彭慶，王艷梅

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 乳腺外科，云南 昆明 650032）

乳腺癌在女性惡性腫瘤發(fā)病率排行榜穩(wěn)居第一。中國(guó)腫瘤統(tǒng)計(jì)中心統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，3 000 例城市女性群體中就會(huì)有1 例被確診為乳腺癌[1]。但受益于現(xiàn)代先進(jìn)的輔助診斷設(shè)備及逐漸完備的綜合治療手段，乳腺癌患者的生存期得到延長(zhǎng)，5年生存率也被不斷提升，截至2016年，中國(guó)乳腺癌患者5年生存率的中位數(shù)就已達(dá)到88%[2]。2012年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)乳腺癌存活者就已經(jīng)超過(guò)69 萬(wàn)，然而這一龐大的人群中卻有不少人存在心理健康問(wèn)題，約有14%的人有嚴(yán)重焦慮，8%有嚴(yán)重抑郁[3]。MAASS 等[4]調(diào)查分析顯示，乳腺癌患者焦慮癥的患病率為17.9%～33.9%，抑郁癥的患病率為9.4%～66.1%。焦慮的基線水平不同，對(duì)乳腺癌患者認(rèn)知功能的影響也明顯不同[5]，患者的焦慮抑郁情緒還會(huì)加重患者化療過(guò)程中及化療結(jié)束后的相關(guān)副作用，使患者抗拒治療，影響療效。通過(guò)對(duì)1 800 例乳腺癌患者的調(diào)查，有自殺意向的竟高達(dá)14 例[6]。乳腺癌相關(guān)焦慮抑郁已經(jīng)是迫在眉睫的問(wèn)題，多種因素在乳腺癌焦慮抑郁的發(fā)生、發(fā)展中共同作用。本文對(duì)乳腺癌患者焦慮抑郁的原因、評(píng)估及治療進(jìn)行歸納分析，希望幫助患者恢復(fù)心理健康，為乳腺癌的綜合治療提供幫助。

1 原因

乳腺癌患者焦慮抑郁的發(fā)生與血清25-羥維生素D[25（OH）D]、免疫下降、體內(nèi)激素水平及其他因素有關(guān)。

1.1 血清25（OH）D

有研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)后乳腺癌患者血清25（OH）D水平與患者的焦慮抑郁評(píng)分有明顯的相關(guān)性[7]。加拿大衛(wèi)生調(diào)查分析也得出維生素D 與心理健康存在重要關(guān)聯(lián)性的結(jié)論[8]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，給小鼠維生素D 缺乏飲食喂養(yǎng)后，在小鼠身上檢測(cè)到抑郁樣行為[9]。維生素D 的活性形式是1，25-二羥膽鈣化醇[1，25（OH）2D3]，其能促進(jìn)腦的發(fā)育及參與維持腦的功能。維生素D 的神經(jīng)保護(hù)作用是多方面的，不僅有抗炎及抗氧化作用，而且增強(qiáng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，特別是在海馬區(qū)[10]。腦組織的發(fā)育過(guò)程及腦功能的狀態(tài)與活性維生素D 密切相關(guān)，其對(duì)腦多巴胺系統(tǒng)發(fā)揮保護(hù)和調(diào)節(jié)作用[11]。

1.2 免疫下降

焦慮抑郁能使患者免疫力下降，以及組織中炎性介質(zhì)增多，其機(jī)制為：通過(guò)改變下丘腦-垂體-腎上腺素軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)功能[12]，導(dǎo)致多種免疫細(xì)胞的活性降低，主要影響到T 淋巴細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞，機(jī)體免疫監(jiān)視機(jī)能降低，部分腫瘤細(xì)胞得以逃逸。也有研究證明，通過(guò)接受基于正念的減壓療法改善患者的焦慮抑郁情況的女性更容易通過(guò)有絲分裂原植物血凝素激活T 細(xì)胞并增加Th1/Th2，機(jī)體的防御屏障被鞏固[13]。

1.3 體內(nèi)激素水平

1.3.1 與激素水平下降相關(guān)雌激素受體主要分布于細(xì)胞核及胞漿內(nèi)。其在大腦中的組織學(xué)分布區(qū)域大部分還參與調(diào)控情感。激素環(huán)境的劇烈波動(dòng)可能導(dǎo)致大腦內(nèi)環(huán)境變化，從而誘發(fā)情緒障礙[14]。女性焦慮抑郁很可能是由雌激素水平低下誘發(fā)[15]。雌激素水平下降常伴隨著5-羥色胺遞質(zhì)的下降，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中雌激素受體β 敲除小鼠視前區(qū)和海馬及紋狀核的5-羥色胺含量顯著低于野生型同窩小鼠，小鼠表現(xiàn)出明顯焦慮行為[16]。最后，乳腺癌患者因疾病的特殊性，需要接受卵巢去勢(shì)治療，經(jīng)治療后，患者體內(nèi)性激素水平迅速降低，易誘發(fā)焦慮抑郁情緒。雖然目前焦慮抑郁情緒與性激素水平的相關(guān)性已得到證實(shí)，但乳腺癌患者的情緒健康與性激素水平的關(guān)聯(lián)還未得到較肯定的答案。這一方面值得深入研究，對(duì)乳腺癌患者的心理衛(wèi)生關(guān)注有深刻的意義。

1.3.2 與褪黑素水平異常有關(guān)在乳腺癌患者焦慮抑郁的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律紊亂與疲勞及抑郁癥狀有關(guān)。內(nèi)源性褪黑素分泌量低或夜間褪黑素分泌高峰不正常的人更容易出現(xiàn)抑郁癥狀和亞綜合征抑郁[17]。

1.4 其他因素

除了上述因素，還有很多因素與乳腺癌患者焦慮抑郁有關(guān)，比如年齡，較年輕的女性乳腺癌患者焦慮抑郁發(fā)生概率較高[18]；社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位高、乳房保留手術(shù)與立即重建全乳房切除手術(shù)患者比乳房切除術(shù)的患者有更高的生活質(zhì)量[19]；治療的副反應(yīng)包括淋巴水腫、疲勞、潮熱、性功能障礙、精神緊張、惡心嘔吐、食欲、便秘及對(duì)脫發(fā)的擔(dān)憂(yōu)等，都容易誘發(fā)患者焦慮抑郁情緒；另外，乳腺癌患者產(chǎn)生焦慮抑郁與諸多因素有關(guān)，包括腫瘤的分期、對(duì)信息的滿(mǎn)意度[20]、是否化療、社會(huì)支持、性別、年齡、住院情況、文化程度、腫瘤的診斷、類(lèi)型、分期等，是否接受過(guò)手術(shù)治療，是否進(jìn)行過(guò)放化療等腫瘤特殊治療都與乳腺癌患者焦慮抑郁的發(fā)生有關(guān)。

總之，乳腺癌患者焦慮抑郁的發(fā)生原因與患病直接相關(guān)，還與血清25（OH）D、免疫力及激素水平改變及治療方式、生活環(huán)境、其他因素相關(guān)，正確認(rèn)識(shí)這些因素，才能制訂良好有效的干預(yù)措施，減少乳腺癌患者焦慮抑郁的發(fā)生或者進(jìn)行積極有效的治療。

2 評(píng)估

目前，針對(duì)乳腺癌緩和焦慮抑郁的理想評(píng)估程序如下：第一步，使用一種自評(píng)量表快速篩查出所有焦慮抑郁乳腺癌患者；第二步，需要≥2 位精神科醫(yī)生綜合評(píng)估。國(guó)際上暫時(shí)還沒(méi)有專(zhuān)門(mén)用于評(píng)估乳腺癌患者焦慮抑郁的特制量表，乳腺癌患者焦慮抑郁評(píng)估目前多采用精神病學(xué)上經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的一些焦慮抑郁的評(píng)估量表。其中，醫(yī)院焦慮抑郁量表是個(gè)行之有效的輔助性篩選工具，其焦慮及抑郁亞量表的敏感性及特異性分別為95%、76%和50%、97%[21]；在多個(gè)量表對(duì)比篩查乳腺癌患者焦慮及抑郁的實(shí)驗(yàn)中，包括蒙哥馬利抑郁量表、流行病學(xué)研究中心抑郁量表、病人健康問(wèn)卷抑郁量表、廣泛性焦慮障礙量表及鹿丹特癥狀檢查表，均顯示出醫(yī)院焦慮抑郁量表的優(yōu)越性[6，22-23]。該量表填寫(xiě)方便，可在就診前等待時(shí)間內(nèi)使用，10 min 內(nèi)可完成填表，評(píng)估約需2 min。該量表包含焦慮和抑郁2 個(gè)亞量表，每個(gè)模塊各設(shè)置有7 個(gè)問(wèn)題。0 ～7 分為無(wú)癥狀，8 ～10 分為可疑存在焦慮或抑郁，11 ～21 分為肯定存在焦慮或抑郁。＞8 分為陽(yáng)性，需引起臨床醫(yī)生警惕，包括可疑及有癥狀者。更改界定的閾值會(huì)同時(shí)改變測(cè)試的敏感性和特異性，降低閾值會(huì)增加敏感性，降低特異性；增大閾值具有相反的效果。將閾值設(shè)定為≥8 分來(lái)初步評(píng)定焦慮抑郁癥，能使靈敏性和特異性之間達(dá)到最佳平衡。

當(dāng)焦慮和抑郁亞量表的分值為0 ～7 分時(shí)，患者可能暫無(wú)焦慮抑郁癥狀。當(dāng)評(píng)分為8 ～10 分，患者可能有焦慮抑郁，需要?jiǎng)討B(tài)觀察或聯(lián)系專(zhuān)科醫(yī)生進(jìn)行專(zhuān)業(yè)評(píng)估，需要用到漢密爾頓焦慮量表和漢密爾頓抑郁量表，需在≥2 位專(zhuān)業(yè)醫(yī)師的評(píng)估下完成。當(dāng)評(píng)分為11 ～21 分，患者肯定存在焦慮抑郁，則需要聯(lián)合專(zhuān)科醫(yī)師再次評(píng)估及進(jìn)一步干預(yù)。

乳腺癌焦慮抑郁患者的主要表現(xiàn)有：焦慮不安、對(duì)于疾病的關(guān)注度集中、并伴有睡眠障礙等癥狀。有的還伴一系列的軀體癥狀，如頭痛、乏力、盜汗、肢體麻木、呼吸困難等，還有一系列心理癥狀表現(xiàn)，如自卑絕望、自殺傾向、消極悲觀、對(duì)于局部外形和性生活的擔(dān)憂(yōu)等[24]。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)，一些因素可以成為乳腺癌患者焦慮抑郁的預(yù)測(cè)因子，包括：是否用保乳手術(shù)、疲勞、抑郁癥狀、個(gè)性（特別是神經(jīng)質(zhì)）、適應(yīng)性、睡眠質(zhì)量[25]、慢性壓力及體重指數(shù)[26]，遺憾的是目前還沒(méi)有具體的研究關(guān)于符合多少條預(yù)測(cè)因子需高度警惕焦慮及抑郁。

目前并沒(méi)有專(zhuān)門(mén)針對(duì)乳腺癌患者焦慮抑郁的特制量表，國(guó)際上公認(rèn)的針對(duì)普通人群使用的焦慮抑郁量表均可用于乳腺癌焦慮抑郁的評(píng)估，鑒于單一量表使用的局限性，推薦同時(shí)使用多個(gè)量表從不同角度對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行焦慮抑郁情緒評(píng)估，這可以提高結(jié)果的準(zhǔn)確性。

3 干預(yù)措施

乳腺癌患者需要長(zhǎng)時(shí)間來(lái)修復(fù)心靈創(chuàng)傷，但是確診后第1年是關(guān)鍵時(shí)期，這一年患者的焦慮抑郁頻發(fā)[27]。治療乳腺癌患者焦慮抑郁可采取藥物治療與非藥物干預(yù)相結(jié)合的方式。降低乳腺癌焦慮抑郁發(fā)病率或縮短乳腺癌患者焦慮抑郁時(shí)間，早期恢復(fù)心理健康，這是治療的最終目的。

3.1 藥物治療

藥物治療可選擇專(zhuān)門(mén)針對(duì)焦慮抑郁的藥物或其他輔助藥物，前者有選擇性五羥色胺再攝取抑制劑、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、新型苯二氮卓類(lèi)藥物等。目前，臨床對(duì)于使用他莫昔芬的患者是否使用選擇性五羥色胺再攝取抑制劑及三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥尚有爭(zhēng)議。這2 類(lèi)藥物會(huì)影響他莫昔芬的代謝過(guò)程，因此使用他莫昔芬的患者不能選擇細(xì)胞色素p450 同工酶的強(qiáng)抑制劑緩解焦慮抑郁，這其中包括強(qiáng)效選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑及部分三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥。使他莫昔芬的作用效果大幅度減低。然而，BAKER 等[28]曾提出，他莫昔芬在乳腺癌患者的后續(xù)治療中作用顯著，這些患者又不能同時(shí)使用激素替代療法緩解其他癥狀，因此抗抑郁藥越來(lái)越多地被用于緩解癥狀；經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)觀察，其提出同時(shí)對(duì)乳腺癌患者使用他莫昔芬及抗抑郁藥物不會(huì)增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。這在一定程度上減輕了醫(yī)生為乳腺癌患者開(kāi)具抗抑郁藥的顧慮，但不推薦作為首選方法，使用他莫昔芬的患者避免使用強(qiáng)效抑制劑抗抑郁藥可能是明智的。

3.1.1 選擇性五羥色胺再攝取抑制劑選擇性五羥色胺再攝取抑制劑和他莫昔芬的同時(shí)給藥不影響乳腺癌的生存，短期[=1.41（95% CI：0.74，2.68）]和長(zhǎng)期選擇性五羥色胺再攝取抑制劑使用者[=0.85，95% CI：0.35，2.08）]均未影響。同時(shí)使用選擇性五羥色胺再攝取抑制劑和他莫昔芬似乎不會(huì)增加因乳腺癌導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)[29]。另外一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究顯示，同時(shí)使用他莫昔芬和強(qiáng)效的選擇性五羥色胺再攝取抑制劑與其他一般療效的選擇性五羥色胺再攝取抑制劑相比，生存率相近[30]。

3.1.2 三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥接受他莫昔芬的患者應(yīng)避免使用部分三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥，建議使用氰酞氟苯胺、去甲文拉法辛、右旋西酞普蘭等，其與他莫昔芬的相互作用較少，所以對(duì)他莫昔芬的代謝和療效影響較小[31]。

3.1.3 苯二氮卓類(lèi)藥物及其他藥物勞拉西泮聯(lián)合昂丹司瓊、地塞米松可以治療乳腺癌患者化療后焦慮抑郁[32]。而其他藥物治療包括補(bǔ)充雌激素治療，雌激素有緩解抑郁癥狀的作用，但是不建議雌、孕激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者使用雌激素，至于是否能對(duì)雌、孕激素受體陰性患者使用激素替代療法緩解焦慮及抑郁尚缺少研究證據(jù)。褪黑素也可以一定程度上治療或者緩解焦慮與抑郁[33]。但是，褪黑素與他莫昔芬一起使用的時(shí)候是否具有協(xié)同作用還需進(jìn)一步研究。維生素D 缺乏不利于心理健康，及時(shí)補(bǔ)充維生素D 可能對(duì)改善負(fù)性情緒及生活質(zhì)量有幫助[7]。

3.2 非藥物治療

非藥物治療包括音樂(lè)療法、瑜伽、心理支持療法、正念減壓療法、運(yùn)動(dòng)療法、中醫(yī)療法、針灸、肌肉松弛療法、佩戴義乳及心理干預(yù)療法（包括個(gè)體、集體及家庭心理干預(yù)等）。個(gè)人心理干預(yù)包括面對(duì)面及遠(yuǎn)程電話干預(yù)等，集體心理干預(yù)用舉辦群體活動(dòng)的方式進(jìn)行，家庭心理干預(yù)指的是家庭成員的幫助與支持。有學(xué)者建議將瑜伽、冥想、音樂(lè)療法及壓力管理用來(lái)減輕焦慮抑郁負(fù)荷[34]。除此之外，向患者提供信息可減少乳腺癌患者的不確定性，減輕焦慮及抑郁[35]。

目前乳腺癌患者焦慮抑郁的治療有藥物治療和非藥物干預(yù)。值得注意的是焦慮抑郁屬于時(shí)間治療型疾病，確診乳腺癌1年后，乳腺癌患者焦慮抑郁的患病率會(huì)明顯降低[27]。干預(yù)和或治療時(shí)機(jī)尤顯重要，在治療或干預(yù)過(guò)程中，比起追求快速治愈患者，讓患者平穩(wěn)快速的度過(guò)這一焦慮抑郁的時(shí)期顯然更有意義。

4 總結(jié)

乳腺癌患者的焦慮和抑郁普遍未得到充分診斷，因此這些患者群體很少或沒(méi)有得到支持或干預(yù)來(lái)滿(mǎn)足其心理社會(huì)需求[36]。焦慮與抑郁癥狀越嚴(yán)重，患者12個(gè)月以?xún)?nèi)的身體機(jī)能就越差，身體機(jī)能與焦慮抑郁癥狀相互影響、相互作用[37]。乳腺癌患者術(shù)后1 個(gè)月出現(xiàn)的焦慮癥狀預(yù)示著術(shù)后1年后整體健康相關(guān)生活質(zhì)量水平的下降。而降低基線焦慮水平和改善抑郁癥狀預(yù)示1年后身體健康相關(guān)生活質(zhì)量的改善[38]。我國(guó)目前對(duì)乳腺癌患者的心理問(wèn)題關(guān)注度仍然不夠，在這方面的研究還屬于起步階段，希望能盡早建立完整而可靠的乳腺癌患者焦慮抑郁干預(yù)方案與體系，幫助乳腺癌患者緩解焦慮抑郁的不良情緒。