郭景能 唐新萍 宋世丘 陳俊維(珠海保稅區(qū)麗珠合成制藥有限公司，廣東 珠海 519030)

0 引言

中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部令第79號(hào)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010 年修訂)》(GMP， Good Manufacturing Practice)第十四章《附則》對(duì)確認(rèn)與驗(yàn)證的含義解釋如下：

確認(rèn)是證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運(yùn)行并達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。驗(yàn)證是證明任何操作規(guī)程(或方法)、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。本文將廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器等“硬件”要素歸結(jié)為確認(rèn)要素；將生產(chǎn)工藝、清潔程序、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法等“軟件”要素歸結(jié)為驗(yàn)證要素。

GMP第七章《確認(rèn)與驗(yàn)證》第一百三十九條“藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)?！奔案戒浭弧洞_認(rèn)和驗(yàn)證》第五十條“對(duì)設(shè)施、設(shè)備和工藝，包括清潔方法應(yīng)當(dāng)進(jìn)行定期評(píng)估，以確認(rèn)它們持續(xù)保持驗(yàn)證狀態(tài)?！盓U GMP附錄15 確認(rèn)與驗(yàn)證4.1指出，設(shè)備、設(shè)施、公用系統(tǒng)和系統(tǒng)應(yīng)有一個(gè)合適的周期進(jìn)行評(píng)估，以確認(rèn)仍維持在受控狀態(tài)。WHO GMP-4. 確認(rèn)與驗(yàn)證4.5 指出，確認(rèn)與驗(yàn)證不應(yīng)視為一次性工作，首次確認(rèn)或驗(yàn)證后應(yīng)持續(xù)執(zhí)行，并以年度回顧為基礎(chǔ)。ICH Q7 活性藥物成分(API)的GMP 指南指出，應(yīng)對(duì)系統(tǒng)或工藝過(guò)程進(jìn)行定期的評(píng)估，以確認(rèn)它們?nèi)匀惶幱谝粋€(gè)有效的工作狀態(tài)中，當(dāng)系統(tǒng)或工藝未發(fā)生顯著性變化，且質(zhì)量復(fù)查的結(jié)果表明該系統(tǒng)或工藝一直在生產(chǎn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料，通常不需要進(jìn)行再驗(yàn)證。

比較中國(guó)GMP、EU GMP、WHO GMP和ICH Q7關(guān)于驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)的要求，可歸納為以下內(nèi)容：

確認(rèn)與驗(yàn)證不是一次性工作，應(yīng)貫穿于產(chǎn)品生命周期全過(guò)程。確認(rèn)要素(廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器等)和驗(yàn)證要素(生產(chǎn)工藝、清潔程序、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法等)完成首次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行定期評(píng)估，以確認(rèn)它們持續(xù)保持驗(yàn)證狀態(tài)。藥品生產(chǎn)企業(yè)通常會(huì)將確認(rèn)與驗(yàn)證要素的定期再確認(rèn)或再驗(yàn)證等同視為持續(xù)保持其驗(yàn)證狀態(tài)方式，實(shí)際上這種方式是不全面的，因?yàn)樵趦纱未_認(rèn)或驗(yàn)證周期間可能會(huì)發(fā)生影響其驗(yàn)證狀態(tài)的事件，如產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性趨勢(shì)異常，設(shè)備關(guān)鍵部件或功能發(fā)生變更，產(chǎn)品可見(jiàn)異物投訴事件等，而此時(shí)并未至確認(rèn)與驗(yàn)證要素定期再確認(rèn)或再驗(yàn)證時(shí)間，導(dǎo)致確認(rèn)與驗(yàn)證要素的驗(yàn)證狀態(tài)發(fā)生改變而未能被及時(shí)發(fā)現(xiàn)，有關(guān)操作的關(guān)鍵要素可能失去有效控制，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)安全風(fēng)險(xiǎn)。因此，需要我們參照GMP及附錄、相關(guān)法規(guī)指南要求，對(duì)確認(rèn)與驗(yàn)證要素進(jìn)行定期評(píng)估，以確認(rèn)仍維持在受控驗(yàn)證狀態(tài)中。本文將推薦一種在藥品生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)確認(rèn)與驗(yàn)證要素驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)的方式，通過(guò)定期對(duì)影響確認(rèn)要素(廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器等)和驗(yàn)證要素(生產(chǎn)工藝、清潔程序、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法等)驗(yàn)證狀態(tài)的關(guān)聯(lián)內(nèi)容進(jìn)行分析評(píng)估，最終確保其持續(xù)處于受控的驗(yàn)證狀態(tài)中，保證有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制，符合藥品GMP要求。

1 驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)實(shí)施

1.1 驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)實(shí)施對(duì)象

確認(rèn)要素：廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器等。

驗(yàn)證要素：生產(chǎn)工藝、清潔程序、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法等。

1.2 驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)周期

依據(jù)對(duì)患者用藥安全、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響和對(duì)數(shù)據(jù)可靠性影響的程度，將公司各驗(yàn)證和確認(rèn)要素的驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)實(shí)施周期規(guī)定如下：(1)生產(chǎn)工藝、清潔程序、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法等的驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)周期應(yīng)不大于6個(gè)月；(2)廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器等的驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)周期應(yīng)不大于1年(注：確認(rèn)與驗(yàn)證要素的驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)周期可通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)一步細(xì)化)。

1.3 驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)實(shí)施內(nèi)容

驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)實(shí)施內(nèi)容應(yīng)包括但不僅限于以下方面：

(1) 檢查實(shí)施對(duì)象當(dāng)前所處的驗(yàn)證狀態(tài)，包括再驗(yàn)證周期和原因，上一次驗(yàn)證時(shí)間與結(jié)論，以及是否在驗(yàn)證有效期內(nèi)等。

(2) 對(duì)實(shí)施對(duì)象運(yùn)行情況進(jìn)行回顧分析，確認(rèn)是否按批準(zhǔn)的SOP進(jìn)行生產(chǎn)操作，運(yùn)行參數(shù)是否可滿(mǎn)足產(chǎn)品生產(chǎn)工藝需求，運(yùn)行過(guò)程有無(wú)異常情況出現(xiàn)等。

(3) 對(duì)實(shí)施對(duì)象關(guān)鍵儀表的校準(zhǔn)情況進(jìn)行回顧分析，檢查關(guān)鍵儀表是否已經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)且在校準(zhǔn)有效期內(nèi)，確認(rèn)關(guān)鍵儀表校準(zhǔn)結(jié)果是否對(duì)實(shí)施對(duì)象驗(yàn)證狀態(tài)產(chǎn)生影響。

(4) 對(duì)實(shí)施對(duì)象預(yù)防性維護(hù)事件進(jìn)行回顧分析，檢查預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃的執(zhí)行情況，確認(rèn)預(yù)防性維護(hù)結(jié)果是否對(duì)實(shí)施對(duì)象驗(yàn)證狀態(tài)產(chǎn)生影響。

(5) 實(shí)時(shí)監(jiān)控、分析每批產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPPs)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和糾正異常趨勢(shì)或變化來(lái)促進(jìn)過(guò)程控制，確認(rèn)工藝過(guò)程能力指數(shù)是否符合標(biāo)準(zhǔn)，確認(rèn)異常趨勢(shì)或變化是否對(duì)實(shí)施對(duì)象驗(yàn)證狀態(tài)產(chǎn)生影響。

(6) 對(duì)實(shí)施對(duì)象有關(guān)的偏差事件進(jìn)行回顧分析，檢查偏差事件的根源、等級(jí)，以及采取糾正和預(yù)防措施的效果，確認(rèn)偏差事件是否對(duì)實(shí)施對(duì)象驗(yàn)證狀態(tài)產(chǎn)生影響。

(7) 對(duì)實(shí)施對(duì)象有關(guān)的OOS/OOT事件進(jìn)行回顧分析，檢查OOS/OOT事件的根本原因，以及采取糾正和預(yù)防措施的效果，確認(rèn)OOS/OOT事件是否對(duì)實(shí)施對(duì)象驗(yàn)證狀態(tài)產(chǎn)生影響。

(8) 對(duì)實(shí)施對(duì)象有關(guān)的CAPA事件進(jìn)行回顧分析，檢查CAPA事件的根本原因及執(zhí)行效果，確認(rèn)CAPA事件是否對(duì)實(shí)施對(duì)象驗(yàn)證狀態(tài)產(chǎn)生影響。

(9) 對(duì)實(shí)施對(duì)象有關(guān)的變更事件進(jìn)行回顧分析，檢查變更事件的原因、級(jí)別，以及變更行動(dòng)計(jì)劃落實(shí)情況，確認(rèn)變更事件是否對(duì)實(shí)施對(duì)象驗(yàn)證狀態(tài)產(chǎn)生影響。

(10) 對(duì)實(shí)施對(duì)象有關(guān)的電子記錄及數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧分析，檢查生成的電子記錄及數(shù)據(jù)的真實(shí)性、準(zhǔn)確性、完整性和可追溯性，確認(rèn)是否對(duì)實(shí)施對(duì)象驗(yàn)證狀態(tài)產(chǎn)生影響。

(11) 對(duì)實(shí)施對(duì)象有關(guān)的投訴、退貨、召回事件進(jìn)行回顧分析，檢查投訴、退貨、召回事件的根本原因，以及采取糾正和預(yù)防措施的效果，確認(rèn)投訴、退貨、召回事件是否對(duì)實(shí)施對(duì)象驗(yàn)證狀態(tài)產(chǎn)生影響。

(12) 檢查人員培訓(xùn)的實(shí)施情況，確認(rèn)參與實(shí)施驗(yàn)證的人員均已接受培訓(xùn)，并達(dá)到培訓(xùn)效果要求，確認(rèn)人員是否有能力維護(hù)實(shí)施對(duì)象的驗(yàn)證狀態(tài)。

2 驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)結(jié)果

廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器等確認(rèn)要素驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)實(shí)施過(guò)程與結(jié)果應(yīng)詳細(xì)記錄，可以表格方式分類(lèi)對(duì)各項(xiàng)實(shí)施內(nèi)容進(jìn)行分析，如系統(tǒng)關(guān)鍵儀表校準(zhǔn)情況分析、關(guān)聯(lián)偏差事件分析、關(guān)聯(lián)變更事件分析等，并根據(jù)各項(xiàng)實(shí)施內(nèi)容的結(jié)果來(lái)評(píng)價(jià)系統(tǒng)的驗(yàn)證狀態(tài)是否是受控、穩(wěn)定的。最后如果需要采取相應(yīng)的糾正和預(yù)防措施時(shí)，應(yīng)跟蹤評(píng)價(jià)糾正和預(yù)防措施的效果。

生產(chǎn)工藝、清潔程序、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法等驗(yàn)證要素驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)實(shí)施過(guò)程與結(jié)果應(yīng)詳細(xì)記錄，同理可以表格方式分類(lèi)對(duì)各項(xiàng)實(shí)施內(nèi)容進(jìn)行分析，如系統(tǒng)驗(yàn)證情況分析、關(guān)聯(lián)產(chǎn)品CPPs和CQAs趨勢(shì)分析、關(guān)聯(lián)OOS/OOT事件分析等，并根據(jù)各項(xiàng)實(shí)施內(nèi)容的結(jié)果來(lái)評(píng)價(jià)系統(tǒng)的驗(yàn)證狀態(tài)是否是受控、穩(wěn)定的。最后如果需要采取相應(yīng)的糾正和預(yù)防措施時(shí)，應(yīng)跟蹤評(píng)價(jià)糾正和預(yù)防措施的效果。

3 結(jié)語(yǔ)

確認(rèn)要素(廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器等)和驗(yàn)證要素(生產(chǎn)工藝、清潔程序、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法等)驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)方式并不唯一，上文推薦了其中一種在藥品生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)確認(rèn)與驗(yàn)證要素驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)的方式，通過(guò)定期對(duì)影響確認(rèn)與驗(yàn)證要素驗(yàn)證狀態(tài)的關(guān)聯(lián)內(nèi)容進(jìn)行分析評(píng)估，確保其持續(xù)處于受控的驗(yàn)證狀態(tài)中，保證有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制，最終可持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品，保證藥品質(zhì)量可控、安全有效。