顧燕妮 謝春毅 (上海中醫(yī)藥大學附屬上海市中西醫(yī)結合醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200082)

深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和它主要的并發(fā)癥肺栓塞(pulmonary embolism,PE)被稱為靜脈栓塞(venous thromboembolism,VTE)，是導致死亡和傷殘的主要原因之一。VTE在心腦血管疾病發(fā)病中排列第三，僅次于心肌梗死和中風[1]。近30年，有關血栓診斷、預防性抗凝用藥和溶栓治療有很大進展，但VET的發(fā)病率和死亡率并無明顯下降趨勢[2]。下肢DVT通常表現(xiàn)為疼痛、紅腫以及行走困難等。不穩(wěn)定血栓往往容易脫落并阻斷肺循環(huán)引起PE。以往DVT研究主要集中在抗凝系統(tǒng)，通過靶向凝血酶、依賴Vit K的凝血因子或者活化的凝血X因子(activated factor X,FXa)。然而，抗凝劑的使用因增加出血傾向和治療窗狹窄導致臨床很難把控。靜脈血栓(vein thrombosis,VT)形成可分為血流阻斷和缺氧、內(nèi)皮細胞活化以及炎癥細胞募集3個階段[3]。血栓形成是極其復雜的過程，目前研究更多關注于中性粒細胞、血管內(nèi)皮細胞、血小板和單核/巨噬細胞等固有免疫細胞參與的血栓形成病理發(fā)病機制，由炎癥細胞釋放的前炎癥因子，如IL-1家族和TNF-α共同作用導致的機體慢性炎癥過程，其中炎癥信號傳導起著重要作用。本文就炎癥信號通路在DVT發(fā)生和發(fā)展中的作用機制研究進展做一綜述。

1 Toll樣受體(Toll′s like receptor,TLR)信號通路與DVT

敗血癥和內(nèi)毒素血癥均可引發(fā)VT。給予小鼠LPS可誘發(fā)血栓形成，外周血細胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule 1,ICAM-1)水平增高，經(jīng)結扎的下腔靜脈(inferior vena cava,IVC)白細胞黏附和聚集增加。Tlr-4-/-基因敲除內(nèi)毒素血癥小鼠模型血栓形成減少，外周血ICAM-1水平降低。Icam-1-/-基因敲除內(nèi)毒素血癥小鼠血栓形成也減少。實驗證明，LPS誘發(fā)早期VT依賴于TLR4和ICAM-1的表達，并通過中性粒細胞得以增強。抑制ICAM-1或者/和TLR4的表達可能是預防內(nèi)毒素血癥誘導VT的一種策略[4]。TLR4在心肌梗死和動脈粥樣硬化中同樣起重要作用，TLR4可以通過增加組織因子(tissue factor,TF)的表達及活性促進血栓形成，TF 的作用主要是在凝血發(fā)生時將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶。四川瀘州醫(yī)學院的相關研究表明，影響血栓形成的TLR4主要來源于內(nèi)皮細胞，不是血小板所表達的TLR4[5]。高遷移率族蛋白B(high-mobility group box 1 protein,HMGB1)是非特異性炎癥的重要介質(zhì)，血小板釋放HMGB1是引起微血管血栓的主要原因，它能加劇DVT發(fā)生和增強中性粒細胞胞外捕獲(neutrophil extracellular traps,NETs)。在急性和亞急性以及慢性VT形成中，源自血小板和蓄積在血栓中的HMGB1均起重要作用；在血栓形成前，血小板的HMGB1通過促進中性粒細胞募集和增強NET而起作用[6]。血小板活化后其表面HMGB1暴露，致使單核細胞募集增加，HMGB1發(fā)生氧化并釋放活性，促使血小板聚集。這個過程可增強HMGB1積蓄，通過促糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products,RAGE)再進一步活化單核細胞的TLR2，導致局部釋放單核細胞來源的TF和炎癥因子[7]。

氧化應激和感染時，血小板活性增強是血栓形成前常見的病理反應。Panigrahi等[8]發(fā)現(xiàn)，這種現(xiàn)象往往伴隨著TLR識別的自身配體改變。血小板表達大量TLR，包括TLR9。在氧化應激情況下，烷基吡咯蛋白加合物(alkylpyrrole protein adducts)是血栓形成時TLR9的一種新的特殊配體。體外實驗顯示：烷基吡咯蛋白加合物可促進血小板活化、分泌顆粒以及血小板聚集；在體內(nèi)試驗中，烷基吡咯蛋白加合物通過TLR9/MyD88信號通路促進血栓形成。TLR9配體誘導白介素-1受體相關激酶(interleukin-1 receptor-associated kinase 1,IRAK1)和蛋白激酶(protein kinase B,PKB，習慣稱為Akt)磷酸化，這一過程依賴于酪氨酸蛋白激酶(tyrosine-protein kinase,CSK，習慣稱為Src激酶)。內(nèi)源性血小板激動劑與TLR9配體協(xié)同作用誘導TLR9表達于血小板表面。該研究表明，TLR9是一個血小板的功能性受體，與氧化應激、固有免疫和血栓形成密切相關。如果阻斷TLR9信號通路，VT將無法形成。另有研究表明，在基因敲除小鼠(Tlr9-/-)阻斷血流制造血栓模型中可以觀察到，血栓形成體積與非基因敲除小鼠相比增大62%。TLR9的作用主要顯現(xiàn)在阻斷血流模型中，缺乏TLR9將增加VT壞死和凋亡以及NET。該研究提示阻斷血流的血栓形成早期主要涉及PMN信號通路TLR9的作用，與血小板或NET無關。該研究在DVT發(fā)生機制上提出了一個新的觀點，即早期使用免疫調(diào)節(jié)劑調(diào)理中性粒細胞對預防DVT發(fā)生有作用，并可避免抗凝劑使用過程中的出血風險[9]。Dewyer等[10]研究表明，在實驗性VT血栓溶解期和靜脈壁損傷中TLR9具有不同的作用。髓源性單核細胞培養(yǎng)中加入多種內(nèi)源性損害信號，則纖溶基因表達下降。過繼Tlr9+/+髓源性單核/巨噬細胞給Tlr9-/-小鼠，第8天VT消退并恢復至正常狀態(tài)，但不能改變靜脈壁纖維化。因此提出，單核細胞的TLR9信號是VT后期消散的關鍵，與清除壞死的炎癥細胞有關。急性DVT動物模型顯示TLR9促進血栓溶解，但臨床DVT患者TLR9表達與動物實驗結果并不一致。Cheung等[11]檢測了PTS合并血栓形成后綜合征(post-thrombotic syndrome,PTS)、血栓殘留和反復DVT三組患者白細胞上表達的TLR9 mRNA，并與正常人群組對照，PTS和血栓殘留組患者TLR9 mRNA表達是低的，但并沒有顯著統(tǒng)計學差異；而反復DVT患者TLR9表達顯著高于DVT患者，提示TLR9可能參與反復發(fā)作DVT病理機制。

綜上所述，DVT發(fā)病機制中有多種類型的TLR參與，主要涉及TLR2、TLR4和TLR9，同時這些TLR分布于不同的炎癥細胞，包括：血管內(nèi)皮細胞、中性粒細胞、單核/巨噬細胞和血小板等，并通過不同的炎癥信號通路影響DVT形成，但各個研究觀察側(cè)重各異，大多使用LPS誘導和下腔靜脈結扎形成DVT的小鼠模型?？傮w上，動物實驗的結果提示TLR4和TLR2可促進血栓形成，而TLR9信號傳導可抑制血栓形成。氧化應激和感染情況下，烷基吡咯蛋白加合物是血栓形成時TLR9一種新的特殊配體，這個配體在加劇血栓形成中的信號傳導過程值得進一步深入研究。臨床DVT相關TLR表達的結果與動物實驗結果并不完全一致。在DVT形成的不同階段中TLR的意義尚未明確，有待進一步深入研究。

2 炎癥小體(Inflammasome)信號通路與DVT

炎癥小體由caspase-1、核苷肽結合結構域和富含亮氨酸家族包含熱蛋白結構域3(nucleotide binding domain,leucine-rich-containing family,pyrin domain containing 3,NLRP3)以及接頭蛋白ASC(凋亡相關斑點樣蛋白， apoptosis-associated speck-like protein containing) 3部分共同組成復合物[12]。炎癥小體所接受的多種炎癥信號可激活caspase-1，剪切前體IL-1β p31產(chǎn)生具有活性的IL-1β p17成分，并促進凝血機能或應答病原體刺激。血小板釋放的活性IL-1β作用于巨噬細胞，巨噬細胞進一步促進血小板活化[12]。最近體外實驗證明，NLRP3能促進血小板活化和聚集，并促進血栓形成。NLRP3依賴于Bruton酪氨酸激酶(Bruton′s tyrosine kinase,BTK)激活caspase-1而產(chǎn)生活性IL-1β。使用抑制血小板BTK表達的藥物可導致血小板活性和聚集功能下降，從而減少血栓形成。血小板功能與BTK和NLRP3有關，涉及異常凝血功能與炎癥發(fā)生機制[13]。低氧也是DVT的重要原因。有研究利用低氧條件制作VT動物模型，通過炎癥小體復合物NLRP3的活化增加IL-1β的分泌。結果顯示，低氧狀態(tài)下低氧誘導因子-1α(Hypoxia-inducible factor 1-alpha,HIF-1α)增加了NLRP3表達。HIF誘導炎癥小體NLRP3活化使靜脈處于炎癥前狀態(tài)是急性血栓形成的關鍵[14]。細胞外 ATP是一個組織損傷的信號，它可誘導巨噬細胞產(chǎn)生應答并促進炎癥發(fā)生和血液凝集。Rothmeier等[15]研究報道，ATP信號是通過巨噬細胞的P2X7受體解離硫氧還原蛋白還原酶(thioredoxin reductase,TRXR)系統(tǒng)，并通過胞內(nèi)生成氧自由基(reactive oxygen species,ROS)活化炎癥小體。TRXR和炎癥小體的活化促進了巨噬細胞絲狀偽足的形成和產(chǎn)生促凝微粒，并降低硫氧還原蛋白。血小板炎癥小體誘導胞內(nèi)caspase-1/鈣蛋白半胱氨酸蛋白酶活化產(chǎn)生級聯(lián)反應降解細絲蛋白，從而切斷細胞支架和TF的連接，促進TF釋放，使血小板表面受體對促凝反應進行應答。這種級聯(lián)效應能激活TF轉(zhuǎn)運至巨噬細胞的絲狀偽足并釋放，成為高度促凝微粒。此外，caspase-1促進巨噬細胞表面暴露特異性肌動蛋白，有助于絲狀偽足釋放高度促凝微粒。這個研究完整詮釋了血栓炎癥小體通路，并提出了炎癥小體和信號通路中各個參與成分是潛在的藥理靶點，可減少炎癥及固有免疫細胞誘導的血栓形成。

血小板所含炎癥小體活化的關鍵在于caspase-1激活，并產(chǎn)生活性IL-1前炎癥因子，啟動后續(xù)巨噬細胞參與血栓形成炎癥病理過程，抑制炎癥小體活化環(huán)節(jié)可能成為DVT預防和治療的潛在靶點。

3 核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信號通路與DVT

NF-κB是控制DNA轉(zhuǎn)錄、細胞因子分泌和細胞存活的一種蛋白復合物。血小板表達的TLR 被病原體相關分子模式(pathogen-associated molecular pattern,PAMP)識別，并通過NF-κB信號傳導引起免疫應答。Rivadeneyra等[16]相關研究認為，血小板激動劑(Pam3CSK4)通過NF-κB介導血小板活化，并且該激動劑被明確是TLR2和TLR4下游的信號。血小板激動劑或LPS可導致NF-κB IκBα降解和NF-κB p65磷酸化，阻斷TLR2和TLR4以及凝血酶協(xié)同活化血小板。Pam3CSK4觸發(fā)血小板凝集、纖維蛋白原結合和釋放凝血因子vWF。LPS增強了凝血酶誘導的凝集，并結合纖維蛋白原和分泌ATP，LPS對血小板本身并無作用。該實驗明確Pam3CSK4誘導P選擇素和CD40配體表達形成血凝狀態(tài)。除了CD40配體外，所有這些應答過程均可被NF-κB抑制劑所抑制。在炎癥性和感染性疾病中，抑制NF-κB信號傳導是一個潛在預防TLR2和TLR4觸發(fā)血小板活化的治療靶點。Sun等[17]發(fā)現(xiàn)，正常對照組大鼠過氧化物酶增殖體活化受體-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPAR-γ)/NF-κBp65均為低表達，并均存在于細胞漿內(nèi)；LPS誘導的膿毒血癥大鼠NF-κB p65表達顯著升高，并轉(zhuǎn)入核內(nèi)表達，而PPAR-γ表達與對照組無顯著差異；PPAR-γ激動劑羅格列酮預處理經(jīng)LPS誘導的膿毒血癥大鼠，PPAR-γ表達顯著升高，并轉(zhuǎn)入細胞核內(nèi)，NF-κB p65表達顯著降低，并表達于細胞漿，不轉(zhuǎn)入細胞核內(nèi)。LPS激發(fā)的膿毒血癥大鼠凝血酶原時間(prothrombin time,PT)和部分促凝血酶原激酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)顯著延長，纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)降低，D-二聚體顯著增高；羅格列酮預處理大鼠組PT和APTT時間顯著縮短，F(xiàn)IB增加，D-二聚體顯著降低。研究表明，羅格列酮可改善膿毒血癥的凝血功能障礙，PPAR-γ/NF-κB信號轉(zhuǎn)導在血小板活化和高凝狀態(tài)炎癥免疫應答機制中起著重要作用。另有研究報道[18]，內(nèi)皮細胞中的非肌肉組織所包含的肌球蛋白重鏈ⅡA(non-muscle myosin heavy chain ⅡA,NMMHC ⅡA)參與了血栓形成和炎癥微粒釋放。用TNF-α激發(fā)內(nèi)皮細胞誘導TF表達，使用NMMHCⅡ抑制劑預處理，可抑制TF促凝活性。NMMHCⅡ抑制劑促進了Akt 和糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β)磷酸化并抑制NF-κB p65核轉(zhuǎn)運，以及NF-κB IκBα降解。NMMHCⅡ抑制劑下調(diào)TF的作用可被PI3K抑制劑拮抗。采用siRNA敲低NMMHCⅡA表達，TF活性、Akt/GSK3β活化以及NF-κB信號通路也可被抑制，從而抑制小鼠DVT形成。這個研究揭示，抑制NMMHCⅡ、阻止TF表達和VT形成是通過內(nèi)皮細胞的Akt/GSK3β-NF-κB信號通路實現(xiàn)的。NMMHCⅡA可能是新的潛在治療DVT的靶點。細胞外組蛋白是促炎介質(zhì)，也是近年來所認識的炎癥激發(fā)的細胞死亡所釋放的一種炎癥介質(zhì)，它可促進膿毒血癥患者內(nèi)皮細胞功能損害、凝血酶形成、臟器衰竭和死亡。臨床研究顯示，組蛋白-DNA復合物血漿濃度與DIC嚴重程度呈正相關，是膿毒血癥預后不良的指標[19]。Yang等[19]研究證實，血管內(nèi)皮細胞和巨噬細胞的胞外組蛋白誘導TF表達呈劑量與時效依賴關系。用特異性中和抗體封閉細胞表面TLR4和TLR2可顯著降低組蛋白誘導的TF表達。內(nèi)皮細胞胞內(nèi)組蛋白促進NF-κB(c-Rel/p65)運轉(zhuǎn)至核內(nèi)，與激活蛋白-1(activator protein-1,AP-1)表達呈時間依賴關系。NF-κB和AP-1基因突變均可顯著降低組蛋白誘導的TF表達。該研究結果證明了內(nèi)皮細胞胞外組蛋白是通過細胞表面TLR4和TLR2誘導TF表達，同時也依賴轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和AP-1的活化。內(nèi)皮細胞的血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin,TM)是參與抗凝、抗炎、細胞保護和胎兒生長發(fā)育的一種重要的保護性蛋白。TNF-α通過活化NF-κB，在一定程度上可抑制TM的表達，從而加劇DVT的發(fā)生。Pathak等[20]研究了NF-κB的上游信號通路，即用TNF-α處理內(nèi)皮細胞，觀察TM表達時調(diào)節(jié)性絲氨酸激酶和抑制性Kappa-B激酶(inhibitory kappa-B kinase-β,IKKβ)的活性。結果發(fā)現(xiàn)，抑制IKKβ可增加TM表達及其功能，同時可削弱TNF-α介導的TM下調(diào)作用。與此相反，抑制NF-κB 家族成員p50和p65(RelA)下游并不能上調(diào)TM表達。敲低經(jīng)典和非經(jīng)典NF-κB通路家族成員cRel和RelB導致 TM過表達，IKKβ被抑制，并增強了Krüppel樣因子2(Krüppel-like factor 2,Klf2)與TM啟動子的結合，TM啟動子活性提高。敲低Klf2可完全消除IKKβ抑制介導的TM上調(diào)作用，說明NF-κB上游信號IKKβ調(diào)節(jié)TM表達的關鍵在于Klf2[20]。

NF-κB信號通路介導了TF表達，也參與了內(nèi)皮細胞和血小板活化、聚集等過程，與DVT形成有關，NF-κB信號通路相關的酶及炎癥介質(zhì)可以成為靶向治療VTE的方法。如目前已用于臨床的羅格列酮對膿毒血癥的治療，它通過提高PPAR-γ表達，減少DIC的發(fā)生；以及類似TNF-α單克隆抗體等用于臨床DVT將大大拓展和改變僅用抗凝劑治療的局面，但NF-κB信號通路與DVT藥物治療的適應癥及預后判斷仍有待進一步明確。

4 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號通路與DVT

非對稱性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine,ADMA)是一種有效的內(nèi)源性NO合酶抑制劑，它與血管內(nèi)皮細胞功能障礙密切相關，ADMA合成增加或分解代謝減少均影響DVT形成和發(fā)生。Zhang等[21]研究發(fā)現(xiàn)，ADMA通過抑制血管纖溶活性可加快血栓形成，抑制NO產(chǎn)生并活化它下游的p38 MAPK和NF-κB通路。緩激肽對血管損傷有多重保護作用，能減少多種因素引起的凝血級聯(lián)反應，而決定血栓形成的重要因素之一是TF。有研究采用LPS誘導人臍靜脈內(nèi)皮細胞和單核細胞表達TF，給予外源性緩激肽能顯著抑制TF mRNA和蛋白水平的表達，并呈劑量依賴關系。NO合成酶和磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositide 3-kinases,PI3K)抑制劑均能阻斷緩激肽對TF的抑制作用，緩激肽通過激活PI3K/Akt信號通路抑制GSK-3β和MAPK的活性，并降低核內(nèi)NF-κB水平，從而抑制TF的表達。小鼠腹腔注射緩激肽也能抑制結扎下腔靜脈形成的血栓[22]。芍藥苷是中藥芍藥的主要成分，研究認為芍藥苷具有預防血栓形成的作用。尿激酶是一種纖溶活化劑絲氨酸蛋白酶，該酶能顯著溶解血栓。Ye等[23]發(fā)現(xiàn)芍藥苷能顯著上調(diào)動物血栓模型前列腺素F1a、纖維連接蛋白和尿激酶，均可抑制FIB、D二聚體和血栓素B2。芍藥苷通過增加MAPK14(p38)和MAPK 8(JNK)磷酸化信號通路增加尿激酶表達，從而改善高凝狀態(tài)和血栓再通，因此芍藥苷具有預防和治療血栓的作用。磷酸肌醇依賴的蛋白激酶1(phosphoinositide-dependent protein kinase 1,PDK1)能通過GSK3β調(diào)節(jié)血小板AP-4活化和血栓形成。Manne等[24]近期研究發(fā)現(xiàn)，阻止血栓素生成可降低2-甲巰基ADP(2-methylthio-ADP,2MeSADP)磷酸化，并抑制PDK1誘導人和小鼠血小板凝集，在(pdk1-/-)基因敲除的小鼠中也可得到同樣的結果。PDK1也是絲裂原活化蛋白激酶的激酶1/2(mitogen-activated protein kinase kinase 1/2,MEK1/2)、胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2和細胞溶質(zhì)磷脂酶A2等磷酸化所必需的，它們指導了PDK1調(diào)節(jié)MAPK上游激酶通路。Raf-1屬絲氨酸/蘇氨酸激酶，是MAPK通路上游的激酶，藥物抑制和PDK1基因缺失均能有效預防Raf-1磷酸化。體內(nèi)實驗證明，敲除小鼠PDK1基因或藥物抑制PDK1均能有效防止膠原/腎上腺素誘發(fā)的肺栓塞。血小板的PDK1對血栓素生成和血栓形成起主要抑制作用，并通過2MeSADP 調(diào)節(jié)MAPK通路的活化。Koch等[25]研究LPS誘導觸發(fā)的高凝狀態(tài)中， MAPK p38抑制劑可強烈抑制凝血活性，而JNK和NF-κB的抑制劑沒有明顯作用，與其他研究結果所認為的細胞內(nèi)信號通路MAPK p38、JNK和NF-κB均具有決定性作用結論不一。

大部分研究表明p38 MAPK、JNK和NF-κB信號通路對DVT的炎癥病理過程有關鍵作用，阻斷p38 MAPK、JNK和NF-κB信號通路對DVT具有潛在治療作用，但對JNK和NF-κB尚有爭議。

5 其他參與DVT形成的炎癥信號通路

DVT形成和動脈粥樣硬化的高危因素是炎癥導致的血小板過度活化。膠原刺激血小板可激活信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription,STAT3)，STAT3催化脾臟酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,Syk)和磷酸肌醇磷脂酶Cγ2(phosphoinositide phospholipase Cγ2,PLCγ2)與基質(zhì)互相作用，進一步促進膠原誘導的鈣動員和血小板活化。血小板釋放的前炎癥因子IL-6也可促進膠原誘導的STAT3活化。有研究表明，血小板的STAT3非轉(zhuǎn)錄活化有利于前炎癥因子釋放和血栓形成，并與凝血因子之間產(chǎn)生信號互動。這種信號互動是炎癥導致血小板過度活化的原因[26]。

血小板過度活化是衰老導致DVT發(fā)病率和死亡率顯著增加的重要原因之一。相關研究表明，與老化相關的血小板過度活化和DVT發(fā)病機制的靶點在于哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物1(mammalian target of rapamycin complex1,mTORC1)信號通路。衰老小鼠血小板和巨核細胞的mTORC1是超活化的，并伴隨著平均血小板體積(mean platelet volume,MPV)增加以及血小板活化。用雷帕霉素抑制mTORC1信號通路可顯著降低DVT易感性。說明血小板mTORC1活化在DVT中有著特殊作用。敲除血小板和巨噬細胞中mTORC1基因的特殊成分Raptor，血栓顯著縮小，同時血栓形成程度變輕。增加ROS誘導衰老小鼠血小板和巨噬細胞中mTORC1活化，可促使骨髓中巨核細胞變大、MPV增加和血小板活化，并加劇老化相關的DVT發(fā)生。清除氧自由基可改善這種狀況。研究結果證明，mTORC1增加DVT易感性是通過增加MPV和血小板活化實現(xiàn)的[27]。

最后需要指出的是，現(xiàn)有報道的急性DVT實驗大部分采用LPS誘導的小鼠模型，與臨床實際發(fā)生的DVT可能存在機制上的不同，更多老年人群發(fā)生的DVT可能更多涉及慢性炎癥機制，尚有待進一步深入研究。

6 小結

綜上所述，TLR、NF-κB、炎癥小體、MAPK、JNK和STAT3等炎癥信號通路在DVT形成的病理過程中均有重要作用。大部分炎癥信號通路通過增加TF的表達、內(nèi)皮細胞和血小板活化以及聚集，加劇了血栓形成和發(fā)展。目前臨床對DVT的治療大部分尚停留在抗凝治療，這也造成了近30年來該癥的發(fā)病率和死亡率均無下降趨勢的原因。隨著DVT炎癥發(fā)病機制研究的不斷深入，揭示了DVT的防治更應注重免疫調(diào)節(jié)和針對炎癥反應環(huán)節(jié)的靶向治療。對DVT的干預策略筆者更傾向于中醫(yī)和中西醫(yī)結合綜合治療，或更多發(fā)掘和研究中醫(yī)藥治療DVT在炎癥信號通路方面的作用機制，如：紅景天苷可顯著抑制ERK、JNK和p38 MAPK蛋白[28]；雷公藤多甙可提高血管平滑肌α-肌動蛋白[29]；五味子甲素可抑制NLRP3活化誘導的caspase-1活性[30]等?？傊?，在DVT病程進展中，血栓形成與全身和局部炎癥狀態(tài)相關，DVT本質(zhì)上是一種免疫炎癥性血栓，與目前單純抗凝、溶栓以及血管外科手術治療在理念上存在很大差異。通過炎癥信號通路研究提供更安全更有效的DVT抗炎治療和預防措施會有更好的前景。