許愛娥 雷杰豪 樊奇敏

杭州市第三人民醫(yī)院皮膚科 310009

窄譜中波紫外線（narrowband ultraviolet B light，NB-UVB）是治療白癜風(fēng)的有效手段，目前其治療參數(shù)選擇在國內(nèi)尚缺乏公認(rèn)的專家共識(shí)。2017年世界白癜風(fēng)工作組光療委員會(huì)（The Vitiligo Working Group Phototherapy Committee）為規(guī)范NBUVB治療白癜風(fēng)的臨床操作，制定了NB-UVB治療白癜風(fēng)的專家共識(shí)［1］。由于人種差異，此共識(shí)中部分內(nèi)容適用于我國，但有些觀點(diǎn)還有待商榷。結(jié)合2018版中國白癜風(fēng)診療共識(shí)［2］、相關(guān)文獻(xiàn)及臨床治療經(jīng)驗(yàn)，我們對(duì)治療參數(shù)選擇的不同點(diǎn)進(jìn)行討論，以便提高NB-UVB治療白癜風(fēng)的療效。

一、治療頻率

Madigan等［3］分析46篇NB-UVB治療白癜風(fēng)的相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，有20篇文獻(xiàn)采用每周2～3次、每周3次的治療頻率。不同治療頻率308準(zhǔn)分子激光治療白癜風(fēng)已有相關(guān)報(bào)道［4］，一般每周治療1～3次，初始復(fù)色及最終療效與治療次數(shù)相關(guān)，而與治療頻率無關(guān)。相比之下，更高的治療頻率初始復(fù)色出現(xiàn)更早，且每周治療1～3次的最終療效顯著高于每2周治療1次。我們回顧性分析NB-UVB每周1次與每周2次治療白癜風(fēng)患者的療效［5］，未發(fā)現(xiàn)2種方法有效率與顯效率的差異，但每周治療2次復(fù)色反應(yīng)出現(xiàn)更快。另一項(xiàng)關(guān)于白癜風(fēng)患者的NBUVB傳統(tǒng)治療方案（僅每周2次光療）與強(qiáng)化治療方案（每周3次光療聯(lián)合外用制劑）對(duì)比研究［6］表明，2種治療方案的最終色素恢復(fù)水平并無明顯差異。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，我們認(rèn)為，可采用每周1～3次非連續(xù)光療方案，初始復(fù)色及最終療效與治療次數(shù)相關(guān)，而與治療頻率無關(guān)；相比之下，每周3次的光療頻率可使復(fù)色出現(xiàn)更早，但過度紅斑、水皰等不良反應(yīng)發(fā)生率高，因此對(duì)操作者掌握劑量調(diào)整的要求更為嚴(yán)格；每周2次或1次的治療方案患者依從性更高。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)［7］證實(shí)，黑素細(xì)胞經(jīng)NBUVB照射后72 h，細(xì)胞增殖率和黑素含量最高。結(jié)合患者依從性和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，我們認(rèn)為3天1次的治療頻率更為合適。目前，不規(guī)范的治療行為時(shí)有發(fā)生，連續(xù)每天照射或1天內(nèi)同一部位連續(xù)多次照射會(huì)迅速增加NB-UVB累積劑量，極易出現(xiàn)紅斑、水皰、光老化等不良反應(yīng)，臨床上應(yīng)嚴(yán)格避免。

二、初始治療劑量

根據(jù)每例患者非曝光部位皮膚的最小紅斑量（minimum erythema dose，MED）選擇初始劑量是最合適的，但臨床工作中很難為每例患者測量MED。NB-UVB治療白癜風(fēng)專家共識(shí)［1］推薦固定的操作起始劑量為200 mJ/cm2。檢測不同皮膚類型白癜風(fēng)患者UVB MED［3］發(fā)現(xiàn)，深膚色患者白斑部位可耐受更高的NB-UVB照射劑量，且白斑部位MED較正常皮膚處僅低22.9%～25.1%，可能與皮膚表皮厚度、光學(xué)性質(zhì)及有色基團(tuán)等相關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道［8］，廣西南寧地區(qū)健康男性NB-UVBMED為659mJ/cm2，健康女性為641 mJ/cm2，與南京地區(qū)（661.2 ± 183.3 mJ/cm2）［9］、成都地區(qū)（649.6 ± 151.1 mJ/cm2）［10］相似。因此，臨床上我們采用70%MED（400 mJ/cm2）作為光療起始劑量，在我們的臨床實(shí)踐中，如果初始劑量為200 mJ/cm2，一般不會(huì)出現(xiàn)紅斑反應(yīng)，按照每次增加20%劑量調(diào)整，至少治療5次后才能達(dá)到400 mJ/cm2，我們認(rèn)為低初始劑量200 mJ/cm2可能更適合Ⅰ～Ⅱ型皮膚患者、紫外線敏感患者或黏膜、女性生殖器部位?？焖龠M(jìn)展期白癜風(fēng)患者則需從更低的起始劑量開始，中國白癜風(fēng)診療共識(shí)（2018版）［2］推薦NBUVB治療初始劑量從100 mJ/cm2開始。

三、劑量調(diào)整

1.連續(xù)治療劑量調(diào)整：白癜風(fēng)患者光療過程中存在光適應(yīng)現(xiàn)象，Oh等［11］將其闡述為“發(fā)生了某些適應(yīng)性改變，這些變化導(dǎo)致未來對(duì)等劑量照射的反應(yīng)減弱”，這是白癜風(fēng)患者增加安全光療有效劑量的基礎(chǔ)。根據(jù)紅斑反應(yīng)調(diào)整劑量是目前普遍采用的方案，白癜風(fēng)工作組光療委員會(huì)［1］建議，在未見紅斑的情況下，治療劑量應(yīng)逐次增加10%～20%；一旦出現(xiàn)持續(xù)時(shí)間少于24 h的粉紅色無癥狀性紅斑，應(yīng)維持目前劑量直至紅斑消退，再將治療劑量增加10%～20%；如果出現(xiàn)無癥狀的鮮紅色斑片，應(yīng)等受累皮損變?yōu)榈凵珪r(shí)恢復(fù)光療，此時(shí)光療劑量為上1次的劑量；如果出現(xiàn)有癥狀的紅斑，如疼痛和水皰，應(yīng)等紅斑變淡為粉紅色時(shí)再繼續(xù)光療，此時(shí)光療劑量為最后1次可耐受的劑量。另有學(xué)者［12］提出，低能量NB-UVB照射就可為白癜風(fēng)患者黑素細(xì)胞提供足夠的生物刺激，他們采用低劑量光療方案，以200 mJ/cm2為起始劑量，緩慢增加劑量且每次增加前至少照射6次，一旦白斑出現(xiàn)新生色素島后，維持該劑量且不再增加，該治療中單次最高劑量僅（347±64）mJ/cm2。以上2種方案相比，根據(jù)紅斑反應(yīng)調(diào)整劑量可避免白斑出現(xiàn)光耐受，但一旦對(duì)紅斑反應(yīng)判斷失誤，增加劑量，容易產(chǎn)生過度紅斑、水皰，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，產(chǎn)生同形反應(yīng)，使白斑擴(kuò)大，因此需要操作者具備豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。根據(jù)色素生成不增加劑量的方案極大程度降低了累積劑量和不良反應(yīng)的發(fā)生率，但出現(xiàn)色素島后一直采用低能量NB-UVB照射，對(duì)黑素細(xì)胞可能不能提供足夠的生物刺激，降低療效。雖然色素生成后不再增加劑量的方案與傳統(tǒng)光療方案療效相當(dāng)［12］，但我們認(rèn)為該方案缺乏前瞻性雙盲對(duì)照研究，仍需進(jìn)一步觀察研究。

2.中斷治療后劑量調(diào)整：目前尚無針對(duì)白癜風(fēng)患者錯(cuò)過規(guī)律療程后NB-UVB劑量調(diào)整的相關(guān)研究。白癜風(fēng)工作組光療委員會(huì)操作專家共識(shí)提出的中斷治療后劑量調(diào)整方案與銀屑病劑量調(diào)整方案是一致的［2，13］：如果僅中斷4 ～ 7 d，治療劑量應(yīng)維持不變并繼續(xù)治療；如果治療中斷了8～14 d，重新開始治療時(shí)劑量應(yīng)較前1次減少25%；如果中斷15～21 d，重新開始治療時(shí)劑量應(yīng)較前1次減少50%；如果治療中斷3周以上，重新治療時(shí)光療劑量應(yīng)恢復(fù)到初始劑量。臨床上對(duì)于錯(cuò)過規(guī)律療程的患者我們采取更為惰性的劑量調(diào)整方案：如果僅中斷8～14 d，治療劑量應(yīng)維持不變并繼續(xù)治療；如果治療中斷15～21 d，重新開始治療時(shí)劑量應(yīng)較前1次減少25%；如果中斷22～28 d及以上，重新開始治療時(shí)劑量應(yīng)較前1次減少50%；如果治療中斷了4周以上，重新治療時(shí)光療劑量應(yīng)恢復(fù)到初始劑量。白癜風(fēng)工作組光療委員會(huì)操作專家共識(shí)［2］中認(rèn)為，患者中斷治療3周以上，應(yīng)恢復(fù)到初始治療劑量，意味著患者中斷治療21 d后恢復(fù)光敏感，研究［14］表明，NB-UVB治療白癜風(fēng)患者暫停光療后，光耐受持續(xù)時(shí)間為30～75 d，87.5%患者在暫停45 d后恢復(fù)初始治療光敏性，因此，由于恢復(fù)光敏感時(shí)間不同，中斷治療后劑量調(diào)整的方案也不同。統(tǒng)計(jì)我院光療中心10年13 000余例白癜風(fēng)患者全身NB-UVB光療數(shù)據(jù)，所有患者均按上述中斷治療后劑量調(diào)整方案，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率升高，但僅是本院的臨床治療體會(huì)，兩種中斷治療后劑量調(diào)整方案可能尚需多中心進(jìn)一步研究。

四、平臺(tái)期及療程選擇

白癜風(fēng)患者NB-UVB光療到達(dá)一定治療次數(shù)后，即使繼續(xù)治療，白斑色素恢復(fù)不再增加，提示進(jìn)入平臺(tái)期，繼續(xù)治療或增加治療劑量，療效不增加或緩慢增加［15］。研究［5］發(fā)現(xiàn)，連續(xù)治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者軀干不同部位皮損20次與30次的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在連續(xù)治療20次后可能出現(xiàn)光耐受并進(jìn)入平臺(tái)期。我們研究［16］表明，NB-UVB治療白癜風(fēng)患者進(jìn)入平臺(tái)期后暫停光療3個(gè)月，當(dāng)白斑恢復(fù)初始治療時(shí)的光敏性，可再繼續(xù)下一療程治療，繼續(xù)治療時(shí)初始劑量與第1次治療時(shí)的初始劑量相同，療效與第1個(gè)療程相似。對(duì)于光療有復(fù)色患者，我們認(rèn)為在連續(xù)光療30次左右時(shí)，光療操作人員需密切觀察患者復(fù)色變化，一旦到達(dá)平臺(tái)期，建議患者暫停光療3個(gè)月，待皮膚恢復(fù)初始治療時(shí)的光敏性，再重新開始下一療程治療。光療累積劑量與不良反應(yīng)密切相關(guān)，累積劑量越高，光老化、過度色素沉著及皮膚癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。因此，與白癜風(fēng)工作組光療委員會(huì)NB-UVB治療白癜風(fēng)專家共識(shí)［1］不同，我們并不推薦患者進(jìn)行維持治療，而是主張患者采用“光療-平臺(tái)期-休息-光療”的模式治療；對(duì)于連續(xù)光療無效的患者，在評(píng)估治療反應(yīng)前，根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，患者至少需要完成30次左右光療，部分可延長至40次左右，如完全無反應(yīng)，即“零色素島”，表示患者對(duì)光療不敏感，建議采取其他方式治療。

五、可接受的最大光療總次數(shù)

NB-UVB暴露存在潛在誘發(fā)皮膚惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，是影響患者接受最大NB-UVB總次數(shù)的核心問題。為準(zhǔn)確評(píng)估NB-UVB的致癌風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)行長達(dá)10年的大規(guī)模多中心前瞻性觀察試驗(yàn)，目前尚缺乏相關(guān)研究。在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)的情況下，英國醫(yī)學(xué)物理學(xué)家Diffey［17］利用數(shù)學(xué)模型估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)并確定NB-UVB暴露上限。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，2008年英國白癜風(fēng)診療指南［18］建議，F(xiàn)itzpatrick-Pathak皮膚分型（SPTs分型）Ⅰ～Ⅲ型患者最大暴露次數(shù)不超過200次，Ⅳ～Ⅵ型患者在知情同意的基礎(chǔ)上，可考慮增加最大暴露次數(shù)。2012年歐洲白癜風(fēng)管理指南［19］建議，只要皮損色素在恢復(fù)，光療可以持續(xù)進(jìn)行或者達(dá)到1～2年最大周期（每周治療2～3次）。白癜風(fēng)工作組光療委員會(huì)NB-UVB治療白癜風(fēng)專家共識(shí)［1］推薦，對(duì)于Ⅳ～Ⅵ型皮膚患者，不設(shè)定治療總次數(shù)上限；而對(duì)于Ⅰ～Ⅲ型皮膚患者，在提出建議前還需要更多關(guān)于皮膚惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究數(shù)據(jù)。目前尚缺乏關(guān)于白癜風(fēng)患者能接受的最大光療總次數(shù)的大樣本數(shù)據(jù)分析。一項(xiàng)關(guān)于NBUVB治療患者皮膚癌發(fā)生分析的回顧性研究［20］中，5例患者NB-UVB治療次數(shù)超過300次，其中最高達(dá)649次，且這5例患者隨訪中并未發(fā)現(xiàn)皮膚腫瘤。Silpa-Archa等［21］報(bào)道NB-UVB治療白癜風(fēng)療效及隨訪研究中，患者接受每周2～3次NB-UVB治療，最高治療次數(shù)達(dá)300次，治療及隨訪期間均未出現(xiàn)顯著的不良反應(yīng)。NB-UVB不良反應(yīng)發(fā)生率與光療總次數(shù)及最終累積劑量相關(guān)，我們主張采用“光療-平臺(tái)期-休息-光療”的模式治療白癜風(fēng)患者，皮損持續(xù)復(fù)色下建議繼續(xù)光療，一旦臨床醫(yī)生觀察患者到達(dá)平臺(tái)期，則建議暫停光療3個(gè)月。與傳統(tǒng)不間斷的光療模式相比，此方案降低了患者相同光療總次數(shù)下NB-UVB的累積劑量。

目前對(duì)于不同部位可接受單次最高照射劑量尚無共識(shí)。關(guān)于單次可接受最高照射劑量，我院全身光療單次最高照射劑量參照白癜風(fēng)診療共識(shí)（2018版）［2］推薦，即單次最大照射劑量為3 J/cm2；由于手足部對(duì)紫外線光療敏感性低，我們采用單次最大照射劑量為5 J/cm2，患者耐受性良好。全身光療時(shí)，患者須站在治療艙正中間，避免與燈管距離不同而造成接受能量不同。

六、結(jié)語

自1997年首次報(bào)道NB-UVB應(yīng)用于白癜風(fēng)的治療，目前已有22年歷史，其療效肯定，患者耐受良好，國內(nèi)外指南均推薦作為泛發(fā)型白癜風(fēng)的一線治療方案。結(jié)合我國研究現(xiàn)況及臨床經(jīng)驗(yàn)，我們對(duì)臨床實(shí)踐中NB-UVB治療參數(shù)存在爭議的要點(diǎn)展開討論，并提供部分個(gè)人觀點(diǎn)，期望有助于規(guī)范NB-UVB治療白癜風(fēng)的臨床操作，提高療效。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突