劉靜，陳赟，盧蘇

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 婦科，江蘇 南京 210029）

絕經(jīng)后期女性會經(jīng)歷一系列的絕經(jīng)相關(guān)癥狀，例如情緒紊亂、睡眠中斷、注意力不集中、疲勞、認(rèn)知障礙、陰道萎縮、體重增加等。這些癥狀會嚴(yán)重影響女性的生理及心理健康，其中血管舒縮癥狀（vasomotor symptoms, VMS）最為典型。接近80%的女性在絕經(jīng)后期會經(jīng)歷VMS，主要表現(xiàn)為潮熱出汗，并且約55%的女性在月經(jīng)周期發(fā)生變化之前已經(jīng)出現(xiàn)潮熱癥狀[1]。潮熱是主觀的熱感覺，與皮膚血管舒張及核心溫度下降有關(guān)。潮熱癥狀的嚴(yán)重程度、頻率和持續(xù)時間具有個體差異并且可能加重抑郁，潮熱與睡眠差、情緒波動大、生活質(zhì)量下降有關(guān)[1]。盡管潮熱癥狀已經(jīng)嚴(yán)重影響現(xiàn)代女性健康，但對潮熱發(fā)生的潛在機(jī)制了解較少。目前絕經(jīng)后期婦女VMS 治療指南推薦激素替代治療（hormone replacement therapy, HRT）作為一線治療方案，能夠緩解75%患者的潮熱癥狀，但是長期應(yīng)用HRT 會增加乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、靜脈血栓、缺血性腦卒中等疾病的發(fā)生風(fēng)險[2]。因此，迫切需要一種安全有效的新療法，非激素療法對有雌激素禁忌的女性尤其有價值。為探索新的治療靶點，了解支撐生殖軸的神經(jīng)內(nèi)分泌回路，以及該回路在絕經(jīng)后期是如何變化的至關(guān)重要。研究絕經(jīng)前后婦女下丘腦組織的形態(tài)發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后期漏斗狀核神經(jīng)元亞群肥大，這些肥大的神經(jīng)元表達(dá)雌激素受體（ERα）、Kisspeptin和Neurokinin B（NKB），同時伴有NKB 和Kisspeptin基因表達(dá)的增加。并且Dynorphin 神經(jīng)元也表現(xiàn)肥大，但表達(dá)Dynorphin mRNA 的神經(jīng)元數(shù)量減少[3]。KISS1編碼的Kisspeptin、TAC3 編碼的NKB 及PDYN 編碼的Dynorphin A 共同表達(dá)于哺乳動物的下丘腦弓狀核（arcuate nucleus, ARC）中，簡稱為KNDy 神經(jīng)元[4]。由于下丘腦KNDy 神經(jīng)元的形態(tài)及神經(jīng)肽基因表達(dá)的變化繼發(fā)于卵巢功能衰退，有研究發(fā)現(xiàn)雌激素可以抑制去卵巢的綿羊、山羊及大鼠ARC 中的NKB 和Kisspeptin基因的表達(dá)[3]。該研究使KNDy 神經(jīng)元在潮熱機(jī)制中起重要作用的假說得以發(fā)展。

1 神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)中的KNDy 神經(jīng)元

2003年的2 項開創(chuàng)性實驗明確Kisspeptin 的生理作用，SEMINARA 等[5]發(fā)現(xiàn)編碼Kisspeptin 受體G 蛋白偶聯(lián)受體54（G protein-coupled receptor 54, GPR54）的基因突變導(dǎo)致低促性腺素性功能減退癥。隨后研究[6]證實，Kisspeptin 與其受體GPR54 之間的信號傳導(dǎo)是正常生育所必需的，GPR54 特異性缺失的小鼠表現(xiàn)為青春期啟動失敗、性腺體積小、泡刺激素水平降低和促性腺激素釋放激素GnRH（gonadotropinreleasing hormone）神經(jīng)元對Kisspeptin 沒有反應(yīng)。與此相反的是，當(dāng)選擇性地將功能性GPR54 重新引入GnRH 神經(jīng)元中，小鼠的生育能力得以恢復(fù)，并且恢復(fù)Kisspeptin 對GnRH 神經(jīng)元的刺激作用[6]。因此，Kisspeptin 陽性傳入GnRH 神經(jīng)元被認(rèn)為是維持生育所需的GnRH 脈沖釋放的關(guān)鍵性因素，即通過GPR54激活GnRH 神經(jīng)元，進(jìn)而刺激黃體生成素的脈沖釋放。在實驗中被敲除KISS1 的大鼠和使用KISS1R 拮抗劑的去卵巢母羊的LH 脈沖釋放均被阻斷，為以上的假說提供證據(jù)[7-8]。解剖學(xué)研究發(fā)現(xiàn)哺乳動物的下丘腦中有2 個區(qū)域高密度表達(dá)Kisspeptin，嚙齒動物的第三腦室吻側(cè)室周區(qū)或其他哺乳動物的視前區(qū)；另一個則是下丘腦ARC，ARC 與人類及靈長類動物的漏斗狀核是同源核。RP3V 中的Kisspeptin 神經(jīng)元表現(xiàn)出明顯的性別二型性，在雌性中數(shù)量較多，并且控制觸發(fā)排卵的GnRH/LH 分泌高峰[9]。激活第三腦室吻側(cè)室周區(qū)的Kisspeptin 神經(jīng)元對雌激素在下丘腦-垂體-性腺（hypothalamic-pituitary-gonadal, HPG）軸上的正反饋至關(guān)重要。在ARC 的KNDy 神經(jīng)元中，雌激素通過ERα 抑制KISS1 的表達(dá)，提示該區(qū)域的Kisspeptin神經(jīng)元可能在調(diào)控GnRH 脈沖釋放的負(fù)反饋中發(fā)揮作用[9]。在嚙齒動物中，由TAC3 基因編碼的NKB 和GnRH 軸突在正中隆起內(nèi)的解剖位置十分接近。并且在表達(dá)GnRH 的神經(jīng)元上發(fā)現(xiàn)受TAC3R 基因編碼的NKB 受體（neurokinin 3 receptor, NK3R），提示NKB在調(diào)節(jié)下丘腦GnRH 釋放水平上發(fā)揮作用[10]。當(dāng)編碼NKB 及其受體的基因發(fā)生突變時，表現(xiàn)為GnRH 釋放不足和隨后的性腺功能減退，強(qiáng)調(diào)NKB 作為生育調(diào)節(jié)因子的關(guān)鍵性作用[11]。進(jìn)一步的實驗表明TAC3或TACR3基因喪失功能性突變的患者表現(xiàn)為卵巢激素水平下降、青春期發(fā)育不足、性腺功能低下[12]。3 種不同的KNDy 肽存在獨特的共域化，每種神經(jīng)肽都與控制GnRH 釋放密切相關(guān)，在人類生殖神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮重要作用。

HPG 軸在哺乳動物的生殖過程中起決定性作用。位于下丘腦視前區(qū)的GnRH 神經(jīng)元投射到正中隆起，GnRH 神經(jīng)元以脈沖的方式將GnRH 釋放到門靜脈系統(tǒng)中，通過刺激垂體前葉促性腺激素細(xì)胞合成并分泌黃體生成素和卵泡刺激素調(diào)控性腺功能[13]。基于大量的實驗，研究者們提出KNDy 神經(jīng)元是GnRH 脈沖發(fā)生器的重要組成部分的假說。KNDy 神經(jīng)元的假說最初是基于這3 種肽的共域化。這3 種肽對GnRH/LH 的釋放具有相反的作用，Kisspeptin 和NKB 是刺激脈沖釋放的信號，相反Dynorphin則是終止每個脈沖的信號。在綿羊和大鼠的ARC 中檢測到KNDy-KNDy 細(xì)胞連接，實驗中被標(biāo)記的一個或多個KNDy 肽的軸突末端與KNDy 陽性細(xì)胞體直接接觸[14]。KNDy 神經(jīng)元之間相互連接的存在表明可能產(chǎn)生同步放電，從而刺激和協(xié)調(diào)GnRH 脈沖釋放。此外，小鼠、大鼠和綿羊的大多數(shù)KNDy 神經(jīng)元中存在NK3R 的表達(dá)，在綿羊身上進(jìn)行的免疫熒光實驗也顯示出90%以上的KNDy 神經(jīng)元存在dynorphin 的受體（kappa opioid receptor, KOR）[15]，說明KNDy 神經(jīng)元為KNDy 肽提供合適的受體。并且NKB 和Senktide（NK3R 激動劑）均可以提高KNDy 神經(jīng)元的動作電位并激發(fā)其活性。應(yīng)用Dynorphin（KOR激動劑）后，小鼠大腦中大多數(shù)KNDy 神經(jīng)元電活動均減少。但是Kisspepetin 對小鼠大腦KNDy 神經(jīng)元的電活動沒有影響[16]，表明Kisspeptin 的作用機(jī)制不同于NKB 和Dynorphin。Kisspeptin 可能不直接作用于KNDy 神經(jīng)元來調(diào)節(jié)脈沖分泌，是作為一種輸出刺激，直接驅(qū)動GnRH 神經(jīng)元的電活動。KNDy 神經(jīng)元中除了表達(dá)Dynorphin 和NKB 的受體外，還表達(dá)ERα 和孕酮受體（progesterone receptor, PR），并且在GnRH 神經(jīng)元中不表達(dá)ERα 和PR[14]。因此KNDy 神經(jīng)元被認(rèn)為是生殖系統(tǒng)反饋回路的中心節(jié)點。

2 絕經(jīng)后期女性下丘腦KNDy 神經(jīng)元形態(tài)及神經(jīng)肽基因表達(dá)的變化

有研究報道，絕經(jīng)后期女性的下丘腦神經(jīng)元呈肥大的狀態(tài)，顯微鏡檢查顯示神經(jīng)元的大小增加了30%，表現(xiàn)為胞體、胞核、核仁增大及Niss1 物質(zhì)（粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）增多[17-18]。肥大的神經(jīng)元位于人的漏斗核內(nèi)，這一區(qū)域在其他哺乳動物中被稱為弓狀核（ARC）。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，位于漏斗核內(nèi)的肥大神經(jīng)元表達(dá)ERα mRNA、KISS1 mRNA 和NKB mRNA，但是不表達(dá)GnRH mRNA，其中絕經(jīng)后期女性漏斗核內(nèi)的KISS1和NKB基因表達(dá)明顯增加。由于絕經(jīng)后期女性的漏斗核內(nèi)沒有神經(jīng)細(xì)胞的丟失，因此絕經(jīng)后期女性下丘腦神經(jīng)元的肥大不是對神經(jīng)元退化的一種代償性反應(yīng)[3]。通過對絕經(jīng)前后婦女下丘腦內(nèi)側(cè)連續(xù)切片的系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)KISS1 神經(jīng)元主要位于漏斗核內(nèi)，漏斗核中表達(dá)KISS1 mRNA 的神經(jīng)元數(shù)量顯著增加。除漏斗核以外，在下丘腦其他任何區(qū)域所標(biāo)記的KISS1 神經(jīng)元數(shù)量及形態(tài)均無變化。在絕經(jīng)后期的婦女中，表達(dá)NKB mRNA 的神經(jīng)元數(shù)量及形態(tài)也具有相同的改變[19]。與絕經(jīng)前女性比較，絕經(jīng)后期女性漏斗核內(nèi)的Dynorphin 神經(jīng)元表現(xiàn)肥大，表達(dá)Dynorphin mRNA 的神經(jīng)元數(shù)量明顯減少。此種變化導(dǎo)致Dynorphin 合成的總量下降，同時Dynorphin 終止脈沖的作用被降低[17]。年輕猴子的卵巢被切除后，引起漏斗核內(nèi)KISS1 和NKB神經(jīng)元肥大。同時KISS1和NKB基因的表達(dá)也增加，這種現(xiàn)象與絕經(jīng)后期婦女的KNDy 神經(jīng)元的變化十分吻合。當(dāng)OVX 猴子被給予雌激素或雌激素聯(lián)合孕酮處理，KISS1和NKB基因的表達(dá)被抑制，甚至低于可檢測到的水平[20]。表明絕經(jīng)后期婦女下丘腦KNDy 神經(jīng)元形態(tài)及神經(jīng)肽基因表達(dá)的變化是繼發(fā)于卵巢雌激素下降。

3 KNDy 神經(jīng)元在雌激素調(diào)節(jié)體溫和皮膚血管舒張中的作用與機(jī)制

3.1 雌激素對核心溫度的影響

潮熱可由多種刺激引起，包括熱刺激、化學(xué)刺激、壓力或焦慮等其他刺激，其特點是激活散熱效應(yīng)，包括血管擴(kuò)張、出汗和冷尋求行為[21]。當(dāng)女性處于寒冷的環(huán)境中可以抑制潮熱的發(fā)生,而當(dāng)環(huán)境溫度升高時絕經(jīng)后期婦女出現(xiàn)潮熱的頻率會增加[3]。絕經(jīng)后期出現(xiàn)潮熱癥狀的女性，其核心溫度閥值低于未出現(xiàn)癥狀的女性。在潮熱開始前核心溫度有輕微的上升，核心溫度閥值較低可誘導(dǎo)散熱，因此這一微小的變化可能會促使潮熱的發(fā)生。當(dāng)潮熱觸發(fā)后，核心溫度隨之下降[22]。這些研究表明，潮熱可能是因控制散熱效應(yīng)器的熱調(diào)節(jié)通路的溫度敏感性增加引起的。未經(jīng)雌激素處理的OVX 大鼠在皮膚血管舒張時的環(huán)境溫度閥值低于經(jīng)雌激素處理的OVX 大鼠[3]。因此，在人類和大鼠中雌激素缺乏狀態(tài)會增加熱防御通路的敏感性，導(dǎo)致在較低環(huán)境溫度下激活散熱效應(yīng)因子。MITTELMAN-SMITH等[23]通過測量大鼠尾部皮膚溫度的變化來間接評價潮熱，發(fā)現(xiàn)大鼠的卵巢切除會增加尾部皮膚血管舒張率。相反的雌激素替代可以降低尾部皮膚血管舒張率，同時可以轉(zhuǎn)變OVX 大鼠的熱中性區(qū)。此外，環(huán)境溫度對雌激素調(diào)節(jié)核心溫度（TCORE）有著深遠(yuǎn)的影響。在較高的環(huán)境溫度（33℃）下，OVX 大鼠的TCORE 升高，經(jīng)雌激素處理后可以降低升高的TCORE[23]。在實驗中雌激素替代治療提高在熱應(yīng)激期維持TCORE 的能力。從上述研究中可以看出雌激素對體溫調(diào)節(jié)有明顯的作用。在OVX 大鼠模型中，當(dāng)環(huán)境溫度為33℃時，14 個被檢測的大腦區(qū)域中只有在中位視前核（median preoptic nucleus, MnPO）中Fos免疫反應(yīng)性被顯著增強(qiáng)。在24℃的環(huán)境溫度下雌激素處理大鼠尾部皮膚血管舒張水平降低，同時降低Fos 在MnPO 中的表達(dá)。表明MnPO 可能是雌激素影響散熱通路的一個位點[24]。

3.2 KNDy 神經(jīng)元對雌激素調(diào)節(jié)體溫的影響

一項基于規(guī)律的血液采集研究表明，LH 脈沖分泌和潮熱的產(chǎn)生是同步的，提示潮熱與LH 脈沖分泌相吻合[3]。LH 脈沖與潮熱的發(fā)生有著密切的時序關(guān)系，因此推斷潮熱的觸發(fā)與控制GnRH 分泌的下丘腦神經(jīng)回路有關(guān)。此外，絕經(jīng)伴隨著下丘腦KNDy 神經(jīng)元的顯著改變，因此MITTELMAN-SMITH 等[23]推測這些神經(jīng)元可能參與潮熱的發(fā)生，并且通過向大鼠ARC 內(nèi)立體定向注射NK3-SPA 來評估KNDy 神經(jīng)元是否參與溫度調(diào)節(jié)。NK3-SPA 是一種核糖體滅活毒素（Saporin,SAP）與選擇性NK3R 激動劑的結(jié)合物，NK3-SPA 可以選擇性消融ARC 內(nèi)的KNDy 神經(jīng)元。OVX 大鼠血清LH 顯著升高，當(dāng)OVX 大鼠被給予雌激素治療11 d后血清LH 恢復(fù)至正常水平。而KNDy 神經(jīng)元被消融的大鼠在卵巢切除后血清LH 未明顯升高，并且無論是否給予雌激素治療，血清LH 均降低。在光/暗循環(huán)的2 個階段，KNDy 神經(jīng)元被消融的大鼠皮膚溫度和耗熱量指標(biāo)（heat loss index, HLI）明顯下降，說明大鼠尾部皮膚血管舒張功能下降。值得注意的是這種效應(yīng)的發(fā)生不受雌激素的影響，表明KNDy 神經(jīng)元促進(jìn)皮膚血管舒張。此外，在光期雌激素對大鼠皮膚溫度的作用被KNDy 神經(jīng)元的消融阻斷，但是沒有影響在暗期雌激素對大鼠皮膚溫度的作用[23]。在33℃的環(huán)境溫度下，對照組大鼠的平均TCORE 顯著升高，經(jīng)雌激素處理后TCORE 明顯降低。這個結(jié)果與之前的研究一致，展示了雌激素可以提高在高溫環(huán)境中維持核心溫度的能力。而KNDy 神經(jīng)元消融大鼠的平均TCORE 明顯低于對照組大鼠，與對照組不同的是雌激素沒有降低KNDy 神經(jīng)元消融大鼠的平均TCORE，說明KNDy 神經(jīng)元的消融可以阻斷雌激素在熱應(yīng)激期對TCORE 的影響[23]。以上的研究表明KNDy 神經(jīng)元促進(jìn)皮膚血管舒張，參與雌激素調(diào)節(jié)體溫[23]。由于皮膚血管舒張是絕經(jīng)后期潮熱的主要特征，這些發(fā)現(xiàn)為KNDy 神經(jīng)元在潮熱產(chǎn)生中發(fā)揮作用的假說提供強(qiáng)有力的證據(jù)。

3.3 KNDy 神經(jīng)元通過MnPO 中NKB 信號影響皮膚血管舒張

MnPO 是熱防御通路的重要組成部分[25]。Fos 在MnPO 中的表達(dá)隨環(huán)境溫度的升高而增加，并且受到雌激素的調(diào)控，提示MnPO 是一個整合體溫調(diào)節(jié)和生殖功能的位點[24]。在嚙齒動物的實驗中發(fā)現(xiàn)KNDy 神經(jīng)元投射到對體溫調(diào)節(jié)至關(guān)重要的區(qū)域，包括MnPO和內(nèi)側(cè)視前區(qū)[21]，這2 個區(qū)域均表達(dá)NK3R，即NKB的主要受體。NK3R 激動劑被直接微量泵入MnPO 可以增加MnPO 中Fos 的表達(dá)并且核心溫度也顯著降低，與激活散熱效應(yīng)因子的結(jié)果一致[26]。該研究結(jié)果表明KNDy 神經(jīng)元可以通過投射到MnPO 中表達(dá)NK3R 的神經(jīng)元調(diào)節(jié)熱防御通路，進(jìn)而影響皮膚血管舒張。為進(jìn)一步研究MnPO NK3R 神經(jīng)元在體溫調(diào)節(jié)中的作用，MITTELMAN-SMITH 等[27]采用立體定向注射NK3-SPA 的方法對這些神經(jīng)元進(jìn)行特異性消融，在實驗中保留KNDy 神經(jīng)元。經(jīng)E2 處理前后，將OVX 大鼠置于3 種環(huán)境溫度中（11℃、26℃和33℃），分別記錄OVX 大鼠的HLI、TSKIN 和TCORE。結(jié)果顯示，無論是否給予E2 處理，NK3-SAP 組大鼠的HLI 在不同的環(huán)境溫度下均低于對照組；在11℃和26℃的環(huán)境溫度下，NK3-SAP 組大鼠的TSKIN 顯著降低，表明MnPO NK3R 神經(jīng)元與KNDy 神經(jīng)元作用相似，均促進(jìn)大鼠尾部皮膚血管舒張。在33℃的環(huán)境溫度下，經(jīng)E2 處理后NK3-SAP 組和對照組大鼠的TCORE 均降低。此外，在不同環(huán)境溫度下經(jīng)E2 處理后，NK3R-SAP 組和對照組大鼠的TSKIN 和HLI 也降低。因此，與KNDy 神經(jīng)元消融相比，消融MnPO NK3R 神經(jīng)元不能阻斷E2 對TCORE 和TSKIN 的作用，表明MnPO NK3R 神經(jīng)元對雌激素調(diào)節(jié)大鼠體溫不是必不可少的，但也可能存在代償機(jī)制或者冗余回路[27]。消融MnPO NK3R 神經(jīng)元后，血清LH 的峰值水平僅輕微降低（約16%），提示表達(dá)NK3R 的KNDy 神經(jīng)元和表達(dá)NK3R 的MnPO 神經(jīng)元在LH 的分泌調(diào)控中發(fā)揮著不同的作用[27]。此外，對照組大鼠皮下注射Senktide 后誘導(dǎo)TCORE 的快速下降以及MnPO 中Fos 的顯著活化，這與直接將Senktide微量泵入MnPO 的結(jié)果一致。然而NK3-SPA 組大鼠皮下注射Senktide 后無顯著降低大鼠的TCORE，并且在MnPO 中檢測到的Fos 細(xì)胞數(shù)量較少。表明MnPO NK3R 神經(jīng)元可能介導(dǎo)Senktide 的低溫效應(yīng)[27]。綜上所述，MnPO NK3R 神經(jīng)元消融后，大鼠尾部皮膚血管舒張率持續(xù)下降，與消融ARC 內(nèi)KNDy 神經(jīng)元后的情況相似。此外，MnPO NK3R 神經(jīng)元的消融抑制Senktide的低溫作用及其對MnPO 的激活作用[27]。本研究支持KNDy神經(jīng)元通過MnPO 中NKB信號調(diào)節(jié)熱防御通路，進(jìn)而影響皮膚血管舒張的假說。

在最新的研究中，PADILLA 等[28]將基因和病毒相結(jié)合應(yīng)用于小鼠實驗，人工激活下丘腦弓狀核中表達(dá)Kisspeptin 和NKB 的神經(jīng)元會導(dǎo)致小鼠皮膚血管舒張（潮熱）和相應(yīng)的核心溫度下降，同時誘導(dǎo)MnPO中的Fos 表達(dá)。然而這種效應(yīng)被先前注入到視前區(qū)的神經(jīng)激肽B 受體拮抗劑所阻斷。該數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實KNDy 神經(jīng)元通過視前區(qū)NKB 信號激活散熱效應(yīng)器，進(jìn)而促進(jìn)潮熱的產(chǎn)生。此外，研究發(fā)現(xiàn)KNDy 神經(jīng)元通過表達(dá)NK3R 的谷氨酸能MnPO 神經(jīng)元亞群間接調(diào)節(jié)熱傳導(dǎo)途徑[21]。在哺乳動物中KNDy 神經(jīng)元的許多特征是一致的，MnPO 的形態(tài)也是相似的[27]，臨床的研究數(shù)據(jù)顯示NKB/NK3R 信號與女性潮熱的發(fā)生密切相關(guān)。給健康的絕經(jīng)前期女性注射NKB 會引起潮熱，這種潮熱在位置和持續(xù)時間上與絕經(jīng)后期婦女所表現(xiàn)的潮熱癥狀相似[29]。SASSARINI 和PRAGUE 等[30-31]通過隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗研究口服NK3R 拮抗劑（MLE4901）作為一種治療絕經(jīng)后期潮熱的新療法。受試者在使用MLE4901 期間潮熱的嚴(yán)重程度和頻率均顯著降低，并且未產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其中僅有3 例受試者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕微升高，并且在90 d 內(nèi)恢復(fù)正常。此外，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)口服NK3R 拮抗劑可以快速減少血管舒縮癥狀的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度，參與者的睡眠也有明顯改善[32]。另外一項遺傳學(xué)研究結(jié)果提供進(jìn)一步的證據(jù)，在近1.8 萬女性的全基因組相關(guān)聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn)，潮熱的發(fā)生與編碼NK3R的TACR3基因的14 個單核苷酸多態(tài)性有關(guān)。因此，TACR3 基因的遺傳多態(tài)性可以幫助解釋女性潮熱的不同表現(xiàn)[33-34]。本研究表明，NKB/NK3R 信號是絕經(jīng)后期潮熱的重要中介，口服拮抗劑NK3R 可能成為一種新的靶點。以上研究表明，NKB/NK3R 信號是絕經(jīng)后期潮熱的重要中介，并且可能成為一種新的治療靶點。

4 結(jié)語

潮熱發(fā)生在大多數(shù)絕經(jīng)后期婦女中，嚴(yán)重影響婦女的生活質(zhì)量，對副作用小的新型治療方案的需求已成為近年來的研究熱點。KNDy 神經(jīng)元在血管舒縮癥狀中的作用受到人們的關(guān)注。對大鼠ARC 內(nèi)的KNDy神經(jīng)元進(jìn)行消融可以減少尾部皮膚血管舒張，進(jìn)而降低大鼠尾部皮膚溫度。此外，KNDy 神經(jīng)元的消融部分阻斷雌激素調(diào)節(jié)體溫的作用，表明KNDy 神經(jīng)元可能在雌激素介導(dǎo)的體溫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。KNDy 神經(jīng)元投射到表達(dá)NK3R 的MnPO，通過消融MnPO NK3R神經(jīng)元可以削弱senktide 降低體溫和激活MnPO 的作用。研究結(jié)果為KNDy 神經(jīng)元參與潮熱產(chǎn)生的假說提供有力的證據(jù)，KNDy 神經(jīng)元的調(diào)節(jié)可能成為治療潮熱的新方法。其中KISS1 與NKB 有望作為一種治療VMS 的新靶點。隨著KNDy 神經(jīng)元研究的深入，將會為絕經(jīng)后期女性血管舒縮癥狀提供新的療法，推動臨床診斷和治療的進(jìn)步。