趙翠翠，劉紅

0 引言

乳腺癌是世界女性最常見的惡性腫瘤[1]。年輕乳腺癌多指首次確診年齡在35或40歲以下的乳腺癌患者[2]。乳腺癌在年輕女性中相對(duì)少見，發(fā)達(dá)國家中，<40歲女性乳腺癌發(fā)生率僅6.5%，<30歲者只有0.6%，但卻是年輕女性首要的致死性腫瘤[3]。亞洲女性乳腺癌首發(fā)年齡<40歲者約占20%，<35歲者為10%左右[1]。

多項(xiàng)研究報(bào)道，乳腺癌患者中，年輕女性比老年女性增殖活性更強(qiáng)，死亡率更高[4]。且與老年組相比，年輕組在診斷時(shí)疾病分期更晚、腫瘤更大、三陰性和人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）過表達(dá)亞型更多、多形性和淋巴結(jié)陽性更明顯。若同為激素敏感型，預(yù)后不及年長者[1,4]。故年輕女性乳腺癌在病因和生物學(xué)上與老年女性迥異[2,4]。年齡是乳腺癌生物學(xué)和病因異質(zhì)性的一個(gè)重要預(yù)測(cè)因子，可能是比絕經(jīng)期更強(qiáng)的決定因素[4]。診斷時(shí)的年齡似乎影響腫瘤轉(zhuǎn)錄，年齡越小，與增殖和干細(xì)胞相關(guān)的基因表達(dá)越高[2]。雖然相關(guān)研究日益增多，但年輕乳腺癌發(fā)病機(jī)制仍未明，為了深入了解和有效防控，本文從分子生物學(xué)的多個(gè)方面匯總既往發(fā)表文獻(xiàn)。

1 基因突變

1.1 BRCA突變

1.1.1 BRCA突變與單側(cè)乳腺癌 BRCA是抑癌基因，與DNA損傷修復(fù)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和凋亡有關(guān)；也是遺傳性乳腺癌易感基因（占60%～75%），可使乳腺癌相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加10倍[5-6]。與非遺傳性乳腺癌相比，與BRCA突變相關(guān)的遺傳性或家族性乳腺癌發(fā)病年齡更小[5]。年輕乳腺癌患者中BRCA1/2突變非常普遍[5]。

POSH研究提示18～40歲的乳腺癌患者BRCA1/2突變攜帶者所占比例較高（12%），乳腺癌特異性死亡率較高[7]。荷蘭≤40歲的BRCA1/2突變攜帶者患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)分別為25.5%和17.2%，均比>40歲者高10%[5]。而巴基斯坦乳腺癌發(fā)病率低于發(fā)達(dá)國家，但往往是家族性的，在≤40歲的乳腺癌家族史陽性者中，BRCA1/2突變攜帶者達(dá)16.5%[8]。

在我國，≤40歲的BRCA1/2突變攜帶者患乳腺癌的比例遠(yuǎn)高于西方國家，分別為34.9%和27.0%[9]。并且三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer,TNBC）患者BRCA1/2和其他乳腺癌易感基因的突變率最高，HER2過表達(dá)型患者中基因突變頻率最低。

BRCA1/2基因突變是如何導(dǎo)致乳腺癌發(fā)生的呢？在乳腺癌家族史陽性患者中，大多數(shù)BRCA1/2基因突變是點(diǎn)突變或散布在編碼序列和剪接位點(diǎn)連接上的小的插入和缺失，可使BRCA1蛋白縮短、生理功能受損。而在所有類型的BRCA1/2突變中，移碼突變是最常見的，主要導(dǎo)致過早產(chǎn)生停止密碼子，使成熟RNA和功能蛋白減少[6]。而通過表觀遺傳沉默破壞BRCA1轉(zhuǎn)錄活性，對(duì)散發(fā)性乳腺癌的腫瘤形成至關(guān)重要。

1.1.2 BRCA突變與雙側(cè)乳腺癌 BRCA1/2突變不僅可增加單側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，還可提高雙側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)[5,9]。BRCA1/2突變攜帶患者對(duì)側(cè)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是非攜帶者的兩到三倍[5]。BRCA1和BRCA2突變者、非攜帶者的10年累積對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)分別為21.1%、10.8%和5.1%[5]。并且乳腺癌首發(fā)年齡是BRCA1/2突變攜帶者累積對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的重要因素?！?0歲與41～49歲確診乳腺癌患者的10年累積對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)分別為23.9%（BRCA1:25.5%、BRCA2:17.2%）和12.6%（BRCA1:15.6%、BRCA2:7.2%）（P=0.02）[5]。

1.2 TP53突變

年輕乳腺癌患者中不僅BRCA突變常見，TP53突變也不少（約20%）[5]。年輕乳腺癌且家族史陰性者，胚系TP53突變率為5%～8%[10]。TP53突變常見于TNBC或HER2陽性者[11]。TP53是一種抑癌基因，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、修復(fù)和凋亡等而發(fā)揮抗癌作用[8]。TP53突變主要位于DNA結(jié)合區(qū)，這將強(qiáng)力影響TP53的抑癌功能[10-11]。

據(jù)報(bào)道，TP53第10外顯子密碼子337的單核苷酸胚系突變（CGC到CAC），即R337H突變，負(fù)責(zé)精氨酸到組氨酸的變化，與年輕乳腺癌相關(guān)[6,10]。該突變還可引起Li-Fraumeni綜合征[10-11]。Li-Fraumeni綜合征較罕見，以早發(fā)性乳腺癌為特征，約30%的乳腺癌患者在30歲以前發(fā)病，將近30%的患者存在基因突變，其中約45%為R337H突變[10]。突變發(fā)生在外顯子5～8并涉及DNA結(jié)合區(qū)，部分TP53突變者還存在HER2擴(kuò)增[6]。

此外，TP53 p.R181C是一種TP53突變亞型，在家族性和年輕發(fā)病的乳腺癌病例中更常見（15%）。該類人群易患乳腺癌[8]。TP53、TP53p.R181C可調(diào)控線粒體，增加氧化磷酸化的能力，潛在地為癌細(xì)胞提供生存和增殖機(jī)會(huì)[8]。故TP53可從多個(gè)方面導(dǎo)致年輕乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。

1.3 磷脂酰基醇4,5-二磷酸3-激酶（phosphatidy linositol 4,5-bisphosphate 3-kinase，PI3K）突變

年輕乳腺癌患者中PI3K突變約20%，擴(kuò)增率為10%左右，見于激素受體陽性和（或）HER2陰性者[2,12]。突變和擴(kuò)增均為功能獲得性改變，可增強(qiáng)PI3K活性[12]。PIK3CA突變可使Luminal型或基底型乳腺祖細(xì)胞去分化，使其具備多向分化潛能[13]。PIK3CA突變伴隨磷酸酶和緊張素同源蛋白（phosphatase and tensin homolog protein,PTEN）缺失，是激活PI3K通路最常見的原因，與乳腺癌的產(chǎn)生、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[12-13]。此外，PI3K突變常與HER2擴(kuò)增共存，HER2/HER3/PI3K復(fù)合物以及隨后的PI3K/AKT信號(hào)通路在HER2擴(kuò)增細(xì)胞的增殖中起核心作用[13]。

1.4 GATA3突變

GATA3是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，參與上皮細(xì)胞生長控制和分化狀態(tài)的維持[14]。其靶基因涉及細(xì)胞遷移、黏附、凋亡、血管生成、DNA損傷修復(fù)和代謝等多個(gè)方面，如：SENP5和BMP2等[14]。正常乳腺腔上皮細(xì)胞和雌激素受體（estrogen receptor,ER）陽性腫瘤均高表達(dá)GATA3[14]。

GATA3突變是年輕乳腺癌患者的主要體細(xì)胞突變[2]。據(jù)報(bào)道，年輕患者中GATA3突變率約15%，比年長者高近一倍[2]。突變聚集在高度保守的第二個(gè)鋅指附近，可影響與DNA的結(jié)合[15]。GATA3突變直接上調(diào)ERa和其他促癌基因，靶向雌激素信號(hào)通路中相關(guān)基因（DACH1和GREB1）和生長因子信號(hào)通路的相關(guān)基因（KIF16B和ERBB4），可促進(jìn)Luminal型乳腺癌生成[2,14-15]。

1.5 PTEN突變

PTEN是一種抑癌基因，可調(diào)控細(xì)胞周期、凋亡和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[16]。約2%年輕乳腺癌患者存在PTEN突變[8]，PTEN失活發(fā)生率約30%[6]。啟動(dòng)子甲基化、雜合性喪失及RNA或蛋白質(zhì)水平的調(diào)控均能使PTEN失活[6]。PTEN突變或失活常共存，均可導(dǎo)致細(xì)胞周期節(jié)律改變和凋亡反應(yīng)失效，進(jìn)而使細(xì)胞生長失控，促進(jìn)腫瘤形成[6]。PTEN突變還可過度激活PI3K/AKT信號(hào)通路，后者與乳腺癌的產(chǎn)生緊密相關(guān)[6,16]。

PTEN胚系突變可致Cowden綜合征[6]。20%～50%攜帶PTEN突變的Cowden綜合征女性罹患乳腺癌[6,17]。雖然Cowden綜合征罕見，但它被認(rèn)為是乳腺癌早發(fā)的原因之一[17]。

1.6 其他乳腺癌易感基因或抑癌基因突變

上述關(guān)于中國人群的大樣本調(diào)查研究中，除了發(fā)現(xiàn)5.3%的患者攜帶BRCA突變，還發(fā)現(xiàn)2.9%存在其他乳腺癌易感基因（BOCG），1.0%攜帶其他癌癥易感基因[9]。BOCG攜帶者中24.1%為年輕乳腺癌，而在未攜帶乳腺癌易感基因人群中年輕患者比例下降了約7%[9]。

此外，≤45歲與45～69歲和≥70歲乳腺癌患者相比，更易發(fā)生chr6q27缺失（發(fā)生率分別為38.2%、25.1%和17.1%）。chr6q27缺失在侵襲性腫瘤中更常見，與診斷時(shí)的年齡獨(dú)立相關(guān)[2]。Azim等認(rèn)為，chr6q27區(qū)域可能含有相關(guān)的腫瘤抑制基因，這些基因可能有助于增強(qiáng)年輕患者腫瘤的侵襲性[2]。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展和普及，或許有更多的癌癥易感基因和抑癌基因被發(fā)現(xiàn)，這將更有利于加深我們對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)和指定個(gè)體化的防治策略。

1.7 罕見拷貝數(shù)變異（copy number variations,CNVs）的頻率高

CNVs即基因組復(fù)制和缺失，約占人類基因組的5%～10%[18]。CNVs可破壞乳腺癌易感基因BRCA1/2和TP53等[19]。Walker等[19]分析年輕乳腺癌發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)已知的癌癥易感基因（BRCA1和BLM）重疊缺失以及一個(gè)SMARCB1重疊復(fù)制與乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。僅評(píng)估罕見的重疊基因缺失（頻率<1%）時(shí)，全基因組缺失的數(shù)量比對(duì)照組高2倍。平均而言，患有早發(fā)性乳腺癌的女性，其基因組中有一個(gè)與編碼基因重疊的額外缺失。對(duì)CNVs的全基因組分析發(fā)現(xiàn)OR4C11和OR4P4位點(diǎn)基因重疊的缺失與乳腺癌相關(guān)。OR4C11和OR4P4均定位在11q11上。盡管11q缺失在乳腺癌中很常見，但目前尚不清楚是如何起作用的。不過，該研究提示CNVs可能在乳腺癌易感性中起作用，至少在年輕時(shí)是這樣[19]。

2 錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair,MMR)能力降低

微衛(wèi)星不穩(wěn)定性是腫瘤DNA特有的，并是散發(fā)性年輕乳腺癌發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一。DNA MMR系統(tǒng)對(duì)維持基因組穩(wěn)定性至關(guān)重要，它負(fù)責(zé)識(shí)別和糾正DNA錯(cuò)配[20]。據(jù)報(bào)道，關(guān)于DNA修復(fù)能力，年輕乳腺癌患者低于老年患者[20]。而TNBC是錯(cuò)配修復(fù)能力最低的亞型[18]。MMR基因中常見的變異，包括MSH2和MSH3等可能影響DNA修復(fù)能力，從而改變?nèi)橄侔┮赘行訹20]。

MSH2突變還參與了Lynch綜合征家族早發(fā)性乳腺癌的發(fā)生發(fā)展[20]。Hsieh等[20]發(fā)現(xiàn)MSH2 rs2303425多態(tài)性可能在功能上導(dǎo)致亞洲女性早發(fā)性乳腺癌的易感性。MSH2 rs2303425多態(tài)性位于轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游118個(gè)核苷酸，該位點(diǎn)是一種已知的雌激素敏感元件。MSH2 rs2303425多態(tài)性可能在改變MSH2啟動(dòng)子對(duì)雌激素的反應(yīng)中發(fā)揮作用。與T等位基因構(gòu)建物相比，MSH2 rs2303425 C等位基因構(gòu)建物在乳腺癌細(xì)胞系中具有較低的啟動(dòng)子活性，這可能削弱MMR的DNA修復(fù)能力，從而增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是Luminal A亞型。

3 干細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)增高

乳腺干細(xì)胞在維持穩(wěn)定、修復(fù)和組織再生方面起關(guān)鍵作用[21]。研究提示，年輕患者的乳腺干細(xì)胞和Luminal祖細(xì)胞的表達(dá)水平較高[22]。Azim等[2]發(fā)現(xiàn)年輕患者富含Luminal祖細(xì)胞、乳腺干細(xì)胞、c-kit、RANKL相關(guān)基因及MAPK和PI3K信號(hào)通路相關(guān)基因，但凋亡相關(guān)基因被下調(diào)。Azim研究組進(jìn)一步進(jìn)行基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，年輕患者高表達(dá)干細(xì)胞相關(guān)基因Lim和Notch等[2]。Yu等在年輕女性和年長者的正常乳腺中發(fā)現(xiàn)，參與維持干細(xì)胞動(dòng)態(tài)性的Wnt/β-catenin表達(dá)和肝配蛋白受體信號(hào)通路活性不同，還發(fā)現(xiàn)Wnt是調(diào)控干細(xì)胞活性的關(guān)鍵因素[21]。而激活的RANK也調(diào)節(jié)定位在基底層的孕激素受體（progesterone receptor,PR）/ER陰性干細(xì)胞基因擴(kuò)增[23]。目前現(xiàn)有的分子流行病學(xué)結(jié)果提示，干細(xì)胞相關(guān)改變可能與年輕女性乳腺癌形成有關(guān)，這方面還需要進(jìn)一步深入研究。

4 電離輻射

電離輻射是一種強(qiáng)效的人類致癌物[24]。與老年女性相比，青少年和年輕女性暴露于電離輻射后患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)更高[22]。在因霍奇金淋巴瘤而接受放療的女性中，輻射暴露與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間存在線性關(guān)系，<20歲女性在乳腺發(fā)育過程中接受放療后患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)最高[22]。在廣島和長崎原子彈爆炸后受到輻射的年輕婦女及受到高水平診斷性輻射的婦女患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)高，孕婦受輻射后其子女患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)也增高[22]。放射源性乳腺癌與其他乳腺癌相比，有較高的遺傳不穩(wěn)定性，如染色體6q13-q14和9p21等位基因丟失頻率較高[24]。

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，c-MYC是一個(gè)放射敏感位點(diǎn)，在放射源性乳腺癌的病因?qū)W中起作用[24]。據(jù)報(bào)道，原子彈幸存者的乳腺癌中反復(fù)出現(xiàn)c-MYC基因擴(kuò)增[22]。在相對(duì)較低的輻射劑量時(shí)，c-MYC就發(fā)生了若干結(jié)構(gòu)上的不同變化。在放射劑量為2～4 Gy時(shí)，初級(jí)乳腺上皮細(xì)胞中已存在高水平的c-MYC擴(kuò)增。與沒有輻射病因?qū)W的乳腺癌相比，有預(yù)先輻射暴露的乳腺癌中c-MYC擴(kuò)增和c-MYC蛋白表達(dá)的頻率和幅度明顯更高。在一些放射源性乳腺癌中，輻射誘導(dǎo)c-MYC擴(kuò)增可能是c-MYC基因失調(diào)的重要驅(qū)動(dòng)力[25]。

其實(shí)，c-MYC是一種原癌基因，也是Wnt靶基因之一，其過表達(dá)可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖，阻礙細(xì)胞分化，促進(jìn)血管生成和遺傳不穩(wěn)定性[21]。MYC原癌基因位于受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的下游（如WNT、PI3K、Notch、TGF-β和酪氨酸激酶受體），可引起MYC基因的正或負(fù)調(diào)控。MYC產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄因子Myc，與Max二聚化，結(jié)合靶DNA序列或E-box，調(diào)控細(xì)胞生長增殖相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，如周期蛋白依賴性激酶4[25]。此外，Myc的轉(zhuǎn)錄活性與蛋白質(zhì)的生物合成機(jī)制存在內(nèi)在聯(lián)系[25]。當(dāng)基因擴(kuò)增、染色體易位或上游調(diào)控因子丟失解除對(duì)MYC的調(diào)控時(shí)，急性持續(xù)的MYC表達(dá)可導(dǎo)致p53或Arf的檢查點(diǎn)激活[25]。若p53或Arf因突變而失去檢查點(diǎn)調(diào)控，就暴露了MYC的全部致瘤潛能。

5 致癌通路活化

正常乳腺和乳腺干細(xì)胞的發(fā)育受多條信號(hào)通路調(diào)控，這些通路控制著乳腺細(xì)胞的生物進(jìn)程。癌基因或抑癌基因突變、錯(cuò)配修復(fù)能力下降、電離輻射或干細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)增高等均可能激活致癌通路，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖和生存，促進(jìn)腫瘤形成。激活的致癌通路包括：HER通路活化、Wnt/β-catenin信號(hào)通路、PI3K/AKT/mTOR通路、孕激素誘導(dǎo)的NF-κB受體激活劑（receptor activator for nuclear factor κB,RANK）/RANK配體（RANK ligand,RANKL）系統(tǒng)和ERs信號(hào)通路等，且通路間往往存在cross-talk[6,21-23]。

6 妊娠相關(guān)乳腺癌

妊娠相關(guān)乳腺癌（pregnancy associated breast cancer,PABC）是年輕乳腺癌的特殊類型。在懷孕和哺乳期階段，孕產(chǎn)婦的雌激素、孕激素以及大量的生長因子升高，這對(duì)胎兒發(fā)育至關(guān)重要，但也可有效促進(jìn)腫瘤快速發(fā)生發(fā)展[26]。妊娠期間與形態(tài)發(fā)育、血管形成和轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因拷貝數(shù)增加，如TNF和EGR4等；腫瘤抑制因子、細(xì)胞黏附或細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的基因拷貝數(shù)減少，如KCTD3和ADAMTS17等[26]。

其次，孕期女性存在免疫耐受。妊娠特有的先天性和獲得性免疫調(diào)節(jié)功能，可確保胚胎免疫逃逸[27]。但這也可能使乳腺癌細(xì)胞更易逃脫免疫系統(tǒng)的殺傷，進(jìn)而造成腫瘤細(xì)胞增殖[27]。

再者，產(chǎn)后和停止母乳喂養(yǎng)后乳房組織退化，完全分化的功能性乳腺退化回未成熟的孕前狀態(tài)[28]。退化似乎是一個(gè)淋巴增長和重構(gòu)的階段，會(huì)出現(xiàn)上皮細(xì)胞的廣泛凋亡、間質(zhì)重構(gòu)、脂肪生成和炎性反應(yīng)的激活，伴隨一系列分子通路的全面改變，這些通路與創(chuàng)傷愈合機(jī)制有很大的相似性，可能會(huì)產(chǎn)生促癌微環(huán)境[28]。據(jù)報(bào)道，PABC患者中5-羥色胺受體通路和G蛋白偶聯(lián)受體通路被激活，高表達(dá)程序性細(xì)胞死亡蛋白1及其配體1（programmed cell death protein 1 and its ligand 1,PD-1/PD-L1）、胰島素生長因子和Wnt/β-catenin[26]。故乳腺退化是乳腺癌發(fā)生發(fā)展的推動(dòng)力[28]。

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與總體人群一樣，乳腺癌家族史、基因易感性、初次懷孕年齡>30歲、初潮早（<13歲）、未母乳喂養(yǎng)或母乳喂養(yǎng)時(shí)間短（<1年）和超重也是PABC發(fā)病的危險(xiǎn)因素[29]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為產(chǎn)次增多可以降低ER陽性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，母乳喂養(yǎng)可降低TNBC風(fēng)險(xiǎn)，母乳喂養(yǎng)史和母乳喂養(yǎng)時(shí)間的延長均顯著降低了年輕女性罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[4,22]。不過，因各種原因所致的生育控制，通過口服藥物或?qū)m內(nèi)放置節(jié)育環(huán)避孕的女性增多，而這些藥物或器具中常含有激素類物質(zhì)，使得機(jī)體內(nèi)激素水平升高[1,22]。現(xiàn)代女性倡行晚婚晚育，生育年齡普遍較晚，母乳喂養(yǎng)率較前降低和喂養(yǎng)時(shí)間較前縮短，多次足月分娩和母乳喂養(yǎng)帶來的保護(hù)作用減弱，也是年輕乳腺癌發(fā)病的原因之一[30]。

7 總結(jié)與展望

年輕乳腺癌的發(fā)病機(jī)制可能涉及BRCA1、BRCA2等乳腺癌易感基因突變、TP53等抑癌基因突變、罕見的基因組拷貝數(shù)變異、MMR異常、干細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)增高和電離輻射等以及經(jīng)典促癌通路的激活如PI3K/AKT/mTOR、Wnt/β-catenin通路和孕激素誘導(dǎo)的RANKL/RANK系統(tǒng)等。其中年輕乳腺癌的特殊類型，妊娠相關(guān)乳腺癌（PABC）還具備其特有機(jī)制。對(duì)年輕乳腺癌發(fā)病機(jī)制的深入探討，不僅有助于進(jìn)一步開展相關(guān)基礎(chǔ)研究和防癌宣教工作，還有助于在臨床工作中“因地制宜、因材施教”，選擇合適的診治措施，改善年輕乳腺癌患者預(yù)后。不過，腫瘤形成是一個(gè)涉及多基因、多步驟、長期的復(fù)雜過程，多種因素相互影響。目前人類對(duì)癌癥發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)雖然取得了不少進(jìn)步，但也只是冰山一角，尚需繼續(xù)努力探索。