（天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院 中西醫(yī)結合科，天津 300070）

我國一直是肺癌的高發(fā)病率和高病死率國家，目前臨床上對于肺癌尤其是中晚期肺癌患者的治療，以手術、化療、放療、分子靶向治療等多學科綜合治療與個體化治療相結合的模式為主[1]。其中中藥在肺癌治療中的優(yōu)勢得到越來越廣泛的認可。中藥不僅具有良好的抗癌作用，而且可增加放射線的敏感性，減輕放療引起的毒副反應，提高患者的耐受性和生活質量。筆者現(xiàn)將中藥放療增敏作用的臨床應用及機制研究綜述如下。

1 放療的發(fā)展現(xiàn)狀

根據(jù)王寧等[2]報道，2018年全球肺癌的發(fā)病率和病死率均高居惡性腫瘤首位，而且＞20%新發(fā)和病死病例來源于中國。根據(jù)曹毛毛等[3]報道，近10年來中國癌癥發(fā)病率以每年3.9%的增幅上升，而且肺癌的發(fā)病率和病死率一直居惡性腫瘤的第1位，究其原因可能與人口老齡化加劇、工業(yè)化和城市化進程加快導致環(huán)境污染嚴重，吸煙、不健康的生活習慣等因素有關。

根據(jù)《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2018年版）》[4]肺癌放療包括根治性放療、姑息放療、輔助放療、預防性放療等，肺癌的臨床放療應以最大限度地延長患者生存期，控制腫瘤進展，提高患者生存質量為主要目的。既往由于放療技術水平有限、設備相對落后等原因，很多患者的臨床放療獲益較低[5-7]。雖然很多患者通過放療可取得良好的腫瘤控制率，但是仍有部分患者對放射線的敏感性有限，無法耐受放療毒副作用的影響，導致治療失敗[8]。

2 中藥放射增敏劑的種類

近些年，隨著放療技術的進步和新型抗癌藥物及檢測技術的涌現(xiàn)，放射治療在肺癌中的應用模式發(fā)生了一定程度的變化。為了增加腫瘤細胞對放射線的敏感性，越來越多的輻射增敏劑被開發(fā)并用于臨床，例如鉑類、氟尿嘧啶、組蛋白脫乙?；种苿?、細胞周期檢測點蛋白酶抑制劑等非靶向乏氧區(qū)放射增敏劑，硝酸咪唑類化合物、環(huán)氧化酶-2 抑制劑、絲裂霉素C、葡磷酰胺D19575 等靶向乏氧區(qū)放射增敏劑，以及納米粒、STAT3 反義核苷酸、核仁素的特異性核酸適配體等新型放射增敏劑[9]。但是這些經化學合成的放射增敏劑在提高腫瘤放療敏感性、增強放療效果的同時也存在一些問題，包括輻射藥物持續(xù)時間、毒性反應、使用劑量等，因此目前已開發(fā)的放射增敏劑仍無法實現(xiàn)增效減毒的目的。

3 中藥的放射增敏作用

3.1 活血化瘀類中藥復方制劑

肺癌在中醫(yī)臨床上屬肺積、息賁等范疇，邪毒內侵，肺失宣降，氣滯血瘀，痰毒久積于肺，咳喘，發(fā)肺壅。因此邪毒內侵、肺脾氣虛是肺癌的基本病因病機[10]。而放射線也被認為是“熱毒”之邪，耗氣傷陰，熏灼肺絡，故肺癌本虛可見氣陰不足，標實則以血瘀為主[11]。臨床上中醫(yī)多將活血化瘀作為放射增敏的重要原則?，F(xiàn)代醫(yī)學研究也表明，活血化瘀類中藥復方制劑，包括益氣活血化瘀湯、加味四物湯、血府逐瘀湯等，可抑制腫瘤血管新生，改善腫瘤細胞的微循環(huán)，減少乏氧細胞數(shù)量，同時也會影響某些癌基因的表達和腫瘤凋亡活性，進而增加放療的敏感性。

岳運霞[12]將86例符合標準的非小細胞肺癌Ⅲ期患者隨機分為對照組和觀察組，兩組患者均接受放療，觀察組患者另口服益氣活血化瘀湯（黨參、人參、太子參、黃芪、三棱、莪術、山慈菇、桃仁、紅花、生熟地、沙參、麥冬、五味子、白花蛇舌草等），觀察組患者治療8周后，放射性肺炎、放射性食管炎、白細胞降低、惡心嘔吐等毒副反應發(fā)生率均降低。劉彥玲等[13]將254例肺癌患者隨機分為對照組和觀察組，對照組患者接受單純胸部放療，觀察組患者在對照組基礎上口服加味四物湯（當歸、赤芍、瓜蔞、小薊、川芎、生地、百部、杏仁、香附、紅花等），治療6 周，隨訪1年，觀察組患者放射性肺損傷的發(fā)生率顯著降低，且患者對放療的耐受性大大提高，無明顯不良反應發(fā)生。劉春秋等[14]隨機將100例患者分為對照組和觀察組，所有患者接受三維適形放射治療，觀察組同時口服中藥湯劑血府逐瘀湯（桃仁、紅花、當歸、牛膝、川芎、桔梗、赤芍、枳殼、甘草、柴胡）6個月，觀察組患者放射性肺纖維化發(fā)生率明顯降低，同時提高了患者的生活質量，并延長了生存期。丁麟等[15]將82例肺癌腦轉移患者作為研究對象，隨機分為對照組和治療組，兩組均給予放療，對照組應用甘露聚糖肽注射液，治療組給予甘露聚糖肽注射液聯(lián)合補陽還五湯（桃仁、紅花、甘草、全蝎、赤芍、當歸、川芎、九香蟲、地龍、石菖蒲、補骨脂、熟地黃及黃芪，隨證加減），結果顯示補陽還五湯化裁聯(lián)合甘露聚糖肽注射液對于放療具有一定的減毒增效作用，同時能夠提高患者免疫功能，改善其健康狀況。

綜合各項臨床觀察，活血化瘀類中藥復方制劑可保護血管內皮，誘導良性血管生長并抑制惡性血管增生，從而增加血流量，降低血液黏稠度，改善瘤床血供及腫瘤乏氧微環(huán)境，提高腫瘤局部血氧含量，從而使腫瘤細胞對放射線的敏感性大大增加。同時，該類藥物也可提高機體的免疫功能，改善機體病理紊亂狀態(tài)，提高機體對放射線的耐受性，降低放射性損傷的發(fā)生率。

3.2 補益固本類中藥復方制劑

肺癌為正氣虛損、痰氣瘀毒積聚于肺而成的疾病，屬本虛標實之證，因此借助扶正培本之法可調節(jié)人體陰陽、氣血和臟腑經絡，活血化瘀、固本補虛，提高機體免疫力，以提高患者對放療的耐受性，達到改善生活狀態(tài)、延長生存時間的目的[16]。

早在上個世紀末，張代釗等學者[17]最早提出扶正增效方可作為放療增敏劑用于臨床，并通過臨床研究將71例接受根治性放療的肺癌患者隨機分為單純放療組和放療聯(lián)合中藥（扶正增效方）組，方劑組分：黃芪、白術、太子參、枸杞子、雞血藤、紅花、蘇木、雞內金、石解、沙參等，用藥直至放療結束。結果顯示，扶正增效方可顯著提高患者治療有效率，并降低放療毒副反應。同時通過C57小鼠體內實驗和體外細胞實驗也證實，扶正增效方對放射線的增敏比為1.17～1.26。推測其可能的作用機制：一是改善血流狀況和血液黏度，增加氧彌散度，以減少乏氧細胞比例；二是通過調控某些癌基因的變化，直接增加乏氧細胞對放射線的敏感性。參芪扶正注射液是一種純中藥制劑，由黨參、黃芪提取物組成，在臨床上常聯(lián)合放療用于治療肺癌。牛廣宇等[18]、胡慧[19]及張振軍等學者[20]均表明，參芪扶正注射液除了可直接抑制腫瘤細胞生長增殖和血管生成、誘導腫瘤細胞凋亡外，還可以增強機體的免疫功能，減輕放療毒副作用，以提高患者對放療的耐受性和放療完成率。參慈膠囊是臨床上非小細胞肺癌患者的常用中成藥物，徐立群等學者[21]用BALB/c小鼠復制肺癌移植瘤膜型，每日灌胃參慈膠囊提取液110 g/kg，經X射線照射，證實參慈膠囊具有一定的放射增敏作用，其機制可能與降低放射敏感相關基因—乏氧誘導因子-1α和DNA 依賴蛋白激酶催化亞單位DNA-PKcs表達量，導致細胞損傷修復能力的降低，以及增加電離放射的敏感性有關。

從現(xiàn)代醫(yī)學理論分析，補中益氣湯、四君子湯、當歸補血湯、六味地黃丸等大多數(shù)補益類中藥都可通過激活機體免疫功能，既可以提高肺部組織對放射線的耐受力，減輕放射性肺損傷的發(fā)生，又可清除氧自由基，減少放射線所致的過氧化損傷，降低放療相關的毒副作用，對腫瘤患者通過放療殺死腫瘤細胞起到積極的作用。

3.3 清熱解毒類

熱毒是肺癌發(fā)生的重要因素之一，熱痰血瘀互結，化生熱毒，熱毒郁結，阻遏經絡，久之則凝結成肺部腫塊。放射線同屬于熱毒之邪，利用清熱解毒類中藥不僅可提高機體的免疫功能，而且可以緩解患者因放療引起的一系列熱毒熾盛癥狀，從而提高患者對放療的耐受性[22]。

益氣養(yǎng)陰解毒方是肺癌治療的經驗方劑，王勇[23]通過對40例肺癌患者采用同步放化療聯(lián)合益氣養(yǎng)陰解毒方（黃芪、北沙參、石見穿、生白術、天冬、麥冬、象貝母、山茱萸、白花蛇舌草及山慈菇）的短期療效評估，證實該方劑具有一定的增效減毒作用，與單純接受同步放化療的患者相比，中藥組患者免疫功能和生活質量明顯改善，不良反應發(fā)生率相對降低。

與其他中藥方劑相比，清熱解毒雖屬攻邪治法，但與單純攻邪藥又不完全相同，其對機體的影響較為廣泛，不僅可通過作用于肺癌細胞本身發(fā)揮抗癌作用，更重要的是可以調節(jié)機體的免疫功能，輔助消除炎癥和感染病灶，從而達到對放射線增效減毒的目的。

3.4 其他中藥有效成分

與中藥復方制劑相比，中藥有效單體成分因其多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點、毒副作用小等優(yōu)勢，更具備開發(fā)成放射增敏劑的潛力。目前已發(fā)現(xiàn)多種中藥單體成分可通過影響腫瘤細胞DNA 雙鏈損傷修復、阻滯細胞周期進程、信號調節(jié)通路的激活、細胞因子的表達、機體系統(tǒng)免疫功能等發(fā)揮放射增敏作用。

例如活血化瘀類中藥成分主要包括水蛭、川芎、丹參、桃仁、紅花、雞血藤、當歸、赤芍藥、三棱、莪術等。丹參素是傳統(tǒng)中藥丹參的水溶性成分，在體內具有顯著的放射增敏作用，其機制可能為抑制乏氧誘導因子和血管內皮生長因子的合成，從而抑制腫瘤血管形成，并通過降低血栓素B2，改善微血管循環(huán)和腫瘤微環(huán)境的乏氧狀態(tài)[24]。姜黃素是從活血化瘀類中藥姜黃根莖中提取的一種植物多酚。張潔旻等[25]學者發(fā)現(xiàn)姜黃素水楊酰單酯（FM0807）通過促進A549 細胞凋亡，進而增加放射敏感性。除此以外，姜黃素還可增加腫瘤細胞的含氧量，干擾腫瘤細胞損傷后DNA的自我修復等，協(xié)同放射線對腫瘤細胞的抑制作用。

青蒿素、紫草、黃連等是清熱解毒類中藥復方制劑中的常用組分，其提取的有效單體成分逐漸被證實可增加腫瘤細胞對放射線的敏感性。例如廖奎等[26]研究了雙氫青蒿素對非小細胞肺癌H1299 細胞的放療增敏作用，結果顯示雙氫青蒿素以劑量依賴性的方式抑制H1299 細胞的增殖活力，并誘使細胞阻滯在S期，從而增加了H1299 細胞對放療的敏感性。左占杰等[27]通過裸鼠肺腺癌移植瘤動物實驗證實，雙氫青蒿素具有較高的抑瘤作用和放射增敏作用，其機制是促使細胞生長周期停滯在G2/M 期并誘導細胞凋亡，從而加強射線對腫瘤細胞的殺傷能力。雙氫青蒿素是青蒿素類藥物在體內的重要代謝產物之一，因含有獨特的過氧化物橋，可以與亞鐵離子結合形成氧自由基，誘導細胞發(fā)生分子損傷和細胞死亡。而且雙氫青蒿素屬于高脂溶性中藥單體，具有較大的開發(fā)成放射增敏劑的優(yōu)勢。

內質網(wǎng)應激是細胞受到強烈的外部刺激而發(fā)生的自我調控狀態(tài)，是放療過程中的重要作用機制之一。楊存富等[28]通過細胞實驗證實，紫蘇異酮可有效促進放射線對肺癌細胞A549 增殖的抑制作用，其作用機制可能與上調細胞內質網(wǎng)應激相關蛋白的表達有關。白藜蘆醇是一種在葡萄和花生中發(fā)現(xiàn)的小分子多酚類化合物，具有抗炎、抗氧化和抗腫瘤等功能。邢曉萌等[29]證實白藜蘆醇與放射線聯(lián)合作用可以明顯增加輻射所致A549 細胞的DNA 損傷，其增敏機制可能與抑制凋亡蛋白Survivin的表達有關。黃連素是中藥黃連中的有效成分，作為抗炎藥物在臨床上已應用多年，藥效穩(wěn)定且安全性良好。茍志斌等[30]發(fā)現(xiàn)黃連素可誘導體外培養(yǎng)肺鱗癌細胞SK-MES-1 凋亡，同時下調p-PLCγ1蛋白的表達，從而發(fā)揮放射增敏作用，并抑制放療期間SK-MES-1 細胞的侵襲和轉移。

此外，β-欖香烯乳提取于姜科植物溫郁金，對肝腎功能影響甚微，同時可誘導腫瘤細胞凋亡、提高機體免疫力、緩解癌性疼痛等，作為放射增敏劑具有良好的開發(fā)前景[31]。10-羥基喜樹堿是從我國特有的珙桐科植物喜樹中提取的一種具有抗腫瘤作用的生物堿，可選擇性抑制DNA 拓撲異構酶的活性，干擾DNA 復制，茍志斌等[32]通過臨床試驗證實，羥基喜樹堿可用于放射增敏治療局部晚期非小細胞肺癌，提高患者1年總生存率和腫瘤局部控制率，并降低遠處轉移率，未增加嚴重毒性反應的發(fā)生率，是一種安全有效的治療方法。漢防己甲素作為一類具有廣泛藥理作用的雙芐基異喹啉類生物堿，可抑制放射線引起的潛在致死損傷的修復，進而發(fā)揮放射增敏作用[33]。黑蒜提取液是采用特殊發(fā)酵技術和提取工藝獲得的，具有良好的抗腫瘤和輻射保護作用，可誘導Lewis細胞的G2/M 期阻滯，提高Lewis細胞放射敏感性[34]。

4 放射抵抗機制

4.1 腫瘤細胞自身放射敏感性的差異

腫瘤細胞、正常細胞及不同類型的腫瘤細胞之間對放射線的敏感性均存在差異性[35]。例如惡性淋巴瘤、鼻咽癌、腎母細胞瘤等都屬于放療高敏感性惡性腫瘤，而多種鱗狀上皮癌、分化差的腺癌和腦膠質瘤等對放射線的敏感性稍差，胃癌、骨肉瘤等則屬于放射不敏感性腫瘤。另外，江慶華等學者[36]以TCGA 乳腺癌數(shù)據(jù)為研究對象，發(fā)現(xiàn)不同種族乳腺癌患者對于放射線的敏感性也存在一定差異，例如高加索白人乳腺癌患者對放療不敏感，而非洲裔美國人乳腺癌患者對放療則十分敏感，并將這種種族的差異歸納為社會因素、種族遺傳因素及移民變異因素等，而且作者進一步采用單基因交互作用模型初步篩選出20種顯著的放療敏感性基因標志物，包括LUC7L2、RABGAP1及ERMP1基因等。

4.2 乏氧微環(huán)境誘導腫瘤細胞對放射線的抵抗性

電離輻射可引起DNA 損傷，如DNA單鏈斷裂、雙鏈斷裂、堿基突變等，誘導腫瘤細胞凋亡，而放射線的這種原發(fā)性損傷依賴于細胞的氧效應。腫瘤微環(huán)境一般為乏氧狀態(tài)，實體腫瘤中10%～50%細胞屬于乏氧細胞，對放射線的抗拒作用是有氧細胞的2.5～3.0倍，因此大多數(shù)腫瘤細胞都存在一定的放射線抵抗性[37]。即使利用最大可能的照射劑量或改變照射方法，臨床上放射野內腫瘤復發(fā)的情況依舊存在。放射抵抗機制十分復雜，其中乏氧假說被普遍認為是最核心的機制之一，增加乏氧細胞對放射線的敏感性一直都是尋找放射增敏劑的主要方向。

4.3 腫瘤干細胞與放射抵抗

目前，眾多學者認為腫瘤干細胞的存在是導致放療失敗的重要原因之一[38]。一方面腫瘤干細胞多處于休眠狀態(tài)，放射線主要是通過誘導細胞增殖周期再分布從而導致腫瘤細胞凋亡，因此對靜止期的細胞損傷作用相對較弱；另一方面放射線通過誘導亞致死性損傷聚集從而導致腫瘤細胞壞死，但是腫瘤干細胞具有強大的自我修復功能，通過活化DNA 損傷檢查點，例如誘導Chk1/Chk2 檢查點激酶活化，發(fā)生放射抵抗。

4.4 自噬與放射抵抗

自噬在放療過程中屬于一把雙刃劍，既是放射線誘導細胞凋亡的主要途徑，也是腫瘤細胞抵抗電離輻射的重要機制。自噬是細胞維持物質代謝平衡的方式之一，徐麗瑤等[39]證實，通過雷帕霉素上調自噬可增加肺癌細胞放療敏感性，其機制可能與抑制DNA 損傷修復過程有關。但是自噬作為真核細胞固有的一種細胞保護機制，可幫助細胞對抗應激反應。放射線本身可誘導腫瘤細胞自噬相關基因表達上調，從而增加放射抵抗性。李勇等[40]發(fā)現(xiàn)在低氧環(huán)境中，肺腺癌細胞A549 保護性自噬增加，抑制自噬可增強A549 細胞對放射線的敏感性。因此自噬的雙面性為臨床相關藥物的研發(fā)帶來了一定的困難，同時也提供了新的思路。

4.5 與放射抵抗相關的信號通路

4.5.1 JAK/STAT信號通路 JAK/STAT信號通路是肺癌發(fā)生過程中的經典通路之一，可被多種機制或細胞因子激活，參與肺癌的放射抵抗過程。彭麗橋等[41]學者證實，X射線造成細胞DNA 損傷的機制可能與JAK/STAT信號通路的激活有關。

4.5.2 PI3K/Akt/mTOR信號通路 PI3K/Akt/mTOR信號通路在肺鱗狀細胞癌中表達顯著上調，而且PI3K/Akt 高表達狀態(tài)的腫瘤細胞對放療敏感性較低。主要是由于PI3K 可激活下游Akt分子，Akt 被磷酸化激活后轉入胞漿或胞核中，影響凋亡相關蛋白的表達；另一方面，下游mTOR 也可被PI3K 激活，抑制細胞自噬活性，導致腫瘤細胞放療抗性增加。劉寧波等[42]通過表達譜芯片技術篩查非小細胞肺癌細胞系A549 放療抵抗的差異表達基因，經生物學信息基因分類和信息通路分析顯示，PI3K/Akt/mTOR信號通路是差異性表達最明顯的通路之一，說明與非小細胞肺癌的放療抵抗密切相關。

4.5.3 上皮-間質轉化近期有研究表明，上皮-間質轉化不僅參與腫瘤細胞的侵襲和轉移，而且與放射敏感性也密切相關。TUBIN 等[43]發(fā)現(xiàn)，A549 細胞和H460 細胞經放射線預處理后，其上皮-間質轉化相關轉錄分子Snail、Vimentin表達明顯上調，而E-cadherin表達則下調。另外，CHEN 等[44]學者也證實E-cadherin和Vimentin表達降低均是影響非小細胞肺癌患者放療敏感性的獨立危險因素。其作用機制可能是腫瘤細胞發(fā)生上皮-間質轉化后，凋亡活性降低、DNA 損傷修復能力增加，誘導腫瘤干細胞形成，進而導致腫瘤細胞放射敏感性降低。

5 結語與展望

綜上所述，在肺癌的多學科綜合治療過程中，眾多中藥、中藥復方及有效的單體成分因其具有多靶點、多途徑、提高機體免疫力、安全性高等優(yōu)勢，逐漸顯示出放射增敏劑的應用潛力。尤其是活血化瘀類、補益固本類及清熱解毒類的中藥復方，一方面本身具有抗腫瘤活性，可明顯降低放療所需劑量，并增加放射線抑制肺癌細胞生長，促進細胞凋亡的活性，提高腫瘤控制率；另一方面也可改善機體的免疫力，降低放療相關毒副反應的發(fā)生率，以提高患者放療耐受性和完成率，延長生存期，起到放療增敏作用。在目前沒有非常理想的西藥合成放療增敏劑的情況下，中藥可為肺癌的放射增敏提供新的思路。但是由于中藥成分復雜，其作用機制尚不清楚，因此加強中藥對某些疾病、證型在放療過程中特異性的研究，是將中藥開發(fā)成放射增敏劑的重要工作。