苗壯 劉睿涵

（1.大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院麻醉科，遼寧 大連 116011；2.哈爾濱醫(yī)科大學2017級臨床7班）

圍術(shù)期疼痛不僅給患者帶來精神和肉體上的痛苦，甚至還可能增加心腦血管意外風險、降低胃腸道蠕動、影響患者免疫功能、增加感染風險等，急性疼痛還可進展為慢性疼痛，嚴重影響患者的預后。盡管近年來鎮(zhèn)痛藥物和技術(shù)有了迅猛的發(fā)展，但我國術(shù)后疼痛管理的現(xiàn)狀仍不樂觀，這與疼痛管理重視度不足、鎮(zhèn)痛方法和鎮(zhèn)痛藥物應用不規(guī)范有關。本文就不同種類常用鎮(zhèn)痛藥物做一簡要闡述，為臨床多模式鎮(zhèn)痛的應用提供依據(jù)。

多模式鎮(zhèn)痛，即聯(lián)合使用作用機制不同的鎮(zhèn)痛藥物或鎮(zhèn)痛方法，由于作用機制不同而互補，鎮(zhèn)痛作用相加或協(xié)同，同時每種藥物的劑量減小，不良反應相應降低，從而達到最大的效應/不良反應比。

臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物有對乙酰氨基酚和非甾體類抗炎藥、阿片類藥物、α2腎上腺素受體激動劑等。

1 對乙酰氨基酚和非甾體類抗炎藥

非甾體抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風濕作用的藥物。

1.1 對乙酰氨基酚 為常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，通過抑制中樞的環(huán)氧化酶-3(COX-3)，從而發(fā)揮抑制COX-2的效應，還具有調(diào)節(jié)抑制下行5-羥色胺(5-HT)能通路和抑制中樞一氧化氮(NO)合成的作用。單獨應用對輕至中度疼痛有效，與阿片類或曲馬多或非甾體類抗炎藥(NSAIDs)藥物聯(lián)合應用，可發(fā)揮鎮(zhèn)痛相加或協(xié)同效應。常用劑量為每4～6 h口服10～15 mg/kg，最大劑量不超過100 mg/(kg·d)，日口服劑量超過4 000 mg可引起嚴重肝臟損傷和急性腎小管壞死，聯(lián)合給藥或復方制劑用量不超過2 000 mg/d。

1.2 非選擇性N S A I D s和選擇性C O X-2抑制藥 非選擇COX抑制藥抑制體內(nèi)所有前列腺素(PG)物質(zhì)生成，在發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎效應的同時，也抑制了對生理功能有重要保護作用的PG，可能導致血小板、消化道、腎臟和心血管不良反應，其他不良反應還包括過敏反應及肝臟損害等。選擇性COX-2抑制藥則不影響血小板功能，對胃腸道損害小。所有非選擇性NSAIDs和選擇性COX-2抑制藥都影響腎功能，在脫水、血容量減少等腎前性或腎實質(zhì)性損害患者中可能導致腎功能衰竭。選擇性COX-2抑制藥的心血管并發(fā)癥發(fā)生率是否高于所有非選擇性NSAIDs仍未明確。應重視長期、大量給予選擇性COX-2抑制藥對心血管的不利影響和對小腸手術(shù)腸愈合的影響。

使用COX抑制藥的危險因素如下。①年齡＞65歲(男性易發(fā))。②有易損臟器的基礎疾病：上消化道潰瘍、出血史；缺血性心臟病或腦血管病史(冠狀動脈搭橋圍術(shù)期禁用，腦卒中或腦缺血發(fā)作史慎用)；腎功能障礙；出、凝血機制障礙和使用抗凝藥(使用選擇性COX-2抑制藥不禁忌)。③同時服用皮質(zhì)激素或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥及利尿藥。④長時間、大劑量服用。⑤高血壓、高血糖、高血脂、吸煙、酗酒。

COX抑制藥均有“封頂”效應，故不應超劑量給藥；緩慢靜脈滴注不易達到有效血藥濃度，應給予負荷量；此類藥物的血漿蛋白結(jié)合率高，故不同時使用兩種藥物，但同類藥物中，一種藥物效果不佳，可能另外一種藥物仍有較好效果。

臨床上用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的口服藥物主要有布洛芬、雙氯芬酸、美洛昔康、氯諾昔康和塞來昔布；注射藥物有氯諾昔康、酮洛酸、氟比諾芬酯和帕瑞昔布等。

酮咯酸氨丁三醇是一種非甾體類抗炎藥，進入體內(nèi)可以靶向分布到手術(shù)切口及炎癥部位，通過降低外周環(huán)氧化酶活性，降低外周和中樞前列腺素合成，降低痛覺神經(jīng)對內(nèi)源性炎性因子反應，抑制中樞和外周敏化；此外，還可阻斷傷害性刺激神經(jīng)活性物質(zhì)傳導至脊神經(jīng)達到鎮(zhèn)痛作用。圍術(shù)期應用可顯著減少阿片類藥物的使用量及其劑量相關副作用。目前，有許多研究將酮咯酸氨丁三醇作為阿片類藥物的替代品用于患者靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCIA)。但有研究表明，酮咯酸氨丁三醇有發(fā)生術(shù)后胃腸道出血、潰瘍及心腦血管意外等風險，其風險因素考慮與使用超過5 d、高齡及術(shù)前伴發(fā)相關系統(tǒng)疾病有關。

動物實驗表明，腫瘤細胞分泌前列腺素而致細胞免疫抑制，而環(huán)氧化酶抑制劑具有抗腫瘤作用。酮咯酸氨丁三醇可通過調(diào)節(jié)平衡細胞因子和抑制過度應激反應，緩解手術(shù)創(chuàng)傷造成的炎癥反應和免疫抑制。

2 阿片類鎮(zhèn)痛藥

阿片類鎮(zhèn)痛藥是治療中重度、急慢性疼痛的最常用藥物，通過結(jié)合于外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(脊髓及腦)的阿片受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。目前，已發(fā)現(xiàn)的阿片受體包括μ、κ、δ、σ和ε五型，其中μ、κ和δ受體都與鎮(zhèn)痛相關。阿片類藥物根據(jù)鎮(zhèn)痛強度的不同可分為強阿片藥和弱阿片藥。弱阿片藥有可待因、雙氫可待因，主要用于輕、中度急性疼痛口服鎮(zhèn)痛。強阿片藥包括嗎啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼和瑞芬太尼，主要用于術(shù)后重度疼痛的治療。羥考酮和氫嗎啡酮以及激動-拮抗藥布托啡諾、納布啡，部分激動藥丁丙諾啡則用于術(shù)后中至重度疼痛的治療。

阿片類藥物鎮(zhèn)痛作用強，無器官毒性，幾乎無封頂效應。阿片類藥物術(shù)后鎮(zhèn)痛主要采用靜脈給藥，劑量易于滴定、可單獨或與其他非阿片類鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合應用。

阿片類藥物常有劑量依賴性不良反應，包括惡心嘔吐、呼吸抑制、皮膚瘙癢、尿潴留、縮瞳、肌陣攣、藥物耐受和身體依賴等，嚴重影響患者圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的安全性、舒適度和滿意度。此外，流行病學研究顯示，大劑量阿片類藥物用于非惡性疼痛治療會增加感染性疾病的發(fā)生率。Maher等對納入的99例在胸腔鏡下行肺葉切除術(shù)的非小細胞肺癌患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后5年內(nèi)的復發(fā)率與術(shù)中及術(shù)后96 h內(nèi)阿片受體激動劑的使用劑量呈正相關。因此，圍術(shù)期多模式鎮(zhèn)痛提倡聯(lián)合應用右美托咪啶、非甾體類抗炎藥等，以減少阿片類藥物用量，在增強鎮(zhèn)痛效果的同時，減少藥物不良反應發(fā)生，提高安全性。

強阿片類藥物之間的相對效價比：哌替啶 100 mg≈曲馬多100 mg≈嗎啡10 mg≈阿芬太尼1 mg≈芬太尼0.1 mg≈舒芬太尼0.01 mg≈布托啡諾2 mg。2.1 舒芬太尼 舒芬太尼在阿片類藥物中鎮(zhèn)痛效應最強，廣泛應用于麻醉誘導、麻醉維持、分娩鎮(zhèn)痛、術(shù)后鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜。

舒芬太尼是高選擇性μ受體激動劑，其親脂性約是芬太尼的2倍，故起效快，與阿片受體的親和力是芬太尼的12～27倍；鎮(zhèn)痛效果是嗎啡的1 000倍、阿芬太尼的40～50倍、芬太尼的5～10倍；作用持續(xù)時間也更長，約為芬太尼的2～6倍，與嗎啡接近；鎮(zhèn)痛作用能被丙烯去甲嗎啡和納諾酮快速有效拮抗。

舒芬太尼與μ1受體的結(jié)合較芬太尼有更高的選擇性，故鎮(zhèn)痛效應較芬太尼強而呼吸抑制則較弱。但在臨床鎮(zhèn)痛劑量下亦可能引起呼吸抑制，呈劑量依賴性。舒芬太尼廣泛用于術(shù)后PCIA。

2.2 酒石酸布托啡諾 是人工合成的受體激動-拮抗型阿片類藥物，可與κ、δ、μ三種受體結(jié)合，激動作用強度分別為25∶4∶1，可激動κ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛效價為嗎啡的5～8倍，還可拮抗μ受體，緩解舒芬太尼等產(chǎn)生的呼吸抑制、惡心嘔吐等副作用，還有鎮(zhèn)靜、止咳、抑制寒戰(zhàn)反應等作用，常被用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，副作用主要為頭暈和嗜睡，惡心嘔吐等發(fā)生率較低。

3 α2腎上腺素受體激動劑

右美托咪啶(DEX)是一種新型高效能α2腎上腺素受體激動劑，通過作用于腦和脊髓的α2腎上腺素受體而發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗炎、抗交感和阿片類藥物節(jié)省作用，能維持較穩(wěn)定的血流動力學，此外，還具有減少器官缺血再灌注損傷、抗炎、抑制應激反應、神經(jīng)保護、改善術(shù)后認知功能等作用，被廣泛應用于圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛管理中，近年來還逐漸應用于術(shù)后PCIA。研究顯示，DEX聯(lián)合阿片類藥物PCIA術(shù)后鎮(zhèn)痛可有效減少阿片類藥物的劑量，降低阿片類藥物的不良反應發(fā)生率，緩解阿片類藥物的免疫抑制。圍術(shù)期使用DEX，具有降低全麻患者術(shù)后IL-6、IL-8和TNF-α等炎癥因子水平，改善應激，以及減少其他麻醉藥物用量，保護細胞和體液免疫功能等作用。

DEX還作用于藍斑核，模擬人自然睡眠，對睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠效率具有改善作用。DEX增加患者睡眠時間，減少覺醒次數(shù)，保證睡眠的連續(xù)性，增加睡眠深度及慢波睡眠，能夠有效改善睡眠質(zhì)量，提高患者滿意度。

多模式鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合應用的方式如下。①阿片類藥物(包括激動藥或激動-拮抗藥)或曲馬多與對乙酰氨基酚或NSAIDs聯(lián)合：常規(guī)劑量的對乙酰氨基酚和NSAIDs可節(jié)省阿片類藥物20%～50%用量，尤其是可能達到患者清醒狀態(tài)下的良好鎮(zhèn)痛效果，其中COX-2抑制藥帕瑞昔布可在腦脊液中具有較高濃度，術(shù)前開始使用具有抗炎、抑制中樞和外周敏化作用，并可能降低術(shù)后疼痛轉(zhuǎn)化成慢性疼痛的發(fā)生率。②對乙酰氨基酚與NSAIDs聯(lián)合：兩者各使用常規(guī)劑量的1/2可發(fā)揮鎮(zhèn)痛協(xié)同作用。③阿片類藥物與局麻藥聯(lián)合用于患者自控硬膜外鎮(zhèn)痛(PCEA)。④氯胺酮、右美托咪啶等也可與阿片類藥物聯(lián)合應用，偶爾可使用3種作用機制不同的藥物實施多靶點鎮(zhèn)痛。