劉戀 李夢 羅鵬 夏華松 劉越 吳延慶 (南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，江西 南昌 330006)

隨著人口老齡化的增加，癡呆癥的患病率顯著增加。中國60歲及以上癡呆癥患者的最新估計人數(shù)為950萬〔1〕。而目前批準(zhǔn)的癡呆癥藥物掩蓋了認(rèn)知癥狀，且不能治愈大多數(shù)癡呆。除了需要其他的治療選擇外，迫切需要發(fā)現(xiàn)新的癡呆早期疾病標(biāo)志物及監(jiān)測癡呆癥嚴(yán)重程度的標(biāo)志物，這可能作為新的研究目標(biāo)〔2〕。已經(jīng)確定高密度脂蛋白(HDL)的高水平可以預(yù)防心血管疾病，越來越多的證據(jù)表明HDL的有益作用延伸到許多其他系統(tǒng)，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)。本文就國內(nèi)外對HDL水平與癡呆癥的相關(guān)性的研究進行綜述。

1 HDL

脂蛋白是各種脂類和蛋白質(zhì)的復(fù)合物〔3〕。它在細(xì)胞外形成，作為可溶性的亞細(xì)胞顆粒在體液中循環(huán)。脂蛋白顆粒的一般結(jié)構(gòu)包括親水性外殼和疏水性內(nèi)核。親水性外殼主要由磷脂、未酯化游離膽固醇和各種載脂蛋白(Apo)組成。疏水性內(nèi)核則含有中性脂質(zhì)，主要是三酰甘油和膽固醇酯。它通過一個動態(tài)的過程來介導(dǎo)許多其他分子，包括酶、轉(zhuǎn)運蛋白和受體等的相互作用。脂蛋白的主要功能是促進脂質(zhì)和脂溶性或脂結(jié)合性分子在全身傳遞和清除。

脂蛋白可以通過其大小、密度、電泳遷移率和組成來分類。最常用的脂蛋白分類是按密度分類，包括乳糜微粒、HDL、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白。HDL密度為1.063～1.210 g/ml，大小為7～20 nm的脂蛋白顆粒。HDL在體循環(huán)和大腦中形成。HDL除了是膽固醇逆向轉(zhuǎn)運的關(guān)鍵因子外，還具有抗氧化、促內(nèi)皮功能、抗血栓形成和免疫功能調(diào)節(jié)等多種功能。

2 癡呆癥

認(rèn)知是一種復(fù)雜的大腦功能，包括感知、思想和記憶的所有方面。認(rèn)知功能在衰老期間經(jīng)常下降，這種下降除了表現(xiàn)出與年齡相關(guān)外，也存在于各種進行性神經(jīng)退行性疾病中，如阿爾茨海默病(AD)、帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮側(cè)索硬化癥。雖然帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮側(cè)索硬化癥主要表現(xiàn)為運動障礙，但在這些疾病的大量患者中發(fā)現(xiàn)了認(rèn)知障礙/癡呆〔4～6〕。約11%的65歲及以上的人患有AD，它是老年人癡呆癥的最常見原因〔7〕。AD的臨床特征是進行性認(rèn)知障礙。AD患者大腦的病理學(xué)標(biāo)志包括細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏繞和淀粉樣β蛋白在神經(jīng)炎性斑塊和腦血管中的沉積。AD的發(fā)病機制，特別是散發(fā)性AD的發(fā)病機制尚不完全清楚。雖然衰老本身是AD的最大風(fēng)險因素，但ApoE-4等位基因是散發(fā)性AD的主要遺傳風(fēng)險因素〔8〕。ApoE在AD中的作用已得到充分研究，對于更廣泛的文獻報道，感興趣的讀者可以參考優(yōu)秀文獻〔9,10〕。

認(rèn)知功能的評估主要包括兩種篩查工具：社區(qū)癡呆篩查量表(CSI-D)和簡易智能精神狀態(tài)檢查量表。CSI-D是為不同文化背景和受教育水平人群而開發(fā)的一種癡呆癥篩查工具，該工具的細(xì)節(jié)已在其他地方發(fā)表〔11〕。它可測量以下功能：記憶、抽象思維、判斷和其他高級皮質(zhì)功能障礙(失語癥、失用癥、失認(rèn)癥等)。CSI-D除了顯示出在不同人群中檢測癡呆癥的有效性外，還具有良好的2 w測試-再測試的評分可靠性〔12〕。CSI-D有30個項目，評分范圍為0～30分。簡易智能精神狀態(tài)檢查量表是一種簡單的性能測試〔13〕，它測量廣泛的認(rèn)知領(lǐng)域：定向、即時回憶、短時語言記憶、注意力、計算力等。總分是對所有問題正確回答的總和，以最高分30分代表最高認(rèn)知功能水平。

3 膽固醇與大腦

雖然大腦僅占總體重的2%，但它含有約25%的全身膽固醇〔14〕。通常認(rèn)為膽固醇不會從外周轉(zhuǎn)移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因為大腦通過各種屏障在很大程度上與外周器官分開，如血腦屏障〔15〕、血腦脊液屏障〔16〕，乳糜微粒、低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白均被排除在大腦之外。有實驗數(shù)據(jù)表明，小的HDL顆?？赏ㄟ^細(xì)胞轉(zhuǎn)運或選擇性攝取進入大腦〔17〕。

盡管如此，大腦中的膽固醇基本上都由其自身合成。腦脊液脂蛋白與血漿HDL有相似的大小和密度，因此被定義為“HDL樣顆粒”。這些顆粒的特征是尺寸范圍廣(10～22 nm)，并且脂蛋白成分各異，其中含ApoE/ApoA-Ⅰ的大小為13～20 nm脂蛋白占優(yōu)勢〔18,19〕。在腦脊液中發(fā)現(xiàn)的其他脂蛋白有ApoJ、ApoA-Ⅱ、ApoA-Ⅳ、ApoD 和ApoH。

4 HDL水平和癡呆癥的相關(guān)性

文獻普遍認(rèn)為癡呆與低HDL水平有關(guān)。Zuliani等〔20〕對1 051例年齡超過65歲的意大利人進行研究，發(fā)現(xiàn)低HDL水平與癡呆有關(guān)。另一項哥本哈根有75 708例參與者的數(shù)據(jù)顯示，進展為癡呆癥或AD的參與者的HDL水平顯著降低。在校正了年齡、性別、種族、受教育程度、體重指數(shù)、ApoE基因型及幾種并發(fā)癥和降脂藥物后，仍然是有意義的〔21〕。Crichton等〔22〕也支持這一說法，他們對540例年齡60～98歲的無癡呆癥和腦卒中參與者的數(shù)據(jù)進行了分析，在校正了人口統(tǒng)計學(xué)和心血管危險因素后，HDL與CSI-D(主要是綜合認(rèn)知評分、工作記憶)及簡易智能精神狀態(tài)檢查量表之間存在顯著的正相關(guān)，其中HDL≥60 mg/dl的受試者，在所有認(rèn)知評估上得分最高。Reitz等〔23〕招募了1 130例參與者，也表明高水平的HDL與潛在的AD風(fēng)險降低相關(guān)。

部分研究表示，二者的相關(guān)性存在性別差異。類似于Crichton等〔22〕研究結(jié)果，Chanti-Ketterl等〔24〕發(fā)現(xiàn)HDL與更好的綜合認(rèn)知評分、工作記憶和注意力相關(guān)，但他們強調(diào)此關(guān)聯(lián)在女性顯著，而在男性中不存在。另一項納入了法國2 737例男性和4 118例女性的65歲及以上的非癡呆參與者的研究稱，男性的晚年高膽固醇血癥模式(低水平的HDL、高水平的低密度脂蛋白和總膽固醇)與7年中精神運動速度、執(zhí)行能力和語言流暢性下降的風(fēng)險增加25%～50%有關(guān)；相比之下，那些有高水平HDL的女性的精神運動速度及有低水平三酰甘油和低密度脂蛋白的女性的執(zhí)行能力，其下降率均會高出30%〔25〕。同樣地，也有研究稱HDL并沒有預(yù)測男性的各個認(rèn)知領(lǐng)域變化；在女性中，更高水平的HDL與65歲之前更強的語言能力，和65歲之后更佳的認(rèn)知維持能力有關(guān)〔26〕。

然而，另一些研究報告癡呆風(fēng)險與HDL水平之間沒有關(guān)聯(lián)〔27,28〕。Mielke等〔29〕對99例女性隨訪了9年，在考慮到年齡、體重指數(shù)和血糖之后，HDL既不與癡呆有關(guān)，也不與潛在的AD有關(guān)。法國進行的一項多中心研究，招募了7 053例社區(qū)居民，發(fā)現(xiàn)總樣本中HDL與全因癡呆或AD之間無關(guān)聯(lián)，但當(dāng)研究樣本僅限于無腦卒中、心絞痛、心肌梗死、動脈炎和心血管手術(shù)的患者時，最低HDL四分位數(shù)的參與者，在男性中的患全因癡呆風(fēng)險增加〔30〕。

5 可能的機制

5.1ApoA-Ⅰ ApoA-Ⅰ是血漿HDL的主要蛋白質(zhì)成分，并決定其大部分功能〔31〕，ApoA-Ⅰ基因的某些突變與低HDL水平有關(guān)〔32〕。但它不在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中合成，已經(jīng)證明在腦脊液中發(fā)現(xiàn)的ApoA-Ⅰ來源于血漿HDL。

在AD小鼠中，ApoA-Ⅰ缺乏可導(dǎo)致血漿總膽固醇水平明顯下降，但沒有改變總的或?qū)嵸|(zhì)的淀粉樣β蛋白沉積；但是，它確實增加了腦血管淀粉樣蛋白的積累，從而加劇了認(rèn)知損傷〔33〕。同時地，在另一個AD小鼠模型實驗中，外周ApoA-I的過度表達(dá)可減少神經(jīng)炎癥、減輕腦淀粉樣血管病變并抑制認(rèn)知功能下降〔34〕。只有一項前瞻性研究確定ApoA-Ⅰ濃度與AD相關(guān)〔35〕。

這些發(fā)現(xiàn)表明，含有ApoA-I的HDL可能在大腦的生理和病理環(huán)境中具有重要的功能。

5.2ApoE 大腦中最主要的Apo是ApoE，它主要由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。ApoE因其與AD的遺傳聯(lián)系而備受關(guān)注。在人類有三種由三個等位基因編碼的ApoE亞型：ApoE-2、ApoE-3和ApoE-4，等位基因頻率分別為7%、78%和15%〔36〕。ApoE-4與AD風(fēng)險增加相關(guān)得到了廣泛認(rèn)同，并可能以基因-劑量依賴性的形式降低了AD的發(fā)病年齡〔37,38〕。ApoE-4的攜帶者比非攜帶者，具有更高的促動脈粥樣硬化特征及更低的HDL、更高的極低密度脂蛋白和三酰甘油水平。最近的一項研究表明，ApoE-4的高脂質(zhì)親和力導(dǎo)致了這種脂質(zhì)分布〔39〕。

5.3ApoJ ApoJ是大腦中最主要的轉(zhuǎn)運蛋白之一，也是最近熱議的與AD相關(guān)的遺傳標(biāo)記物之一〔40〕，它與癡呆病因?qū)W之間的關(guān)聯(lián)特別受到關(guān)注〔41,42〕。Apostolova等〔43〕研究表示，輕度認(rèn)知功能障礙進展為AD的個體和輕度認(rèn)知功能障礙未進展為AD的個體之間的血漿ApoJ水平無差異。Schrijvers等〔44〕發(fā)現(xiàn)，雖然基線時ApoJ水平與AD或全因癡呆呈顯著正相關(guān)，但ApoJ水平并未預(yù)測7年隨訪期間的全因癡呆事件。

6 討 論

各研究所發(fā)現(xiàn)的HDL水平與癡呆的關(guān)系不一致，可能的原因：①血漿HDL水平并不完全代表HDL的水平和功能，ApoA-I可能會更合適；②并非所有HDL都是一樣的，已有研究證實HDL可以是抗炎或促炎的〔45〕；③HDL調(diào)節(jié)認(rèn)知功能的確切作用機制尚未闡明；④癡呆癥臨床發(fā)作的差異；⑤各研究對癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致；⑥可能是由于混淆的治療效果，或者未能控制其他相關(guān)的危險因素。

而在發(fā)現(xiàn)HDL水平與認(rèn)知功能呈正相關(guān)的研究中，部分研究顯示這種關(guān)聯(lián)存在性別差異，可能原因：女性血脂含量幾乎是男性的2倍，攝入了更多的碳水化合物或脂肪后，女性血脂變化較男性更大，同時女性從限制脂肪飲食中的獲益更少〔46〕。此外，男性比女性的血脂老化更早〔47,48〕。一些研究已經(jīng)證明不同性別的血漿瘦素水平顯著不同〔49〕，而瘦素可能對老年認(rèn)知起保護性作用〔50〕，提示基于性別的相互作用，瘦素可能與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的能量調(diào)節(jié)激素和代謝變化的差異有關(guān)〔51〕。