示，藥物洗脫球囊對于小血管病變具有較好的中遠期療效。同時，該紫杉醇藥物洗脫球囊具有較強的通過性，能應對幾乎所有復雜的病變，在靶病變血運重建、靶血管血運重建、靶病變失敗、主要心腦血管不良事件、死亡、血栓、非致死性心肌梗死等方面均優(yōu)于普通球囊，相信未來能有很大的市場潛力。

藥物洗脫球囊中，球囊表面涂層輔料是人們研究的重點，表面涂層決定了藥物球囊藥動學性能，表面涂層既需要在球囊體內運輸過程中保留藥物，防止藥物沖刷，也需要在球囊擴張后將藥物均勻且充分地轉移到血管壁上[16]，涂層輔料和內膜表面接觸后，輔料逐漸水合，使藥物穩(wěn)定釋放[17]。目前常用的涂層輔料包括檸檬酸丁酰三乙酯（BTHC）、尿素、碘普羅胺、右旋糖酐、PEG、水凝膠等親水性材料?；谝陨涎芯?，DENG等[18]利用輔料普朗尼克127制備了一種新型的紫杉醇納米微晶納米粒，能顯著提高藥物球囊的涂層均勻性和實現藥物的快速轉移。

2.3 藥物增強骨科器械

植入后感染，是骨科植入物在植入后面臨的最常見也是最關鍵的問題，傳統的治療手段為翻修清創(chuàng)術和長期的抗生素治療，但是毒副作用較大，因此，BUCHHOLZ等在1969年首次創(chuàng)立了抗生素和骨科植入物—骨水泥（即骨粘固劑）結合技術。目前，可以載抗生素的骨水泥材料主要分為兩類：一類為聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）為代表的不可降解聚合物，其代表產品為含有紅霉素和粘菌素妥布霉素的SimplexTMP（來自英國Stryter）、含有慶大霉素的 PalacosTMPMMA水泥（來自奧地利Merck）和Septopal的PMMA珠（來自德國E.Merck），但由于PMMA的不可降解性，完成抗生素釋放后植入物會被取出，從而造成骨質丟失、軟組織重建等問題，因此臨床應用有限；第二類為新一代的仿生材料，屬于生物可降解聚合物，以磷酸氫鈣和β磷酸三鈣為代表，能夠模擬動物骨骼和牙齒的成分羥基磷灰石（HAP），能夠避免藥物釋放后植入物取出的問題。

以抗菌性骨水泥為例，目前研究人員探索了許多提高骨水泥抗菌活性的方法，確保在改善抗菌性能的同時，不會降低骨水泥的機械性能。SHEN等[19]發(fā)現以介孔二氧化硅納米顆粒作為慶大霉素載體制備PMMA骨水泥，能夠在骨水泥內建立納米網絡，使抗生素持續(xù)從骨水泥基質釋放到表面，有效改善藥物傳遞，同時保持了骨水泥原本的機械性能。此外，SHI等[20]通過向載慶大霉素的PMMA骨水泥中加入殼聚糖納米粒作為殺菌劑，顯著抑制了骨水泥表面金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的生長。

2.4 藥物增強型生物傳感器

生物傳感器是一種用來測定體內物質濃度的分析儀器，而植入式生物傳感器可在體內持續(xù)不斷監(jiān)測慢性病人如糖尿病人的生理狀況，具有廣泛而重要的臨床用途。在2016年美敦力的MiniMed 670G 胰島素泵通過FDA認證，該設備由血糖監(jiān)控儀和胰島素儲藥泵組成，系統會每隔5 min進行1次血糖測定，當血糖不在正常范圍內時，系統會通過測算自動注入定量胰島素，臨床試驗表明[21]，在7～13歲I型糖尿病患兒中，MiniMed 670G系統的運動后低血糖預防率接近80%，且不涉及反彈性高血糖。

藥物增強型生物傳感器在植入體內后往往存在生物相容性較差的問題，導致其在體內易發(fā)生炎癥反應，雖然通過在其表面涂覆生物材料如PEG、PLA等改善其生物相容性，仍不能完全消除體內炎癥反應和細胞纖維化等問題，有人提出了通過凍融技術將載抗炎藥地塞米松的微球包載入生物傳感器的水凝膠涂層中[22]，從而實現地塞米松局部緩控釋，抑制炎癥反應和細胞纖維化，然而目前仍處于研發(fā)階段，尚未實現商業(yè)化。

2.5 透皮貼劑給藥技術

作為一種以醫(yī)療器械為基礎的藥物釋放系統，首先，透皮貼劑能夠將一定量的藥物通過皮膚屏障進入全身循環(huán)系統。透皮貼劑主要包含儲藥層和藥物釋放膜，適用于病人無法口服藥物以及藥物口服易產生嚴重副作用的情況。其次，透皮貼劑能夠長時間穩(wěn)定維持體內較低的血藥濃度，從而避免了血藥濃度過高導致的嚴重副作用。目前常通過三種方式實現透皮貼劑的藥物儲存和轉運，第一種為藥物直接附著在單層或多層的貼劑上，第二種為藥物從單獨的儲藥層中釋放，第三種儲藥層更加復雜，儲藥層為包含藥物溶液或懸濁液的半固體基質[23]。

OXYTROLTM就是采用第三種儲藥方式儲存藥物奧昔布寧，每日釋藥劑量為3.9 mg[24]，此外，市場上常見的透皮貼劑還包括Alza公司的Testoderm TTS貼劑，載藥為睪丸素，適用于男性性腺機能消退；Alza和諾華公司合作的Transderm-Nitro貼劑，載藥為硝酸甘油，適用于心絞痛，以及Alza和諾華公司合作的Estraderm，載藥為雌二醇，適用于矯正胎齡等等。透皮貼劑存在的主要問題是由于皮膚屏障導致的藥物低透過性和藥物吸收率，因此人們嘗試通過電離子透入、電穿孔、超聲波、微針等技術提高皮膚屏障的透過性，進而可以擴大應用于透皮貼劑的藥物范圍，已取得一定成效。

3 展望

以藥物洗脫支架為代表的藥械組合產品，相比于傳統的醫(yī)療器械，在取得更好治療效果的同時，降低了相關臨床并發(fā)癥的發(fā)生率，因此得到了臨床醫(yī)生和醫(yī)療器械制造商的廣泛青睞，盡管如此，藥械組合產品的發(fā)展仍面臨許多挑戰(zhàn)，如植入式組合產品中生物材料的生物相容性問題，藥物的體內釋放問題等，都需要進一步的解決。盡管如此我們相信，隨著藥械組合產品市場的進一步規(guī)范，產品質量的進一步提升，新型藥械組合產品市場前景必然非常廣闊。