易 鳴，黃燕萍

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，陜西 西安 7100611；2.涇陽縣醫(yī)院兒科，陜西 咸陽 713700；)

腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)是由于腎小球?yàn)V過膜對(duì)血漿白蛋白的通透性增加，使血漿蛋白從尿中丟失而導(dǎo)致的一系列病理生理改變的一種臨床綜合征，以大量蛋白尿(24h尿蛋白定量≥50mg/kg)、低白蛋白血癥(血清白蛋白≤30g/L)[1]、高脂血癥(血清膽固醇>5.7mmol/L)和水腫為主要臨床表現(xiàn)[2]。NS約占同期泌尿系統(tǒng)疾病住院患兒總數(shù)的20%，并有增加趨勢。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)治療兒童NS是首選方法，但長期、大劑量應(yīng)用GC可影響骨骼的發(fā)育。臨床中觀察到NS患兒身高均低于同性別同年齡兒童，GC可抑制維生素D[vitamin D，VitD]的活性，減少25羥基維生素D3[25-hydroxyvitamin D3，25-(OH)D3]的生成，影響鈣的吸收。Uggenenti等(2014年)研究發(fā)現(xiàn)NS患兒生長遲緩與GC累積劑量、GC使用時(shí)間相關(guān)。在用GC治療NS期間監(jiān)測25-(OH)D3水平的變化，可指導(dǎo)臨床激素誘導(dǎo)緩解、鞏固維持階段VitD的使用劑量。因此關(guān)注用GC治療NS過程中25-(OH)D3的變化尤為重要。

1 維生素D可能參與腎病綜合征的發(fā)病

NS屬于自身免疫性疾病，機(jī)體內(nèi)形成自身抗體或針對(duì)自身組織的免疫細(xì)胞使其損害或生理功能紊亂而致病。VitD具有免疫調(diào)節(jié)作用，是一種新型的免疫調(diào)節(jié)激素，25-(OH)D3與維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)結(jié)合后通過調(diào)節(jié)樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，以及T、B淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞的增殖和分化來調(diào)節(jié)免疫[3-7]。25-(OH)D3是在血清中含量最多、最穩(wěn)定的VitD代謝產(chǎn)物，其血清濃度可作為機(jī)體VitD營養(yǎng)狀態(tài)的最佳指標(biāo)。根據(jù)測定原理不同，目前測定25-(OH)D3的方法可分為多種，其中液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS/MS)具有特異性強(qiáng)、準(zhǔn)確性高的特點(diǎn)，其被認(rèn)為是評(píng)價(jià)VitD營養(yǎng)狀況的金標(biāo)準(zhǔn)測定法。諸多研究發(fā)現(xiàn)VitD水平與高血壓及2型糖尿病、血脂紊亂、代謝綜合征、過敏性疾病，以及哮喘、心血管疾病、慢性腎臟病、感染甚至癌癥等疾病密切相關(guān)[8-9]。近年來，VitD的缺乏與兒童相關(guān)疾病的研究增多，VitD可影響腸道菌群結(jié)構(gòu)、改變腸上皮細(xì)胞的通透性、增加腸壁的屏障功能，減少患兒腸道感染；VitD有抑制哮喘氣道重塑的作用；VitD依賴的VDR信號(hào)途徑與性早熟相關(guān)等[10-11]。

近年來，分子遺傳學(xué)的研究推動(dòng)了腎臟病學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，在家族性激素耐藥型NS中發(fā)現(xiàn)了新的致病基因NUP107和NUP93[12-13]。閆婷婷(2017年)研究顯示，兒童NS的頻繁復(fù)發(fā)和激素依賴的問題一直未能解決，復(fù)發(fā)的誘因很多，包括感染、激素應(yīng)用不當(dāng)及免疫功能下降等。梁慧開等(2014年)研究顯示，NS患兒血清25-(OH)D3明顯低于健康兒童，可能與尿蛋白嚴(yán)重程度、NS病程長短及GC應(yīng)用的累積劑量等因素相關(guān)。VitD是一種免疫調(diào)節(jié)激素，在各種免疫細(xì)胞中均有VDR及代謝相關(guān)的酶。VitD是否通過免疫調(diào)節(jié)參與了NS的發(fā)病機(jī)制，VitD是否與NS的發(fā)病病因有一定的關(guān)聯(lián)，都需要更多的臨床及基礎(chǔ)研究來證實(shí)。

2 糖皮質(zhì)激素對(duì)維生素D及骨代謝的影響

自20世紀(jì)50年代GC問世以來，在臨床抗炎、抗過敏、抗休克和免疫抑制等范圍得到了廣泛的應(yīng)用。根據(jù)GC對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的抑制時(shí)間可分為三類：短效(氫化可的松、可的松等)；中效(潑尼松、甲潑尼龍、潑尼松龍等)、長效(地塞米松等)。一直以來，口服潑尼松為治療兒童NS的一線用藥，長期、大量服用GC會(huì)導(dǎo)致諸多不良反應(yīng)，如免疫紊亂、易感染、骨質(zhì)疏松癥等，以及代謝作用導(dǎo)致的血糖異常、血脂異常、脂肪異常增長等疾病。VitD經(jīng)過二次羥化轉(zhuǎn)化為1,25-(OH)2D3發(fā)揮作用，1,25-(OH)2D3可誘導(dǎo)VDR的轉(zhuǎn)錄，VDR上含有GC反應(yīng)元件，VDR基因是GC的靶基因之一，GC可直接調(diào)節(jié)VDR的表達(dá)，通過增加VDR的轉(zhuǎn)錄來增加1,25-(OH)2D3的作用。GC還能通過與糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR)結(jié)合后，通過GR信號(hào)途徑增強(qiáng)VDR的轉(zhuǎn)錄。隨著作用時(shí)間的延長，GC對(duì)VDR的作用減弱，同時(shí)GC能抑制GR的表達(dá)，也使得VDR的表達(dá)降低。在應(yīng)用GC治療疾病過程中或者高濃度的GC水平下，GC可抑制Wnt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的合成與釋放，下調(diào)β-catenin蛋白與RUNX2蛋白轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，增強(qiáng)了其降解作用，GC可抑制骨生成蛋白BMP-2下游信號(hào)，單GC-GR復(fù)合體可損傷成骨細(xì)胞分化，妨礙促炎轉(zhuǎn)錄因子AP-1和抑制白介素11的轉(zhuǎn)錄，也導(dǎo)致BMP-2信號(hào)的失活，最終導(dǎo)致骨髓間質(zhì)干細(xì)胞(MSC)成骨分化的障礙，使膠原和骨鈣蛋白等成骨分泌蛋白減少。GC還可以降低細(xì)胞周期蛋白D2和A，中斷成骨細(xì)胞的生理進(jìn)程。Mazzantini等(2014年)研究發(fā)現(xiàn)，在長期外源性GC的作用下，GC導(dǎo)致了骨組織結(jié)構(gòu)框架破壞，成骨細(xì)胞減少、破骨細(xì)胞的生成增多，加速了骨的吸收[14]，阻礙骨的代謝，至骨量下降，骨密度降低。VitD是骨代謝過程中的重要激素之一，對(duì)骨骼肌的修復(fù)、再生有益，與肌肉強(qiáng)度有關(guān)；對(duì)于正處于生長發(fā)育期的兒童，長期服用GC時(shí)，應(yīng)常規(guī)補(bǔ)充VitD和鈣劑，以防止骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

3 25羥基維生素D3對(duì)腎病綜合征的影響

3.1 腎病綜合征與維生素D的聯(lián)系

VitD具有調(diào)節(jié)鈣磷代謝、促進(jìn)腸道對(duì)鈣磷的吸收、促使骨組織鈣化的作用，當(dāng)機(jī)體缺乏VitD時(shí)可導(dǎo)致骨形成障礙[15-16]。1,25-(OH)2D3的生成受多因素調(diào)控，但是外源性VitD補(bǔ)充過量會(huì)致中毒(濃度是正常人的15倍)，從而引起軟組織鈣化和腎結(jié)石，目前幾乎未見文獻(xiàn)報(bào)道VitD中毒的病例，但對(duì)于臨床上長期給予慢性腎病患兒口服鈣劑和VitD，其攝入的VitD量仍需進(jìn)一步研究。

NS患兒的腎小球膜的通透性增大，血漿白蛋白滲漏導(dǎo)致大量蛋白尿，而低蛋白血癥、水腫、高膽固醇血癥均是繼發(fā)性病理生理改變，極易造成骨代謝、VitD、甲狀腺功能異常等現(xiàn)象[17]，嚴(yán)重影響正處于生長發(fā)育階段的兒童。有研究報(bào)道29%的NS患兒均伴有骨質(zhì)疏松癥[18]。NS患兒腎小球毛細(xì)血管壁通透性增加和基底膜孔徑增大使25-(OH)D3及其連接蛋白從尿中大量濾出，腎間質(zhì)的水腫和腎小管上皮細(xì)胞的變性及壞死可降低1-α羥化酶活性，導(dǎo)致1,25-(OH)2D3生成減少[19]。有研究顯示血清25-(OH)D3水平的高低與原發(fā)性腎病綜合征(PNS)疾病緩解期的長短及嚴(yán)重性有關(guān)[20]。VitD是一種人體所需的外源性維生素，主要來源于脂類食物中的膽骨化醇，1,25-(OH)2D3可保護(hù)腎小球膜，抑制炎癥因子分泌，從而阻止NS病情進(jìn)展，減少并發(fā)癥的發(fā)生。但對(duì)NS患兒要求低鹽低脂優(yōu)質(zhì)蛋白飲食以減輕腎臟負(fù)荷，這使得攝入VitD減少。正如張艷等(2016年)的研究中發(fā)現(xiàn)NS組患兒的鈣及血清1,25-(OH)2D3含量明顯低于健康組兒童。隨著血清1,25-(OH)2D3水平的降低，慢性NS患兒并發(fā)癥的發(fā)生率升高，腎功能損害嚴(yán)重程度增加。由此可見，25-(OH)D3可保護(hù)腎功能，延緩慢性腎病的進(jìn)展，其與NS有著密切的聯(lián)系。

3.2 糖皮質(zhì)激素治療腎病綜合征對(duì)維生素D及骨代謝的影響

GC作為一種強(qiáng)效的免疫抑制劑是緩解NS患者的首選藥物，長期、大量應(yīng)用GC的副作用已引起臨床工作者的高度重視，GC通過抑制骨合成代謝因子(如胰島素樣生長因子1、骨形態(tài)基因蛋白和轉(zhuǎn)化生長因子β)、抑制Wnt信號(hào)通路、抑制巨噬細(xì)胞集落刺激因子調(diào)節(jié)通路、上調(diào)Bim和Fas/FasL、減少磷酸化c-Jun蛋白，使骨細(xì)胞的凋亡增多，破骨細(xì)胞的生成增多，從而導(dǎo)致骨形成的減少和骨重塑的破壞。骨量丟失是GC的主要不良反應(yīng)之一，有研究顯示長期接受GC治療1年以上的患者，GC性骨質(zhì)疏松發(fā)生率高達(dá)30%～50%，GC可抑制小腸黏膜細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞對(duì)鈣的吸收，抑制1α-羥化酶活性，從而減少活性VitD的生成，而1,25-(OH)2D3能促進(jìn)骨吸收，促進(jìn)骨礦化，增加骨量[18]。Jacobs等(2013年)在一項(xiàng)對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者骨密度隨訪6年的報(bào)道中指出，脊柱骨密度與激素每天用量呈顯著負(fù)相關(guān)；何喆等(2015年)的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，應(yīng)用大劑量GC治療的NS患兒，補(bǔ)充VitD和元素鈣后，其腰椎骨礦物質(zhì)密度均有增加。2013年糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松診治專家共識(shí)中提到：①GC劑量越大，骨量丟失越多。大劑量比小劑量GC所致的骨量丟失更顯著。②GC無安全閾值。即使在長期小劑量GC吸入性治療中，也可導(dǎo)致多部位骨量丟失。林藝等(2015年)研究發(fā)現(xiàn)，NS患兒在停用GC的1年后骨量丟失可恢復(fù)。由此可見，GC的長期、大量應(yīng)用對(duì)于兒童的生長發(fā)育影響很大，目前臨床上應(yīng)用GC治療NS患兒均給予VitD和元素鈣補(bǔ)充，但無統(tǒng)一用量指導(dǎo)方案，還需更多臨床研究指導(dǎo)。

4 糖皮質(zhì)激素治療腎病綜合征中補(bǔ)充維生素D和鈣的研究

2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)治療和預(yù)防GC性骨質(zhì)疏松的建議推薦，對(duì)于接受任何劑量或療程GC治療的患者，均應(yīng)補(bǔ)充鈣和VitD。Choudhary等(2014年)發(fā)現(xiàn)，給予初發(fā)NS患兒大劑量GC治療期間，使用VitD及鈣劑干預(yù)組骨密度下降較對(duì)照組減少，提示VitD及鈣劑能防止大劑量激素誘導(dǎo)的骨量減少，改善鈣磷代謝紊亂。

綜上所述，在GC治療兒童NS的過程中會(huì)影響患兒的骨代謝，GC累積劑量的不同對(duì)25-(OH)D3的影響會(huì)不同，不同年齡段機(jī)體對(duì)VitD的需要量會(huì)不同，對(duì)于需長期大劑量服用GC的NS患兒而言，外源性補(bǔ)充足夠的VitD和鈣劑尤為重要。