郭一帆 陳佩杰 肖衛(wèi)華

上海體育學院運動科學學院（上海200438）

甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）是人體最重要的激素之一，幾乎作用于機體所有的組織和器官，對生長、發(fā)育和代謝等各方面均有深遠影響。TH包括甲狀腺素（thyroxine，T4）和三碘甲狀腺氨酸（triiodothyro?nine，T3），人體內(nèi)T4含量較多，但T3活性約為T4的4倍，是甲狀腺激素的主要生理活性物質。骨骼肌約占人體質量的40%，是參與機體能量消耗、葡萄糖攝取和維持脂質穩(wěn)態(tài)最重要的組織之一，骨骼肌代謝的異常改變會對機體健康產(chǎn)生重要影響[1]。雖然TH可作用于骨骼肌，但TH 對骨骼肌功能有何影響，我們?nèi)灾跎佟１疚囊浴癟hyroid hormone”“Skeletal muscle”為主題詞，檢索PubMed、Web of Science 數(shù)據(jù)庫近10年的文獻并進行總結，旨在探討甲狀腺激素對骨骼肌功能的調控，加深對甲狀腺激素功能及骨骼肌功能調控的理解，提高對甲亢（甲狀腺機能亢進癥）或甲減（甲狀腺功能減退癥）等臨床常見甲狀腺疾病的認識。

1 甲狀腺激素對骨骼肌纖維類型的影響

成年骨骼肌主要分為快肌（Ⅰ型肌纖維）和慢?。á騛、Ⅱx和Ⅱb型肌纖維）。由于快肌和慢肌肌球蛋白重鏈（myosin heavy chain，MHC）亞型消耗ATP 速度有差異，不同MHC亞型的基因表達被認為是決定肌纖維類型的主要因素。慢肌主要表達Ⅰ型MHC 及部分Ⅱa 型MHC（快MHC 型中最慢的一種），在不同的快肌中Ⅱa、Ⅱx和Ⅱb型MHC則分別以不同比例分布。

甲狀腺激素對MHC的影響既取決于機體內(nèi)TH水平又依賴于骨骼肌類型。研究發(fā)現(xiàn)，當機體處于高TH水平（即甲亢）時，肌纖維出現(xiàn)由慢型向快型的轉變：慢肌比目魚肌中Ⅱa-MHC 比例增加，而快肌趾長伸肌中Ⅱa-MHC 比例減少，Ⅱx和Ⅱb型MHC增加。反之，當機體處于低TH水平（即甲減）時，肌纖維出現(xiàn)由快型向慢型的轉變：比目魚肌和趾長伸肌中Ⅰ-MHC、Ⅱa-MHC 基因表達與其對應的肌纖維含量增加，Ⅱx、Ⅱb型肌纖維含量減少[2]。甲狀腺激素受體α（thyroid hor?mone receptor α，THRA）的缺失使慢肌和快肌中IMHC 含量增加，但甲狀腺激素受體β的缺失只影響快肌中Ⅰ-MHC 的表達。此外，T3 還可通過誘導miR-133a 表達改變肌纖維類型。miR-133a 在快肌纖維中高度表達，抑制miR-133a可損害T3誘導的慢-快肌纖維類型轉化，而敲除miR-133a 的小鼠甚至出現(xiàn)快-慢肌纖維的轉變[3]。

2 甲狀腺激素對骨骼肌代謝的影響

骨骼肌質量占體重的40%，其能量消耗約占輕體力活動人群一日總能耗的22%。當甲狀腺功能亢進時，甲狀腺激素分泌過多，骨骼肌能量代謝水平提高并加劇機體能量消耗，從而導致甲亢患者出現(xiàn)代謝亢進、進食增多和體重下降等表型特征。

2.1 TH可增強骨骼肌線粒體生物合成和功能

T3通過調節(jié)核基因組和線粒體基因組編碼蛋白質的表達，影響線粒體生物合成及其功能。例如，過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α（peroxidase proliferation-activated receptor coactivator 1α，PGC-1α）是線粒體基因表達和生物合成的中樞調節(jié)因子，可通過誘導核呼吸因子1 表達，激活線粒體轉錄因子A，直接調控線粒體的生物合成[4]。T3通過甲狀腺激素受體在基因啟動子上調控PGC-1α表達，從而誘導骨骼肌線粒體生物合成[5]。研究發(fā)現(xiàn)，對甲狀腺功能正常和甲減小鼠進行長期或短期注射T3 均會激活腺苷酸活化蛋白激酶，從而上調PGC-1α的活性進而促進線粒體的生物合成，即腺苷酸活化蛋白激酶是甲狀腺激素調節(jié)骨骼肌線粒體生物合成的重要介導因子[6]。此外，在利用慢病毒介導的shRNA敲低自噬相關基因5的表達從而阻斷自噬體形成的L6肌細胞中，TH對線粒體的影響顯著減弱，因此，TH 還可通過誘導自噬促進骨骼肌中線粒體生物合成和功能[6]。

2.2 TH可提高骨骼肌靜息代謝率

血清中T3增加除了刺激線粒體生物合成，還會使肝臟、骨骼肌和棕色脂肪組織中解偶聯(lián)蛋白（uncou?pling protein，UCPs）的表達增加，從而提高新陳代謝和產(chǎn)熱。解偶聯(lián)蛋白2 和3（UCP2，UCP3）是線粒體載體家族的成員，UCP2分布廣泛，UCP3則主要在骨骼肌中表達[7]。其中UCP3 是TH 調節(jié)基礎代謝的關鍵物質，可促進骨骼肌中線粒體的解偶聯(lián)，減少活性氧的產(chǎn)生，以熱能的形式消耗能量，降低細胞的能量效率。研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺功能減退轉變到甲狀腺功能亢進的過程中，骨骼肌的靜息代謝率（resting metabolic rate，RMR）增加了兩倍[8]。給嚙齒類動物注射T3 可使心肌和骨骼肌的UCP2、UCP3 表達水平增高，線粒體的解偶聯(lián)活性也隨之升高。

對甲狀腺激素抵抗綜合征患者樣本的分析結果顯示，與健康個體相比，其機體靜息代謝率增強，這是患者對甲狀腺激素過量做出的反應。測量患者骨骼肌底物的氧化時，發(fā)現(xiàn)三羧酸循環(huán)通量增加了75%，ATP合成酶通量降低[9]。此外，TH 可增強線粒體電子傳遞鏈中細胞色素c氧化酶1和4的活性，提高檸檬酸合酶的表達，并刺激中間代謝關鍵酶（3-磷酸甘油脫氫酶）的表達，從而提高機體氧化磷酸化能力[10]。然而，健康的年輕男性在接受T3 治療14 天后，RMR、UCP3 和UCP2增加，呼吸商降低，卻沒有顯示細胞色素c 氧化酶4 或核呼吸因子1 的mRNA 表達增加[11]。以上研究表明甲狀腺激素可激活線粒體酶和UCP3，誘導線粒體活性增加、氧化磷酸化和耗氧量增加，從而提高機體靜息代謝率。

2.3 T3對骨骼肌糖代謝的影響

骨骼肌是機體受到胰島素刺激時攝取葡萄糖的重要部位。T3 可提高骨骼肌的胰島素敏感性，這種效應依賴Ⅱ型脫碘酶（types 2 iodothyronine deiodinase，D2）將T4 轉化為T3，缺乏D2 時，成肌細胞中胰島素信號會隨之減弱[12，13]。這種效應一定程度上也與TH 上調GLUT4 的編碼基因Slc2a4 表達有關。對L6E9 肌細胞和活體大鼠骨骼肌研究發(fā)現(xiàn)，TH受體在Slc2a4基因啟動子上形成了肌分化因子1（myogenic differentia?tion 1，MYOD1）和肌細胞增強因子2 的復合物，并參與轉錄調控[11]。此外，小鼠中TH 可促進Slc2a4 mRNA多聚腺苷酸化的快速轉錄后效應，增強轉錄穩(wěn)定性和GLUT4利用率，并轉位至肌膜[14]。因此，甲狀腺功能減退的小鼠中由胰島素誘導的葡萄糖攝取減少。值得注意的是，甲狀腺功能亢進模型顯示糖異生作用增加且胰島素作用減少，即機體內(nèi)T3高于正常水平時并不會進一步提高葡萄糖攝取能力[15，16]。

3 甲狀腺激素對骨骼肌生成的影響

3.1 肌生成基本過程

骨骼肌是一種穩(wěn)定的組織，在有絲分裂后通常不分裂，但骨骼肌具有可塑性，損傷后可以快速進行修復和再生。損傷后的骨骼肌再生主要依賴于肌衛(wèi)星細胞（satellite cells，SC）的激活、增殖和分化。SC 位于肌纖維膜和基膜之間，通?？拷鼉?nèi)皮區(qū)域，是具有增殖和自我更新能力的肌源性干細胞，以轉錄因子Pax7 的表達為特征[17]。Pax7調控生肌調節(jié)因子（myogenic regulato?ry factors，MRF）的表達，MRF基因家族編碼四種對肌生成起重要影響的轉錄因子，包括生肌因子5（myogen?ic factor 5，MYF5）、MYOD1、肌細胞生成素（myo?genin，MYOG）、MRF4[18]。

3.2 TH抑制肌衛(wèi)星細胞增殖

碘化甲狀腺氨酸脫碘酶的表達在肌衛(wèi)星細胞的成肌過程中受到精細的調控，這種動態(tài)表達影響SC的增殖與分化平衡。Ⅲ型脫碘酶（types 3 iodothyronine de?iodinase，D3）能降低細胞內(nèi)T3 含量，在肌細胞增殖階段高表達，在分化階段表達下降[19]。研究發(fā)現(xiàn)，增殖階段的SC 暴露在濃度過高的TH 中會導致細胞凋亡，在使用不含TH 的血清培養(yǎng)細胞時，細胞凋亡則不會發(fā)生。此外，對受傷的小鼠進行TH處理后肌再生過程受到阻礙，Pax7 陽性細胞減少且細胞凋亡增加[20]。這表明在增殖階段，D3 的表達可保護SC 免受細胞內(nèi)TH 的影響，這對于肌再生過程至關重要，缺乏D3 會導致增殖的成肌細胞發(fā)生凋亡，但處于靜息狀態(tài)的細胞不受到影響。

3.3 TH促進肌衛(wèi)星細胞分化

增殖階段需要肌衛(wèi)星細胞內(nèi)TH保持低水平，但在分化階段，TH 信號的增加對于SC 的適當分化具有重要意義，此時D3 表達降低而Ⅱ型脫碘酶（D2）表達增加，D2 將T4 活化為T3，增加細胞內(nèi)TH 水平。研究表明，敲除D2 基因會抑制分化階段細胞內(nèi)TH 增加及肌管形成，從而抑制MYOD、MYOG、MHC 表達[21]。MYOD1和MYOG參與成肌細胞的終末分化，受T3正向調控，肌肉受損后甲狀腺功能正常和甲減小鼠的MYOD1表達相似，甲亢小鼠骨骼肌再生部位中肌衛(wèi)星細胞的MYOD1表達最高[11，22]。

此外，甲狀腺激素還可通過THRA 維持肌衛(wèi)星細胞的細胞池[23]。敲除THRA 的成肌細胞處于增殖和分化早期時，重要的肌生成轉錄因子如Pax7、MYOD、Myf5 的表達下調，Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路的下游標志物β-連環(huán)蛋白、細胞周期蛋白D1表達下降。這一結果證明THRA通過激活Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路促進成肌細胞分化，在成肌細胞的增殖分化過程中扮演重要角色[24]。綜上所述，在肌生成過程中肌衛(wèi)星細胞可根據(jù)自身功能狀態(tài)和動態(tài)需求調節(jié)細胞內(nèi)TH水平，從而維持SC增殖與分化的平衡，影響肌生成進程。

4 骨骼肌中甲狀腺激素的作用途徑及其活性的調控

4.1 TH經(jīng)典核受體作用途徑

甲狀腺激素的作用由甲狀腺激素受體介導，當甲狀腺激素受體還未與TH結合時，它與核內(nèi)DNA 分子局部的甲狀腺激素反應元件呈結合狀態(tài)。當甲狀腺激素與靶細胞核內(nèi)甲狀腺激素受體結合后，可啟動特異性甲狀腺激素應答基因的轉錄表達，發(fā)揮生物學效應，這是甲狀腺激素在骨骼肌中作用的經(jīng)典通路[25]。此外，甲狀腺激素受體也可作為獨立于配體的轉錄因子發(fā)揮作用，骨骼肌中主要存在的甲狀腺激素受體亞型是THRA。

4.2 骨骼肌TH活性受TH轉運蛋白調節(jié)

TH 轉運蛋白介導甲狀腺激素易化擴散穿過細胞膜，這對甲狀腺激素發(fā)揮效應十分重要。TH轉運蛋白通過細胞膜的效率、T4和T3的局部活化或失活均可決定甲狀腺激素的細胞內(nèi)效應。人類和嚙齒類動物中都存在的單羧酸轉運蛋白MCT10 和MCT8，是骨骼肌中主要的TH轉運蛋白[26]。研究表明，MCT8-/-小鼠表現(xiàn)出的運動活性與野生型小鼠相同，但其骨骼肌中的T3含量比野生型小鼠高30%。此外，MCT8 與Ⅰ型脫碘酶（types 1 iodothyronine deiodinase，D1）雙敲除小鼠的細胞內(nèi)T3 濃度下降，但仍高于野生型小鼠，這表示D1和MCT8-/-小鼠肌肉中T3 濃度升高有關[27]。TH 轉運蛋白的存在還有助于維持骨骼肌正常生理功能，如人類MCT8 的編碼基因SLC16A2 突變會導致Allan-Hern?don-Dudley綜合征，臨床表現(xiàn)為先天性肌張力減退，進一步發(fā)展為痙攣、發(fā)育不全和全身性肌無力[28]。

4.3 骨骼肌中TH活性受脫碘酶調控

D1同時具有外環(huán)和內(nèi)環(huán)脫碘作用，可以催化T4轉化為T3、rT3，也可催化T3 轉化為T2，但有研究發(fā)現(xiàn)敲除D1基因后，小鼠體內(nèi)血清T3濃度正常，因此D1的生理作用仍存在爭議[29]。而D2具有外環(huán)脫碘作用，是TH的主要活化因子，可將T4 轉化為T3，主要生理作用是調控細胞內(nèi)T3 濃度和核內(nèi)甲狀腺激素受體飽和度。D2 在肌再生的分化階段表達，通過增加細胞內(nèi)T3 濃度，促進MYOD的表達，以確保肌管完全分化形成多核肌纖維。但D2只在肌生成的分化階段起作用，在骨骼肌發(fā)育過程中或在肌纖維分化后，即使將骨骼肌中D2敲減40%～50%，血清中的TH 水平也并無顯著改變。D3 則通過內(nèi)環(huán)脫碘不可逆性地滅活T3，將T4 或T3 轉變?yōu)闊o活性的rT3 或T2，其主要的生理功能是預防或限制肌生成增殖階段中TH進入肌衛(wèi)星細胞，從而確保肌衛(wèi)星細胞正常增殖。

5 總結

甲狀腺激素作為一種重要的內(nèi)分泌激素，對骨骼肌的表型、代謝和發(fā)育有重要影響。甲狀腺激素可通過刺激快型肌球蛋白重鏈的表達，促進慢-快肌纖維類型轉化，還可調控線粒體生物合成和功能，提高機體新陳代謝和產(chǎn)熱，促進葡萄糖攝取。此外，甲狀腺激素還參與調節(jié)肌衛(wèi)星細胞的增殖與分化，在肌生成過程中發(fā)揮重要作用?？傊谞钕偌に貙趋兰」δ苡兄匾{控作用，但相關分子機制目前仍未完全闡明，還需進一步深入研究。