劉壯盛 賴嬋 李青 梁克明 李儒瓊 陳俊豪 龍晚生

保留乳頭乳暈復(fù)合體（nipple-areola complex，NAC）的乳房切除術(shù)（nipple-sparing mastectomy，NSM）聯(lián)合乳房再造既能塑造美觀的乳房外形，又能完整切除腫瘤，被越來越多乳腺癌患者所接受和選擇［1,2］。然而，保留外觀正常的 NAC 仍有癌灶殘留的風(fēng)險(xiǎn)［3］。這種臨床體檢未發(fā)現(xiàn)異常而組織學(xué)上NAC 已有癌灶存在情況稱為NAC 隱匿性侵犯［4］。準(zhǔn)確預(yù)測乳腺癌 NAC 隱匿性侵犯是保證NSM 手術(shù)腫瘤學(xué)安全的前提。國外文獻(xiàn)報(bào)道了MRI 增強(qiáng)圖像上乳腺腫瘤至NAC 之間的連續(xù)強(qiáng)化征能在術(shù)前診斷乳腺癌NAC 隱匿性侵犯，但多為回顧性研究，結(jié)果間存在較大爭議［5,6］。本研究前瞻性收集體檢未發(fā)現(xiàn)明顯NAC 異常的乳腺癌患者術(shù)前MRI 資料，與手術(shù)切除后NAC 病理結(jié)果對照，旨在評價(jià)MRI 連續(xù)強(qiáng)化征對術(shù)前預(yù)測NAC隱匿性侵犯的價(jià)值。

資料與方法

1．一般資料

前瞻性收集我院 2017 年 1 月～2018 年 9 月期間總共492 例擬行全乳切除的乳腺癌患者術(shù)前MRI 資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）MRI 增強(qiáng)檢查可顯示乳腺內(nèi)腫瘤；（2）乳腺病灶經(jīng)術(shù)前穿刺活檢證實(shí)為原發(fā)性乳腺癌，患者要求行全乳切除術(shù)；（3）乳腺M(fèi)RI 檢查與全乳切除術(shù)時(shí)間間隔小于14 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）手術(shù)前行新輔助化療或乳房區(qū)域放療（123 例）；（2）炎性乳癌（43 例）；（3）NAC 濕疹樣表現(xiàn)（27 例）；（4）明顯皮膚或 NAC 受累表現(xiàn)（34例）；（5）NAC 手術(shù)史或乳管鏡檢史（15 例）；（6）明顯 MR 偽影（8 例）。

2．MRI 檢查

均行俯臥位乳腺M(fèi)RI 檢查，采用Philips Ingenia 3．0 T 超導(dǎo)型掃描儀，配 7 通道乳腺專用表面線圈。具體成像序列及參數(shù)如下：（1）軸位脂肪抑制 T2WI：TR/TE 4301/80 ms，層厚4 mm，層間距0．5 mm，矩陣 280×340，視野 280 mm×340 mm。（2）軸位 T1WI：TR/TE 677/8．0 ms，層 厚 4 mm，層 間 距0．5 mm，矩陣 280×340，視野 280 mm× 340 mm。（3）軸位DWI：單次激發(fā)平面回波成像技術(shù)，TR/TE 4765/60．0 ms，層厚 4 mm，層間距 0．5 mm，矩 陣112×136，視野 280 mm×340 mm，b 值取0 和1000 s/mm2。（4）動態(tài)增強(qiáng)掃描：采用3D THRIVE序列，共掃描 6 期，每期掃描時(shí)間 73 s。TR/TE 3．9/2．0 ms，層厚/層間距 1．0/0 mm，矩陣 280×340，視野 280 mm×340 mm，翻轉(zhuǎn)角 12°。第 1 期為平掃。對比劑 GD-DTPA（劑量：0．2 mmol/kg）于第 2 期開始前經(jīng)高壓注射器以2．0 ml/s 流率注入左肘正中靜脈。

3．圖像分析

由兩位分別具有3 年和7 年乳腺M(fèi)RI 診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)生對圖像進(jìn)行獨(dú)立雙盲評價(jià)，評估內(nèi)容：病灶類型（腫塊型、非腫塊型、混合型）、病灶位置（乳暈后區(qū)、其他象限）、最大徑（分為≤2 cm或＞2 cm）、強(qiáng)化方式（均勻強(qiáng)化、不均勻強(qiáng)化）、是否為多灶或多中心性、有無連續(xù)強(qiáng)化征（于動態(tài)增強(qiáng)第2 期圖像上評估，乳腺病灶至NAC 之間出現(xiàn)強(qiáng)化區(qū)域?qū)烧呦噙B則判斷為連續(xù)強(qiáng)化征陽性［7］）、腫瘤至NAC 距離（動態(tài)增強(qiáng)第2 期圖像上乳腺病灶最前緣至乳頭基底部中心點(diǎn)的距離，分為≤2 cm 或＞2 cm）、有無乳頭回縮。兩位醫(yī)生對上述MRI 特征的評估結(jié)果不一致時(shí)，則由另一位具有11 年乳腺M(fèi)RI 診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生作出最終評價(jià)結(jié)果。多灶性或多中心病灶取最大病灶評估。

4．NAC 病理評估

從手術(shù)切除的全乳標(biāo)本上切取NAC，沿矢狀方向縱切為兩半，再在冠狀位方向上以2～3 mm的間隔進(jìn)行切片。所有切片用HE 染色，并在常規(guī)光學(xué)顯微鏡下進(jìn)行評估。NAC 陽性指NAC 病理切片出現(xiàn)浸潤性癌、 導(dǎo)管原位癌、 乳頭濕疹樣癌（Paget’s ?。┗蛎}管癌栓［8］。

5．統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25．0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。兩位醫(yī)生對MRI 特征的觀察者間一致性采用Kappa 檢驗(yàn)進(jìn)行評價(jià)。MRI 特征在NAC 陽性組和陰性組間的差異采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。計(jì)算連續(xù)強(qiáng)化征診斷乳腺癌NAC 隱匿性侵犯的敏感度、特異度、符合率、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

492 例患者中，250 例被排除，最終 242 例原發(fā)性乳腺癌（平均 50．8±11．3 歲） 納入本研究，均為單側(cè)乳腺癌，其中浸潤性乳腺癌179 例，導(dǎo)管原位癌 12 例，混合型 51 例。根據(jù)病理結(jié)果，NAC 陽性 47 例（19．4%），陰性 195 例（80．6%）。陽性 NAC中浸潤性癌 8 例，導(dǎo)管原位癌 29 例，Paget’s 病 6例，混合型4 例。

242 例乳腺癌的 MRI 特征如表1 所示。兩位醫(yī)生對病灶類型（k=0．89）、位置（k=0．91）、腫瘤最大徑（k=0．80）、強(qiáng)化方式（k=0．81）、多灶或多中心性（k=0．94）、連續(xù)強(qiáng) 化征（k=0．93）、腫瘤 至 NAC距離（k=0．81）和乳頭回縮（k=0．85）8 個(gè) MR 特征的觀察者間一致性均非常好。病灶類型、位置、最大徑、強(qiáng)化方式、多灶或多中心性、腫瘤至NAC 距離、乳頭回縮在NAC 陽性組和陰性組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P=0．110～0．696），連續(xù)強(qiáng)化征在 NAC陽性組和陰性組間有顯著差異（P＜0．001）。

表1 NAC 陽性組和陰性組MRI 特征比較

MRI 連續(xù)強(qiáng)化征診斷乳腺癌NAC 隱匿性侵犯的敏感度為 72．3%（34/47）、特異度為 94．4%（184/195）、符合率為 90．1%（218/242）、陽性預(yù)測值為75．6%（34/45）、 陰性預(yù)測值為 93．4%（184/197）。NAC 陽性組中，34 例出現(xiàn)連續(xù)強(qiáng)化征 （圖 1），其中 NAC 浸潤性癌 6 例，導(dǎo)管原位癌 23 例，Paget’s病1 例，混合型4 例；13 例未見連續(xù)強(qiáng)化征，其中NAC 浸潤性癌 2 例，導(dǎo)管原位癌 6 例，Paget’s 病5 例。NAC 陰性組 195 例中，11 例出現(xiàn)連續(xù)強(qiáng)化征（圖2），NAC 局部病理為導(dǎo)管內(nèi)非典型增生5 例，普通型導(dǎo)管增生3 例，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤2 例，正常1 例；184 例未見連續(xù)強(qiáng)化征。

討 論

判斷乳腺癌NAC 侵犯的常用方法包括臨床評估、術(shù)中乳暈后組織冰凍活檢和乳腺M(fèi)RI。臨床評估能排除部分的NAC 受累患者［9］，但仍有部分受侵犯的NAC 不出現(xiàn)異常的臨床表現(xiàn)，常規(guī)體格檢查無法檢出，即乳腺癌 NAC 隱匿性侵犯［3,4］。目前臨床上主要通過術(shù)中切取NAC 基底部組織行快速冰凍檢查預(yù)測NAC 的隱匿性侵犯［10］。此方法準(zhǔn)確可靠，假陰性率低［11］，但由于在術(shù)中施行，無法提供術(shù)前信息，不利于手術(shù)方案制定以及NAC能否保留的術(shù)前醫(yī)患溝通。因此，術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測NAC 隱匿性侵犯可為臨床決策提供重要信息。乳腺M(fèi)RI 是研究乳腺癌NAC 隱匿性侵犯最常用的方法。本研究通過前瞻性收集NAC 無明顯異常臨床表現(xiàn)的乳腺癌患者術(shù)前MRI 資料，以全乳切除術(shù)后NAC 病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，評估MRI 特征在NAC 隱匿性侵犯中的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示MRI 增強(qiáng)圖像腫瘤至NAC 之間的連續(xù)強(qiáng)化征與NAC 隱匿性侵犯密切相關(guān)。

圖1 女，48 歲，右側(cè)乳腺癌NAC 隱匿性侵犯。a)MRI 軸位增強(qiáng)示從乳腺原發(fā)腫瘤至NAC 的連續(xù)強(qiáng)化征（箭）；b)軸位減影圖像顯示連續(xù)強(qiáng)化征（箭）；c)病理示NAC 內(nèi)大量導(dǎo)管原位癌（HE×400） 圖 2 女，51 歲，左側(cè)乳腺癌合并左乳頭導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤。a)MRI 軸位增強(qiáng)及b)減影圖均示連續(xù)強(qiáng)化征從左乳癌灶延伸至左乳頭內(nèi)（箭）；c)病理示乳頭內(nèi)病變?yōu)閷?dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤（HE×100）

MRI 連續(xù)強(qiáng)化征是指從乳腺內(nèi)原發(fā)腫瘤至NAC 之間有強(qiáng)化的區(qū)域?qū)烧呦噙B，于增強(qiáng)圖像上評估，其病理基礎(chǔ)可能是腫瘤沿著導(dǎo)管或間質(zhì)向 NAC 延伸所致［7］。連續(xù)強(qiáng)化征為定性特征，其評估簡單、可靠，在本研究中兩位醫(yī)生對該征象評估的一致性非常好。本研究顯示MRI 連續(xù)強(qiáng)化征對乳腺癌NAC 隱匿性侵犯的陽性預(yù)測值中等，但陰性預(yù)測值較高，與 Chan 等［12］的結(jié)果相符。與乳腺癌NAC 隱匿性侵犯的發(fā)生率較低有關(guān)。出現(xiàn)假陽性的病例主要為NAC 存在導(dǎo)管內(nèi)增生性病變或?qū)Ч軆?nèi)乳頭狀瘤。這兩類病變在MRI 增強(qiáng)圖像上可表現(xiàn)為線樣強(qiáng)化并向乳腺實(shí)質(zhì)內(nèi)延伸［13］，一旦線樣強(qiáng)化與乳腺原發(fā)腫瘤的強(qiáng)化區(qū)相連，則表現(xiàn)為連續(xù)強(qiáng)化征，易誤診為乳腺癌向前累及NAC。出現(xiàn)假陰性的病例主要是 NAC 導(dǎo)管原位癌或Paget’s 病。大體標(biāo)本上，部分NAC 內(nèi)的導(dǎo)管原位癌及 Paget’s 病與乳腺內(nèi)病灶可不連續(xù)，MRI 增強(qiáng)圖像表現(xiàn)為NAC 的異常強(qiáng)化區(qū)與乳腺內(nèi)原發(fā)腫瘤強(qiáng)化區(qū)兩者單獨(dú)存在而不出現(xiàn)連續(xù)強(qiáng)化征［14］。

腫瘤至NAC 的距離是臨床篩選NSM 手術(shù)病人的重要參考標(biāo)準(zhǔn)。腫瘤至NAC 的距離大于2 cm被認(rèn)為是 NSM 手術(shù)的必要條件［15,16］，但隨著研究深入，該標(biāo)準(zhǔn)不斷發(fā)生改變。Dent 等［17］的研究結(jié)果表明，將界值定為 2 cm 甚至 1 cm 時(shí)，乳腺癌NAC 侵犯的發(fā)生率沒有明顯差別，因此，1 或2 cm均不能作為NSM 手術(shù)的禁忌證。本研究亦顯示，以 2 cm 作為截?cái)嘀禃r(shí)，腫瘤至 NAC 的距離在NAC 陽性組和陰性組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究的局限性：（1）由于乳腺癌NAC 隱匿性侵犯的發(fā)生率較低，本組研究中NAC 陽性病例數(shù)較少，陽性組與陰性組病例數(shù)不均衡，易引起統(tǒng)計(jì)偏倚。（2）只針對常規(guī) MRI 征象進(jìn)行分析，未將強(qiáng)化區(qū)域和NAC 的ADC 值、動態(tài)增強(qiáng)參數(shù)、時(shí)間信號曲線等納入研究。

綜上所述，本研究顯示MRI 連續(xù)強(qiáng)化征對乳腺癌NAC 隱匿性侵犯的術(shù)前預(yù)測具有一定價(jià)值，有助于手術(shù)方案的制定和術(shù)前醫(yī)患溝通。