周夢茹 李玉珠 曾常茜

（大連大學(xué)醫(yī)學(xué)院，遼寧 大連 116622）

厚樸，植物學(xué)范圍內(nèi)別名紫樸、紫油樸、溫樸等，常見為厚樸（原亞種）與凹葉厚樸（亞種）兩種。主產(chǎn)于四川、湖北等地。對食積氣滯、腹脹便 秘、濕阻中焦等疾病有治療作用。還能加入癌癥藥物中。厚樸含有幾種化合物，如厚樸酚、和厚樸酚、4-O-甲基和厚樸酚、木脂素和其他新木脂素類化合物[1]。現(xiàn)代藥理研究顯示，厚樸酚具有清除自由基、抑制中性粒細(xì)胞浸潤、抗炎、抑制血小板聚集、抗病原微生物、鎮(zhèn)靜、肌松及抗凋亡等藥理作用，其對癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病均具有抗凋亡的神經(jīng)保護(hù)作用[2]。Hu等通過研究厚樸酚可滲透血腦屏障和血腦脊液，以提高其在神經(jīng)組織中的生物利用度[1-9]。其對神經(jīng)性退行性疾病也具有重要作用，如抗氧化、保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元作用，改善神經(jīng)元的炎癥并抑制凋亡等[1-7]。

本文通過對厚樸對阿爾茨海默病、帕金森病、腦缺血損傷、癲癇等神經(jīng)退行性疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為厚樸對神經(jīng)退行性疾病綜合利用提供理論依據(jù)。

1 厚樸與AD

阿爾茲海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要病理學(xué)特點是老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)和廣泛的海馬神經(jīng)元缺失，β淀粉樣蛋白積累是阿爾茨海默病最重要的致病特征之一，可誘導(dǎo)神經(jīng)毒性[6]。Li等[3]用東莨菪堿誘導(dǎo)的小鼠制作AD模型，腹腔注射厚樸酚后發(fā)現(xiàn)小鼠海馬神經(jīng)元超氧化物歧化酶（SOD）、總一氧化氮合酶（總NOS）、甲烷二醛（MDA）含量以及AChE水平陽性神經(jīng)纖維水平上升至正常，小鼠海馬CA3分子層中的AChE、總NOS和SOD活性和MDA水平均上升至正常，厚樸對Scop所致學(xué)習(xí)記憶障礙得到改善。厚樸酚的抗氧化作用及其對海馬膽堿能神經(jīng)元和記憶功能的保護(hù)，提示海馬膽堿能神經(jīng)元損傷和記 憶功能障礙具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用，從而改善AD導(dǎo)致小鼠進(jìn)行性記憶力減退等癥狀。Ramesh等[10]通過淀粉樣β誘導(dǎo)AD模型實驗，小鼠的SIRT3的表達(dá)顯著降低，腦內(nèi)淀粉樣β積聚增多，腹腔注射厚樸酚發(fā)現(xiàn)SIRT3的表達(dá)增強(qiáng)，活性氧的生成和脂質(zhì)過氧化減少，抗氧化活性和線粒體功能增強(qiáng)，淀粉樣β水平降低。這些結(jié)果表明，和厚樸酚是SIRT3的活化劑，能夠提高抗氧化活性、線粒體能量調(diào)節(jié)，同時降低淀粉樣β，使認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)細(xì)胞死亡減少發(fā)生從而避免AD的發(fā)生。由此可見，從厚樸中分離的厚樸酚和和厚樸酚在不同的AD模型體內(nèi)和體外均具有神經(jīng)保護(hù)作用。

2 厚樸與PD

帕 金森?。≒arkinson's disease，PD）是一種中老年人群常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，患者常伴發(fā)自主神經(jīng)功能癥狀，可出現(xiàn)于PD運動前期，臨床表現(xiàn)形式多樣[11]。多巴胺能神經(jīng)元功能紊亂產(chǎn)生的自主神經(jīng)功能障礙是PD患者最常見、最嚴(yán)重且最持久的非運動癥狀[12]。吳安民[4]采用1-甲基-4-苯基1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）誘導(dǎo)建立帕金森病小鼠模型，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)使細(xì)胞毒性蛋白的合成增加。中藥厚樸提取液通過黑質(zhì)區(qū)組織Caspase-12mRNA的表達(dá)和Caspase-12，CHOP、Bip/GRP78蛋白的表達(dá)靶點的干預(yù)來實現(xiàn)對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)（ESR）的影響和改善，細(xì)胞毒性蛋白的合成減少，細(xì)胞凋亡減少。中藥厚樸提取液通過對多巴胺能神經(jīng)元的保護(hù)作用來減少細(xì)胞毒性蛋白的合成從而避免PD發(fā)生。吳安民等[4]通過建立MPTP誘導(dǎo)PD小鼠模型做懸掛實驗、爬桿實驗觀察小鼠行為學(xué)變化。PD模型組小鼠爬桿實驗和懸掛實驗障礙，發(fā)現(xiàn)厚樸提取物能夠顯著縮短小鼠爬桿時間并能增加小鼠懸掛能力。說明厚樸提取物能提高小鼠肢體運動協(xié)調(diào)能力，對MPTP誘導(dǎo)所致的PD模型小鼠PD體征具有明顯的改善作用。由此可見，厚樸提取液中的和厚樸酚能營養(yǎng)神經(jīng)元，促多巴胺能神經(jīng)元存活、分化和生長，從而部分恢復(fù)多巴胺的合成、代謝，來對抗MPTP誘導(dǎo)的PD模型小鼠的神經(jīng)損傷。

3 厚樸與缺血性腦損傷

缺血性腦卒中發(fā)病率和病死率在世界范圍內(nèi)位居前列[13]，主要發(fā)病機(jī)制為腦組織失血、缺血或者缺氧，導(dǎo)致腦細(xì)胞功能的減退及能量代謝能力發(fā)生損傷，乃至誘導(dǎo)腦細(xì)胞凋亡和壞死[14]。腦血管疾病其中約有70%的為缺血性腦血管病。缺血性腦損傷是一個多因素、多機(jī)制、多環(huán)節(jié)的惡性級聯(lián)反應(yīng)過程，而興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性、鈣離子超載、自由基和/炎性因子損傷、以及神經(jīng)細(xì)胞凋亡是這一損傷過程的中心環(huán)節(jié)[15-17]。

Chen等[18]對大鼠雙側(cè)頸總動脈閉塞后，缺血再灌注腦損傷后，出現(xiàn)梗死，白產(chǎn)生細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6的急性炎性細(xì)胞因子，加厚樸酚后發(fā)現(xiàn)梗死體積減少，白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6的急性炎性細(xì)胞因子水平減弱，硝基酪氨酸、各種C/EBP同源物等的產(chǎn)生被抑制。這些結(jié)果都證實了厚樸酚通過對Akt、GSK3β和NF-κB的體內(nèi)活性的改變來體現(xiàn)它的抗氧化性能，從而抑制神經(jīng)元的缺血性損傷來免受缺血損傷。

Hu等[6]觀察和厚樸酚微乳治療腦缺血再灌注損傷的治療時間窗，發(fā)現(xiàn)和厚樸酚微乳能使腦缺血再灌注大鼠的神經(jīng)功能缺損、梗死體積和腦含水量顯著降低，使氧糖剝奪或谷氨酸I胎鼠皮層神經(jīng)元損傷明顯減輕，降低與PSD95相關(guān)的nNOS的強(qiáng)度以及皮質(zhì)神經(jīng)元的NO生成，可逆地抑制NMDA電流，在大鼠腦缺血或再灌注3 h后中斷導(dǎo)致至少有5 h的治療窗，抑制神經(jīng)毒性NO的產(chǎn)生，從而改善缺血性腦損傷。表明和厚樸酚可通過破壞PSD95-nNOS相 互作用，保護(hù)大鼠腦減少缺血再灌注損傷。

Harada等[7]研究和厚樸酚對缺血后葡萄糖不耐受和神經(jīng)元損傷的發(fā)展的影響，讓小鼠接受大腦中動脈閉塞（MCAO）2 h，在1 d內(nèi)缺血后葡萄糖不耐受的發(fā)展和MCAO后第3天的神經(jīng)元損傷通過與厚樸酚的腹腔給藥相比顯著降低。厚樸酚可顯著降低磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的表達(dá)，增加5'-AMP活化蛋白激酶（AMPK）的表達(dá)。表明和厚樸酚通過厚樸酚可通過預(yù)防AMPK依賴性的缺血后葡萄糖不耐受來避免腦缺血神經(jīng)元損傷發(fā)生缺血性腦損傷。

4 厚樸與癲癇

癲癇是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮與抑制的失衡，由腦部異常放電所產(chǎn)生的腦部功能紊亂引起的疾病[19]。癲癇發(fā)作可使中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)形式多樣的病理改變，包括神經(jīng)元丟失、凋亡、膠質(zhì)纖維增生、苔蘚纖維增多等，其中細(xì)胞凋亡是神經(jīng)元損傷的主要形式，與細(xì)胞凋亡通路的失衡和紊亂密切相關(guān)。趙衛(wèi)麗等[2]通過向大鼠腹腔注射戊四氮（pentylenetetrazole，PTZ）建立癲癇模型，研究發(fā)現(xiàn)腹腔注射厚樸酚可降低癲癇發(fā)作級別，使bcl-2表達(dá)上調(diào)，bax表達(dá)降低，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平上調(diào)，由此可見，厚樸酚具有顯著抑制PTZ致癇作用，可能與阻止神經(jīng)元凋亡機(jī)制有關(guān)。

綜上，厚樸通過改變β淀粉樣蛋白積累、細(xì)胞毒性蛋白的合成等對神經(jīng)元產(chǎn)生影響對阿爾茨海默病、帕金森病、缺血性腦損傷和癲癇治療有一定作用。隨著對中藥厚樸中的兩個主要活性成分厚樸酚與和厚樸酚藥理作用的深入研究，厚樸中藥對神經(jīng)退行性疾病有著良好的前景。