邵鑫，張浩，郎希龍

（海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院 心血管外科，上海 200433）

心臟直視手術(shù)中，由于缺血再灌注及術(shù)中牽拉易損傷心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)和冠狀動(dòng)脈循環(huán)，或因心肌暫時(shí)性缺血缺氧、組織水腫、酸中毒、電解質(zhì)紊亂等原因，患者圍術(shù)期易發(fā)生各種緩慢型心律失常，由此引發(fā)的心功能不全常危及患者生命[1]。臨時(shí)起搏器主要用于治療嚴(yán)重緩慢心律失常。術(shù)后放置心外膜臨時(shí)起搏導(dǎo)線，有助于患者順利渡過(guò)圍術(shù)期。大多數(shù)患者起搏時(shí)間為6 ～48 h，當(dāng)自主心律升高到足以維持正常循環(huán)功能時(shí)停用起搏導(dǎo)線[2]。心外膜起搏線拔除并發(fā)癥主要是由抗凝和抗血小板治療后的牽拉引起，包括出血、心包或縱隔填塞、心律失常等。剪除導(dǎo)線的殘根并發(fā)癥是移位（最常見(jiàn)，但其機(jī)制尚不明確）、繼發(fā)于導(dǎo)線的感染、其他如膈疝、結(jié)腸穿孔等。

鎂及其合金作為可降解植入物有近2 個(gè)世紀(jì)的歷史[3]。目前集中應(yīng)用于骨固定材料、血管支架、多孔鎂組織工程材料方面，隨著金屬材料學(xué)科的發(fā)展，鼓勵(lì)更多的研究人員和臨床醫(yī)生進(jìn)一步在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中研究鎂及其合金，發(fā)現(xiàn)其在臨床應(yīng)用中新的可能性。

1 臨時(shí)起搏電極在心外科手術(shù)中相關(guān)并發(fā)癥

植入臨時(shí)心外膜起搏導(dǎo)線（temporary epicardial pacing wire, TEPW）是心臟手術(shù)治療術(shù)后心律失常的常用方法。在心臟手術(shù)術(shù)中放置心外膜臨時(shí)起搏線已經(jīng)常規(guī)用于治療緩慢性心律失常和維持術(shù)后早期血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。雖然心外膜臨時(shí)起搏導(dǎo)線的安全性和有效性已被接受，但其伴有罕見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥。使用臨時(shí)心外膜起搏導(dǎo)線的并發(fā)癥大約為0.04%[4]，與TEPW 相關(guān)的并發(fā)癥分為早期并發(fā)癥和晚期并發(fā)癥。早期并發(fā)癥包括插入期間或者使用期間以及移除期間，晚期并發(fā)癥主要與保留的TEPW 發(fā)生遷移相關(guān)。

1.1 早期并發(fā)癥

與心外膜起搏導(dǎo)線相關(guān)的并發(fā)癥大多發(fā)生在去除期間，室性心律失常最為常見(jiàn)[5]。此外，起搏導(dǎo)線插入和移除的并發(fā)癥還包括心臟驟停、心包填塞、失血性休克、腹腔內(nèi)積血等。AKOWUAH 等[6]報(bào)道由于插入起搏導(dǎo)線而引起的心外膜外血腫。此類并發(fā)癥需要即時(shí)診斷和干預(yù)以避免致命性后果。這要求操作者小心插入，并在白天溫和移除導(dǎo)線。患者最好在拔出導(dǎo)線后在醫(yī)院留觀察看，并使用心電監(jiān)護(hù)監(jiān)測(cè)心律失常的發(fā)生。

1.2 晚期并發(fā)癥

保留TEPW 的并發(fā)癥主要在長(zhǎng)潛伏期之后出現(xiàn)，多篇病例報(bào)道其主要與遷移有關(guān)，如TEPW 產(chǎn)生膈肌缺損而導(dǎo)致腹腔內(nèi)容物突出，遷移至肺動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、腹膜、盆腔遠(yuǎn)端血管等[1]。眾所周知，術(shù)中臨時(shí)起搏導(dǎo)線會(huì)引起出血或心臟節(jié)律異常，尤其在術(shù)后拔除導(dǎo)線時(shí)。而出血點(diǎn)通常在起搏導(dǎo)線插入的心外膜位置。然而，有病例報(bào)道了拔出導(dǎo)線損傷而產(chǎn)生晚期出血的嚴(yán)重醫(yī)源性并發(fā)癥[7]。該報(bào)道中患者主動(dòng)脈根部出血部位與插入位置均不一致，分析其原因可能是由于起搏線的尖端即使在去除起搏線后仍然繼續(xù)撞擊主動(dòng)脈而導(dǎo)致。

GHAZALI 等[8]報(bào)道因保留的TEPW 移位而引起的乳房膿腫，超聲引導(dǎo)下活檢顯示混合的急性和慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。該腫塊經(jīng)診斷是由風(fēng)濕性心臟病二、三尖瓣修復(fù)術(shù)后插入并固定到肋骨移到乳房所引起的異物反應(yīng)。所以心外科醫(yī)生不斷尋求一種可降解臨時(shí)心外膜起搏導(dǎo)線，以避免因?qū)Ь€遷移而引起的并發(fā)癥。

2 鎂合金作為可降解體內(nèi)植入物的相關(guān)研究

可降解材料即是在生理環(huán)境中被腐蝕和吸收，有作為臨時(shí)醫(yī)療植入物的潛力。鎂已經(jīng)成為永久性植入材料的理想替代品，因?yàn)槠浔染酆衔锟山到獠牧暇哂懈玫臋C(jī)械強(qiáng)度和生物相容性[9]。目前一直作為心血管、骨科和整形外科應(yīng)用中的植入材料的研究熱點(diǎn)。使用鎂作為植入材料，降低植入物與組織長(zhǎng)期不相容的相互作用風(fēng)險(xiǎn)，并且消除移植物的二次手術(shù)，從而減少并發(fā)癥和手術(shù)費(fèi)用。限制其廣泛應(yīng)用的原因是其快速降解的特性，降低支撐植入部位的機(jī)械強(qiáng)度。

2.1 鎂合金作為生物醫(yī)用材料的優(yōu)勢(shì)

鎂在性質(zhì)上是無(wú)毒的，成人每日推薦攝入量為240 ～420 mg/d。這個(gè)劑量約為鐵、鋅推薦攝入量的50 倍。鎂合金之所以成為生物醫(yī)用可降解金屬植入材料領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，主要原因在于其良好的生物相容性。鎂是人體常量元素之一，能激活多種酶，參與體內(nèi)一系列代謝過(guò)程，幾乎是所有酶促反應(yīng)必不可少的輔助因子。然而眾所周知，過(guò)高的鎂離子濃度會(huì)對(duì)健康造成危害，人體正常血鎂濃度在0.75～1.25 mmol/L，當(dāng)血鎂濃度過(guò)高時(shí)，會(huì)導(dǎo)致肌肉麻痹、低血糖和呼吸困難。但是腎臟強(qiáng)大的排泄系統(tǒng)和骨骼的儲(chǔ)存緩沖功能足以保持人體血鎂濃度的平衡而不會(huì)出現(xiàn)血鎂濃度過(guò)高的問(wèn)題。也就是說(shuō)，體內(nèi)過(guò)量的鎂通過(guò)尿液排出體外而不會(huì)導(dǎo)致血清鎂含量明顯升高或鎂離子沉積于體內(nèi)引起中毒反應(yīng)[10]。在體內(nèi)植入實(shí)驗(yàn)中尚未有血鎂顯著變化的報(bào)告。2005年ZARTNER 等[11]報(bào)道首例將鎂合金支架植入早產(chǎn)嬰兒左肺動(dòng)脈的手術(shù)，術(shù)后第2 天，血鎂濃度略高，之后又恢復(fù)正常水平。說(shuō)明鎂基材料降解所釋放的鎂離子可以被人體吸收或排泄，而未引起副作用[11]。

對(duì)移植物來(lái)說(shuō)，生物相容性涉及無(wú)毒、無(wú)致癌性以及植入體內(nèi)不會(huì)引起強(qiáng)烈的宿主排斥反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，純鎂具有良好的生物相容性，未出現(xiàn)局部或全身毒性跡象[12]。

2.2 鎂合金降解機(jī)制及生物效應(yīng)

Mg 的生物降解使其成為潛在的植入材料。然而其快速降解是其臨床應(yīng)用中主要限制因素。在體內(nèi)環(huán)境中，根據(jù)腐蝕特性，鎂合金的腐蝕種類主要有電偶腐蝕、應(yīng)力腐蝕、疲勞腐蝕。其中，由以電偶腐蝕對(duì)鎂合金的耐腐蝕性影響最為顯著，涉及金屬的陽(yáng)極溶解和陰極還原反應(yīng)。鎂化學(xué)性質(zhì)活潑，標(biāo)準(zhǔn)電極電位為-2.37 V。因?yàn)榻^大部分元素的電極電位均高于鎂，所以鎂作為陰極而發(fā)生電化學(xué)反應(yīng)。在鎂和鎂合金與水的電化學(xué)反應(yīng)中，腐蝕產(chǎn)物為氫氧化鎂和氫氣，并引發(fā)局部pH 環(huán)境升高。氫氧化鎂疏松多孔，不能起到良好的支撐作用。此外，體液中的氯離子濃度高達(dá)150 mmol/L，很容易穿透表面膜，發(fā)生點(diǎn)狀腐蝕[2]，為去極化劑和陽(yáng)離子擴(kuò)散打開(kāi)通道，加速腐蝕電流流動(dòng)。局部環(huán)境中氫離子被消耗，pH 升高，影響細(xì)胞增殖、分化，甚至發(fā)生溶血、溶骨現(xiàn)象[13]。溶血現(xiàn)象是植入生物材料和體內(nèi)血液不相容的表現(xiàn)。鎂合金降解后局部pH 值變化，發(fā)生血漿蛋白黏附、血小板黏附聚集、凝血因子激活，最終血栓形成。在長(zhǎng)時(shí)間的機(jī)械應(yīng)力下，機(jī)械負(fù)載形成表觀裂縫也會(huì)加速金屬植入物破壞。

2.3 鎂及其合金改良技術(shù)現(xiàn)狀

合金化是增強(qiáng)不同元素性質(zhì)的常用技術(shù)，通過(guò)調(diào)節(jié)其中雜質(zhì)的含量來(lái)優(yōu)化這些元素的性質(zhì)。鎂的合金化已經(jīng)在實(shí)踐中廣泛用于改善機(jī)械性能和耐腐蝕性[14]。最常用的合金元素是鋁、鈣、鋅、鍶和鋯。這些合金元素通過(guò)優(yōu)化晶粒尺寸、提高耐腐蝕性、形成金屬間狀態(tài)提供機(jī)械和物理性能。

表面處理是控制鎂及其合金快速生物降解的另一種經(jīng)濟(jì)有效的方法。表面處理的目的是通過(guò)涂覆生物相容的保護(hù)層來(lái)增加鎂及其合金的耐腐蝕性。表面涂層包括：溶膠-凝膠涂料、合成脂肪族聚酯涂料（聚乳酸、聚乳酸共乙醇酸、聚己內(nèi)脂、聚乙烯亞胺）、天然聚合物涂料等。另外，在鎂合金表面形成保護(hù)性氧化物涂層或化學(xué)鍍層，可與細(xì)菌細(xì)胞膜相互作用，改變細(xì)胞膜通透性，具有殺菌效果[15-17]。針對(duì)可降解鎂合金產(chǎn)生的溶血問(wèn)題，有表面植酸涂層、左旋乳酸復(fù)合微弧氧化涂層等[18-19]處理顯著縮短凝血活酶時(shí)間，改善鎂合金溶血性能。

3 鎂合金作為可降解臨時(shí)起搏電極材料的展望

可降解材料旨在為患者或受損組織的愈合過(guò)程提供臨時(shí)支持，并在此后逐漸降解[20]。鐵、鎂、鋅及其合金是目前3 種可吸收的金屬家族而鎂基合金在基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化研究中發(fā)展最快、試驗(yàn)數(shù)據(jù)量最多。鎂合金醫(yī)用產(chǎn)品研發(fā)目前集中于骨固定材料、血管支架、多孔鎂組織工程材料以及整形修復(fù)材料。本研究設(shè)想將新型可降解生物醫(yī)用鎂合金材料用做心臟外科手術(shù)中臨時(shí)起搏電極，避免去處或留置臨時(shí)起搏導(dǎo)線的并發(fā)癥和二次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，降低醫(yī)療費(fèi)用[21]。

3.1 研究進(jìn)展

可降解醫(yī)用鎂合金自進(jìn)入新世紀(jì)以來(lái)就被譽(yù)為“革命性的金屬生物材料”，得到醫(yī)學(xué)界的材料工作者關(guān)注，已成為工業(yè)發(fā)展國(guó)家生物材料領(lǐng)域競(jìng)相發(fā)展的研究項(xiàng)目。新型涂覆鎂合金已經(jīng)顯示出作為有效的生物可降解材料的重要前景。傳統(tǒng)的心血管支架具有顯著的缺點(diǎn)：包括刺激和血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致狹窄和堵塞。而研究已經(jīng)證明，鎂合金支架可以維持內(nèi)皮細(xì)胞功能完整性，減少炎癥和造血細(xì)胞增殖[22]。此外，所有合金元素均未顯示主要器官的持續(xù)富集[23]。研究還表明，鎂合金降解過(guò)程中可以促進(jìn)骨小梁的形成和再吸收[24]，而對(duì)其周圍組織無(wú)任何顯著傷害，從而說(shuō)明其在肌肉骨骼手術(shù)中的潛在作用。

上海交通大學(xué)研發(fā)出一種新型生物醫(yī)用鎂合金JDBM 是全球首個(gè)公開(kāi)報(bào)道具有可控腐蝕的生物鎂合金系列。其研發(fā)團(tuán)隊(duì)對(duì)JDBM 的生物降解性能、合金表面改性、細(xì)胞毒性、溶血率、血小板黏附實(shí)驗(yàn)、抗菌性做全面研究和報(bào)道，表明該合金系列的均勻腐蝕調(diào)控和良好的生物相容性[25]，該合金的強(qiáng)韌性和腐蝕降解性能以及生物相容性全面超越目前歐洲正在臨床實(shí)驗(yàn)的WE43 合金，達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。

3.2 研究展望

可降解鎂合金起搏導(dǎo)線的發(fā)展方向是制備力學(xué)相容、降解行為可控、降解產(chǎn)物無(wú)毒以及生物相容性優(yōu)越的新型鎂合金。目前，仍存在阻礙可生物降解的鎂和鎂合金的臨床應(yīng)用的若干技術(shù)挑戰(zhàn)。首先，純鎂和一些鎂合金在生理?xiàng)l件下會(huì)腐蝕得太快，導(dǎo)致植入物在目標(biāo)時(shí)間之前提前松動(dòng)或消失，以及在短時(shí)間內(nèi)快速釋放氫氣。其次，鎂和鎂合金非常容易發(fā)生局部和不均勻退化，導(dǎo)致局部應(yīng)力集中和機(jī)械強(qiáng)度降低，從而使植入物在預(yù)期壽命之前受到意外的斷裂。最后，對(duì)特定應(yīng)用，仍然需要改進(jìn)鎂和鎂合金的強(qiáng)度和延展性，以實(shí)現(xiàn)最佳的體內(nèi)性能[26]。因?yàn)槟壳吧袩o(wú)關(guān)于鎂合金作為可降解臨時(shí)起搏電極材料的報(bào)道，認(rèn)為需做如下工作：①生物相容性：鎂合金與心肌細(xì)胞的體內(nèi)、體外相容性，包括細(xì)胞毒性試驗(yàn)、排斥反應(yīng)等；②降解過(guò)程局部環(huán)境變化對(duì)心肌活動(dòng)的影響；③合金設(shè)計(jì)和冶金工藝提高金屬的機(jī)械性能；④通過(guò)涂層和其他表面處理控制金屬的腐蝕行為。

3.3 臨床意義

如果心臟臨時(shí)起搏電極實(shí)現(xiàn)可降解，既可以避免去除時(shí)發(fā)生的出血、心臟壓塞等并發(fā)癥，又可以防止長(zhǎng)期留置導(dǎo)線出現(xiàn)的移位、異物炎癥等。理想狀態(tài)下，鎂合金的良好生物相容性避免移植物與心肌細(xì)胞的排出反應(yīng)和毒性反應(yīng)，局部降解產(chǎn)物可被人體吸收代謝，而無(wú)不良反應(yīng)。