楊嘉睿(濟(jì)南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272200)

0 引言

伴隨著藥物生產(chǎn)技術(shù)的發(fā)展，以中間體為原料的藥物種類越來越多，促使藥物中間體行業(yè)逐步發(fā)展壯大。在藥物中間體研發(fā)需求不斷提高的背景下，還要制定合理的工藝路線，保證中間體得到高效合成。因此，還應(yīng)加強(qiáng)中間體合成工藝研究，以便提出能夠滿足工業(yè)生產(chǎn)需求的工藝，在降低藥物中間體合成成本的同時(shí)，保證操作簡便，繼而使中間體生產(chǎn)技術(shù)得到進(jìn)一步提升。

1 藥物中間體及研發(fā)需求

藥物中間體為藥物生產(chǎn)過程中得到的中間產(chǎn)品，可以作為原料、輔料等各種材料使用。不同于一般藥品，藥物中間體屬于化工原料或產(chǎn)品，無需藥品生產(chǎn)許可證，因此可以由化工廠生產(chǎn)[1]。從制藥工業(yè)發(fā)展角度來看，藥物中間體為關(guān)鍵原料，具有較高技術(shù)密集度，同時(shí)具備較高附加值，用途也相對專一，需要實(shí)現(xiàn)精細(xì)化生產(chǎn)。依靠高質(zhì)量藥物中間體，研制的新藥能夠得到專利保護(hù)，但配套中間體卻無需專利保護(hù)，能夠增強(qiáng)藥物研制的開放性，推動(dòng)行業(yè)的進(jìn)步與發(fā)展?，F(xiàn)階段，常見藥物中間體包含雜環(huán)化合物、手性化合物、維生素類中間體、生物化合物等多種類型，多數(shù)擁有較高利潤，促使化工企業(yè)陸續(xù)開始進(jìn)行藥物中間體生產(chǎn)[2]。

從總體來看，多數(shù)藥物中間體已經(jīng)擁有成熟的合成工藝，能夠進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。但相較于國外藥物中間體，國內(nèi)藥物中間體附加值依然較低，在化工原料不斷漲價(jià)的情況下，產(chǎn)品利潤空間遭到了一再壓縮。面對這種局面，對藥物中間體進(jìn)行研發(fā)還應(yīng)從藥物生產(chǎn)角度加強(qiáng)合成技術(shù)研究，使中間體研制得到加快的同時(shí)，提出低成本、高效率的生產(chǎn)技術(shù)，通過技術(shù)創(chuàng)新為企業(yè)帶來更多利潤。不同于藥物中間體無專利保護(hù)，中間體合成工藝具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，能夠運(yùn)用工程技術(shù)提高中間體生產(chǎn)管理水平，因此有助于推動(dòng)國內(nèi)藥物中間體行業(yè)發(fā)展。

2 藥物中間體合成工藝分析

2.1 合成工藝概述

在對藥物中間體進(jìn)行合成時(shí)，可以采用不同合成途徑。通常情況下，將具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑稱之為工藝。在選擇原料不同或合成步驟順序不同的情況下，將得到不同的工藝路線。在新藥研制期間，需要在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行化學(xué)合成，確定性質(zhì)優(yōu)異后進(jìn)行生產(chǎn)工藝研究。結(jié)合生產(chǎn)規(guī)模需求，需要從工業(yè)化角度進(jìn)行合成工藝選擇，在保證合成的藥物中間體最優(yōu)的同時(shí)，成本達(dá)到最低。從原料上來看，可以將藥物中間體合成工藝劃分為全合成與半合成，前者是利用基本結(jié)構(gòu)天然產(chǎn)物進(jìn)行物理處理和化學(xué)改造，得到復(fù)雜化合物[3]。實(shí)施全合成，可以利用簡單結(jié)構(gòu)化工產(chǎn)生進(jìn)行系列物理處理和化學(xué)反應(yīng)，得到復(fù)雜化合物。采用的原料為天然產(chǎn)物，通常需要根據(jù)原料確定合成工藝路線。除此之外，可以根據(jù)產(chǎn)物進(jìn)行合成工藝選擇，對目標(biāo)分子進(jìn)行逆向變換完成原料、試劑和反應(yīng)查找，最終得到合成策略。實(shí)際藥物中間體合成需要經(jīng)歷多道步驟，可以采用不同合成技術(shù)。

在對原料、產(chǎn)物進(jìn)行分析的同時(shí)，還應(yīng)從工藝成本、生產(chǎn)效率、工藝可行性、環(huán)境友好性等多個(gè)角度進(jìn)行考量，得到適合批量生產(chǎn)且產(chǎn)品穩(wěn)定的合成工藝?，F(xiàn)階段，能夠運(yùn)用的合成工藝技術(shù)有較多，如縮合技術(shù)、定向硝化技術(shù)、膜分離技術(shù)等，需要在掌握各種技術(shù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行合理選用，從而完成科學(xué)工藝路線編制。

2.2 合成工藝技術(shù)

2.2.1 縮合技術(shù)

采用縮合技術(shù)，就是利用兩個(gè)或兩個(gè)以上有機(jī)化合物分子相互作用構(gòu)成新的大分子，并對水、醇等小分子進(jìn)行釋放，需要利用帶有活潑氫的化合物與羧基化合物進(jìn)行反應(yīng)。在藥物中間體合成方面，主要發(fā)生氨甲基化反應(yīng)，在含活潑氫原子化合物和甲醛、胺之間發(fā)生反應(yīng)。在氫原子被α-氨甲基取代的情況下，能夠生成β-氨基酮類化合物[4]。由于該物質(zhì)屬于Mannich堿，因此可以稱之為Mannich反應(yīng)。利用該技術(shù)，可以對雜環(huán)化合物類藥物中間體進(jìn)行合成，如氨氯地平、咪唑等。采用的醛可以為甲醛、芳香醛等，采用的胺可以為氨、仲胺等，將發(fā)生酸催化和堿催化。

2.2.2 定向硝化技術(shù)

在藥物中間體生產(chǎn)方面，也可以采用定向硝化技術(shù)。具體來講，就是利用載體或非載體區(qū)域選擇性定向硝化，達(dá)到調(diào)整苯體和方向稠環(huán)異構(gòu)體比例的目標(biāo)。采用中性酸進(jìn)行硝化反應(yīng)，能夠減少污染的產(chǎn)生，并且使藥物中間體合成成本得到降低，因此可以滿足綠色生產(chǎn)要求。如在撲熱息痛合成方面，需要完成對氨基苯酚PAP中間體合成，就可以采用定向硝化技術(shù)。如將氯苯當(dāng)成是原料，需要通過硝化、酸化等操作獲得中間體。將苯酚當(dāng)成是原料，需要利用硝化、硫化堿還原等操作獲得氨基苯酚，之后通過催化氫解獲得中間體。目前，中國是最大解熱鎮(zhèn)痛藥物生產(chǎn)國，相關(guān)藥物中間體合成技術(shù)也得到了廣泛運(yùn)用。

2.2.3 膜分離技術(shù)

針對藥物中間體，需要通過物理處理獲得最終產(chǎn)品或化工原料?，F(xiàn)階段，主要可以采用膜分離技術(shù)實(shí)現(xiàn)中間體濃縮，可以獲得高純度產(chǎn)品，并且工藝操作簡單，使生產(chǎn)成本得到有效控制。如對含1%～25%鹽的中間體原料進(jìn)行處理，可以利用微濾膜和超濾膜對溶液中有機(jī)物、膠體和大分子顆粒等進(jìn)行濾除。利用循環(huán)冷卻水對得到的原料液進(jìn)行冷卻，在溫度達(dá)到10～25℃時(shí)進(jìn)行納濾恒容脫鹽，利用增壓泵進(jìn)行增壓，可以實(shí)現(xiàn)洗鹽和濃縮，期間可以對有經(jīng)濟(jì)價(jià)值的物質(zhì)進(jìn)行選擇性回收。

2.2.4 其他技術(shù)

在藥物中間體合成方面，可以采用的技術(shù)較多，如高溫高壓反應(yīng)、控制氧化、氟化、不對稱合成等等。采用高溫高壓反應(yīng)，能夠?qū)崿F(xiàn)氫化、聚合、硫化等化學(xué)工藝操作，減少廢料產(chǎn)生。控制氧化主要針對芳香醛中間體，通過避免深度氧化保證合成效果。對氟化物類中間體進(jìn)行合成，可以采用氟化技術(shù)，在有機(jī)中間體中引入氟基。在手性藥物中間體進(jìn)行合成時(shí)，能夠采用不對稱合成技術(shù)，利用高效催化劑促進(jìn)不對稱還原、縮合等不同反應(yīng)開展。生物催化也屬于不對稱催化，可以將生物酶當(dāng)成是最佳催化劑，促進(jìn)還原、氧化、水解等各種反應(yīng)的發(fā)生。

3 藥物中間體合成工藝運(yùn)用實(shí)踐

3.1 中間體概述

分析藥物中間體合成工藝時(shí)，可以復(fù)方藥奈妥吡坦的中間體為例。奈妥吡坦屬于神經(jīng)激肽的受體拮抗劑，用于對癌癥化療不良反應(yīng)進(jìn)行預(yù)防。中間體為(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(鄰甲苯)吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯，可以采用6-氯煙酸、2-氯乙酰胺、2-氯-5-硝基吡啶、N-叔丁基-6-氯煙酰胺等不同原料生產(chǎn)。

3.2 合成路線選擇

根據(jù)原料對合成路線進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，采用6-氯煙酸進(jìn)行中間體合成，需要通過縮合、加成、氧化、縮合、重排等多個(gè)反應(yīng)。在反應(yīng)過程中，利用格式試劑進(jìn)行加成產(chǎn)物收率不高，需要在THF溶液中進(jìn)行，氧化采用的高錳酸鉀等強(qiáng)氧化劑將導(dǎo)致大量副產(chǎn)物的產(chǎn)生。整個(gè)工藝不僅繁瑣，同時(shí)也將造成工藝承擔(dān)過高環(huán)保成本，最終造成中間體生產(chǎn)成本過高，用于生產(chǎn)癌癥藥物將導(dǎo)致藥物價(jià)格高。

采用2-氯乙酰胺進(jìn)行中間體合成，需要先與吡啶反應(yīng)實(shí)現(xiàn)鹽化。添加到鄰甲基苯甲醛和氰基乙酸甲酯中，可以發(fā)生縮合與加成反應(yīng)，環(huán)化得到吡啶內(nèi)鹽。經(jīng)過轉(zhuǎn)化，可以得到二氯吡啶，通過縮合、水解、溴化、重排得到中間體。整個(gè)過程步驟繁瑣，使用的催化劑價(jià)格貴、污染大，將導(dǎo)致合成工藝受限。

采用2-氯-5-硝基吡啶開展合成反應(yīng)，需要運(yùn)用氨基取代、催化還原、碘化等多種技術(shù)，整個(gè)工藝路線過長，同時(shí)使用的原料成本過高，無法滿足工業(yè)生產(chǎn)要求。

采用N-叔丁基-6-氯煙酰胺，可以利用疊縮工藝進(jìn)行反應(yīng)。從工藝路線上來看，大體采用6-氯煙酸中主要使用的幾種合成技術(shù)。但不同于之前的工藝，運(yùn)用疊縮工藝可以省去加成、氧化、縮合、去烷基化、重排等反應(yīng)環(huán)節(jié)的分離純化操作，使工藝過程得到簡化，并且能夠提高中間體收率，加快操作速度，在降低生產(chǎn)成本的同時(shí)，減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，因此能夠滿足工藝生產(chǎn)要求。

3.3 合成工藝分析

所謂的疊縮工藝，實(shí)際就是將未純化粗產(chǎn)物直接投入反應(yīng)，對中間產(chǎn)物的純化過程進(jìn)行免除。在藥物中間體生產(chǎn)的過程中，需要多次進(jìn)行活性成本分離純化，消耗成本占整個(gè)工藝的50%～75%左右，期間將造成活性物質(zhì)或中間體流失。運(yùn)用疊縮工藝，可以通過減少中間損失提高產(chǎn)率，并使工藝周期得到有效縮短，也能使人員得到一定安全防護(hù)。

實(shí)際運(yùn)用該工藝，需要確定產(chǎn)物和副產(chǎn)物在不同溶劑中的溶解數(shù)據(jù)，合理進(jìn)行結(jié)晶、成鹽、酸堿洗等操作數(shù)據(jù)分析，篩選得到產(chǎn)物潔凈析出雜質(zhì)的溶劑系統(tǒng)。從實(shí)際生產(chǎn)過程來看，對中間體進(jìn)行合成可以采用i-PrOAc和正己烷混合溶劑，使各步產(chǎn)物得到重結(jié)晶和分離純化。實(shí)現(xiàn)對各工藝步驟的串聯(lián)，能夠使工藝反應(yīng)更加徹底。在反應(yīng)過程中，產(chǎn)物和副產(chǎn)物均為液態(tài)，擁有明顯的理化差別，同時(shí)受到的雜質(zhì)影響有限，能夠通過簡單過濾等操作進(jìn)行雜質(zhì)去除。從合成效果來看，最終可以使中間體收率達(dá)到67.4%，純度超出了98%。采用該工藝，無需增加額外設(shè)備，工藝改動(dòng)幅度較小，可以利用簡單操作獲得質(zhì)量符合要求的產(chǎn)品，為藥品申報(bào)提供便利。因此從總體來看，能夠使中間體流失問題得到解決，并且使原料損耗得到減少，從而滿足工業(yè)批量生產(chǎn)需求。

4 結(jié)語

在藥物中間體合成過程中，可以采用縮合、定向硝化等多種技術(shù)，具體還要根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)需求進(jìn)行選擇。伴隨著藥品中間體的快速更新，采用的合成工藝也需要得到創(chuàng)新。合理進(jìn)行合成工藝路線選擇，在保證中間體生產(chǎn)效率得到提高的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)合成成本的有效控制，能夠滿足化工生產(chǎn)精細(xì)化生產(chǎn)要求，推動(dòng)藥物生產(chǎn)工藝技術(shù)的發(fā)展。