陳芋屹，樊慶勝，張 怡，劉梓燊，楊國(guó)旺

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，北京 100010)

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占新診斷肺癌的80%以上[1-2]，約2/3獲診時(shí)已喪失手術(shù)治療機(jī)會(huì)[3]。對(duì)于非靶向治療、免疫治療優(yōu)勢(shì)人群的晚期NSCLC患者，以含鉑雙藥方案行全身化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)僅能提高無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS)約4～6個(gè)月，且易引發(fā)血液及神經(jīng)毒性反應(yīng)，療效已達(dá)瓶頸[4]。支氣管動(dòng)脈介入治療，包括支氣管動(dòng)脈灌注(bronchial artery infusion, BAI)和支氣管動(dòng)脈化療栓塞(bronchial artery chemoembolization, BACE)，對(duì)于晚期NSCLC是較為成熟的局部微創(chuàng)姑息治療技術(shù)，與傳統(tǒng)全身化療相比，在提高藥物濃度、阻斷腫瘤血供、減輕全身不良反應(yīng)等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，但缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，未獲指南優(yōu)先推薦[5]。如何借助支氣管動(dòng)脈介入治療提高晚期NSCLC的療效是值得研究的問(wèn)題。本文圍繞支氣管動(dòng)脈介入治療的作用機(jī)制、獲益人群特征及臨床應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 支氣管動(dòng)脈介入治療

BAI在透視下將導(dǎo)管送入支氣管動(dòng)脈，經(jīng)造影確定腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈；BACE則是在BAI基礎(chǔ)上栓塞腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈，以阻斷局部血流，進(jìn)而使腫瘤壞死[6]。

1.1 BAI和BACE的作用機(jī)制 BAI和BACE可能作用機(jī)制如下：①提高局部化療藥物濃度，BAI將周期非特異性化療藥物(cell cycle nonspecific agents, CCNSA)直接遞送到瘤灶，顯著提高局部游離藥物濃度，使藥物接觸時(shí)間部分延長(zhǎng)，在增強(qiáng)CCNSA阻斷腫瘤細(xì)胞DNA合成作用的同時(shí)，使病灶核心部分耐藥細(xì)胞敏感化[7]；②影響血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)表達(dá)，研究[8]發(fā)現(xiàn)BAI能較常規(guī)化療更有效抑制VEGF表達(dá)，減弱惡性腫瘤侵襲力；③改善局部炎性微環(huán)境，局部持續(xù)性炎癥驅(qū)動(dòng)癌變；隨機(jī)對(duì)照研究[9]表明，BAI和BACE可有效抑制NSCLC患者血漿中腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α, TNF-α)、 C反應(yīng)蛋白(C reactive protein， CRP)、降鈣素原(procalcitonin, PCT)等炎癥因子的表達(dá)及釋放；④降低腫瘤惡性程度，經(jīng)BAI和BACE治療后，NSCLC患者血清中腫瘤細(xì)胞分裂活躍的胸苷激酶-1(thymidinekinase-1, TK-1)、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment, CYFRA21-1)、中期因子(midkine, MK)、微小RNA(microRNA， miRNA)-141、miRNA-221表達(dá)量降低，而抑制腫瘤細(xì)胞增殖的miRNA-145表達(dá)增高[10]。上述研究雖存在納入及排除標(biāo)準(zhǔn)寬泛、樣本量有限和缺乏長(zhǎng)期隨訪等不足，但各自從不同角度挖掘了支氣管動(dòng)脈介入治療的潛在優(yōu)勢(shì)。

1.2 BACE和BAI獲益人群特征 支氣管動(dòng)脈介入治療具有人群選擇性。目前認(rèn)為晚期NSCLC患者中，鱗狀細(xì)胞癌、臨床分型為中央型、肺部病灶單一且胸外轉(zhuǎn)移較少、富血供但為支氣管動(dòng)脈單獨(dú)供血、體能狀況評(píng)估較好者[美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)評(píng)分≥2]BACE和BAI后獲益更多[11-12]。研究[8,10]證實(shí)腫瘤存在支氣管動(dòng)脈之外的其他滋養(yǎng)動(dòng)脈是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過(guò)CTA、DSA等明確腫瘤血供對(duì)識(shí)別獲益人群具有指導(dǎo)作用。

2 支氣管動(dòng)脈介入治療研究現(xiàn)狀

2.1 單獨(dú)應(yīng)用 BAI和BACE用于姑息性治療晚期NSCLC始于20世紀(jì)70年代中期，隨后20年間出現(xiàn)高峰。周石等[13]采用中小型單臂臨床試驗(yàn)，以BAI治療46例Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)客觀緩解率(objective response rate, ORR)達(dá)61.5%。黃曉穎等[14]針對(duì)127例中晚期NSCLC觀察BAI、全身化療或BAI序貫全身化療的有效率(59.22%、30.23%、69.05%)，初步獲得BAI的有效性證據(jù)，但嚴(yán)格實(shí)施盲法及隨機(jī)研究存在困難。

另一方面，BAI和BACE術(shù)后并發(fā)癥不容忽視，以脊髓損傷引起的高位截癱最為嚴(yán)重，使其安全性受到質(zhì)疑。謝健強(qiáng)等[15]報(bào)道6例BAI并發(fā)脊髓損傷，將其歸因于解剖學(xué)上“支氣管動(dòng)脈-肋間動(dòng)脈”共干及對(duì)比劑、化療藥物、栓塞劑毒副作用，最常見(jiàn)直接原因是碘化油反流入根動(dòng)脈，引起毛細(xì)血管水平栓塞，導(dǎo)致脊髓不可逆缺血損傷。

2.2 聯(lián)合應(yīng)用 目前支氣管動(dòng)脈介入治療呈現(xiàn)出由單獨(dú)應(yīng)用向聯(lián)合應(yīng)用的發(fā)展趨勢(shì)。

2.2.1 聯(lián)合射頻消融 射頻消融通過(guò)高頻電磁波使瘤灶溫度驟升，達(dá)到“原位滅活”效果，單獨(dú)用于治療手術(shù)及放化療失敗肺癌患者，可使1、2、3年生存率分別達(dá)63%～85%、55%～65%及15%～46%[16]，但包繞血管、鄰近重要臟器及體積較大瘤灶射頻消融難以覆蓋，卻為支氣管動(dòng)脈介入治療所長(zhǎng)。王健等[17]對(duì)4例一線化療+靶向治療失敗后肺腺癌患者于BACE后3～7天內(nèi)行射頻消融治療，2周后影像學(xué)未見(jiàn)殘存病灶，隨訪6～12個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移征象；同類研究[18]擴(kuò)大病例數(shù)后得出相似結(jié)論，證實(shí)了聯(lián)合應(yīng)用BACE/BAI和射頻消融的可行性。

2.2.2 聯(lián)合粒子植入 BACE和BAI可增效粒子植入治療[19]。Ⅲ期NSCLC患者接受BACE/BAI聯(lián)合粒子植入治療后1年有效率可達(dá)83.3%。BACE可使腫瘤血供縮減，減少肺內(nèi)出血等并發(fā)癥，提高粒子植入技術(shù)的安全性。經(jīng)BAI和BACE治療后，瘤體所需粒子數(shù)量明顯減少，治療費(fèi)用降低，展現(xiàn)了聯(lián)合治療模式的社會(huì)效益。

2.2.3 聯(lián)合氣道介入治療 中央型肺癌鄰近肺門，血供豐富，是引起中心氣道狹窄、梗阻的常見(jiàn)原因，單獨(dú)行硬鏡鏟除、凍取或支架置入等氣道介入操作均存在氣道大出血風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)針對(duì)32例Ⅳ期NSCLC合并重度中心氣道狹窄患者的自身前后對(duì)照研究[20]結(jié)果顯示，先以BACE栓塞靶動(dòng)脈，再經(jīng)電子支氣管鏡行氣道介入操作，無(wú)重度氣道出血事件發(fā)生，氣道狹窄≥50%者重新開放率約96.9%，表明支氣管動(dòng)脈介入治療聯(lián)合氣道介入治療可用于晚期NSCLC合并中心氣道梗阻及出血，安全性高且療效顯著。

2.2.4 聯(lián)合放療 放療療效與照射劑量和腫瘤細(xì)胞射線敏感性密切相關(guān)。目前最為普及的三維適形放療(three dimensional conformal radiotherapy, 3D-CRT)已可通過(guò)精準(zhǔn)定位提高腫瘤局部照射劑量，而尋找理想放療增敏手段成為提高療效的關(guān)鍵，其難點(diǎn)在于抑制腫瘤細(xì)胞的修復(fù)功能和降低放療對(duì)氧效應(yīng)的依賴。WANG等[21]隨機(jī)對(duì)照觀察126例晚期NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)超分割3D-CRT聯(lián)合BAI治療后1、2、3年生存率(80.0%、23.3%、10.0%)明顯優(yōu)于常規(guī)放化療(48.5%、9.1%、0)。細(xì)胞周期特異性藥物(cell cycle specific agents, CCSA)可干擾DNA合成與修復(fù)，經(jīng)支氣管動(dòng)脈給藥后可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，并使殘余細(xì)胞的氧供給量較前增多，加之超分割照射模式反復(fù)“捕捉”位于S期外的腫瘤細(xì)胞，使放療效率顯著提高。

3 展望

3.1 力求精確定位靶動(dòng)脈 對(duì)肺癌供血至今存在爭(zhēng)議。支氣管動(dòng)脈解剖個(gè)體差異大，肺動(dòng)脈、肋間動(dòng)脈等均可在不同程度上參與肺部病灶供血[22]。多動(dòng)脈、超選擇BAI和BACE是改良支氣管動(dòng)脈介入治療給藥途徑的可行方法。通過(guò)造影全面精確地觀察病灶供血情況，包括靶動(dòng)脈數(shù)量、長(zhǎng)度、狹窄程度、側(cè)支循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)等，對(duì)多條靶動(dòng)脈進(jìn)行超選擇化療藥物灌注和小動(dòng)脈水平栓塞，可彌補(bǔ)BAI和BACE的局限性，防止誤栓發(fā)生；且由多條動(dòng)脈分?jǐn)偟攘炕熕幬锟蛇M(jìn)一步減輕毒副反應(yīng)，使多周期重復(fù)治療成為可能[23]。

3.2 栓塞劑 BACE的安全性有賴于合理選擇和正確釋放栓塞劑。釋放液態(tài)栓塞劑時(shí)，應(yīng)保持低壓緩慢勻速推注，否則可能誤入靜脈、側(cè)支循環(huán)或共干動(dòng)脈，增加并發(fā)癥概率。近年來(lái)明膠海綿、PVA顆粒、海藻酸鈉微球、熱敏聚合物及載藥微球(drug-eluting beads, DEB)等的應(yīng)用降低了嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率，目前已有相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道[24-25]對(duì)新型栓塞材料的毒副作用、生物相容性、釋放方法等進(jìn)行探索。開發(fā)理想栓塞材料有助于突破BAI的固有局限性；應(yīng)用微導(dǎo)管越過(guò)共干動(dòng)脈分支對(duì)靶血管進(jìn)行超選擇性栓塞，有利于最大程度地減少誤栓及其造成的損傷。

3.3 藥物多樣化 多藥耐藥(multi-drug resistance, MDR)是傳統(tǒng)化療失敗的不可逆原因之一。CCB拮抗劑可阻止Pg-P、Ca2+參與細(xì)胞內(nèi)“泵出”抗腫瘤藥物的過(guò)程[26]，提高藥物濃度，逆轉(zhuǎn)MDR。劉琪秀等[27]對(duì)51例Ⅲa～Ⅳ期NSCLC患者行BACE聯(lián)合維拉帕米灌注治療，總有效率達(dá)80.39%，其中22例鱗癌患者無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)達(dá)17個(gè)月，優(yōu)于傳統(tǒng)化療。國(guó)內(nèi)小型臨床試驗(yàn)[28-30]嘗試在BACE和BAI前后灌注高聚金葡素、華蟾素、康萊特等生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑或具有抗腫瘤作用的中藥注射劑，但其療效、安全性及市場(chǎng)需求有待進(jìn)一步觀察。

3.4 保留灌注CCSA BACE治療中病灶與藥物接觸時(shí)間短暫，灌注濃度依賴CCNSA效果優(yōu)于CCSA，使化療藥物選擇受限。國(guó)內(nèi)研究[31]推薦全植入式導(dǎo)管藥盒系統(tǒng)(port and catheter system, PCS)以避免重復(fù)操作，克服一次性給藥的缺點(diǎn)，增強(qiáng)治療可控性，但存在血?dú)庑?、藥盒植入部位感染、切口延遲愈合、留置管移位及肺栓塞等風(fēng)險(xiǎn)。假設(shè)經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管推注CCNSA后于術(shù)區(qū)使用體外藥盒或藥泵灌注CCSA并保留1～2 h，或有望提高療效，有待驗(yàn)證。

3.5 綜合治療模式 聯(lián)合應(yīng)用支氣管動(dòng)脈介入治療與其他局部/全身方法治療晚期NSCLC符合多學(xué)科綜合治療原則，有望提高近期和遠(yuǎn)期療效。目前面對(duì)的主要問(wèn)題是：①無(wú)臨床指南對(duì)篩選BAI和BACE適宜人群、選擇靶動(dòng)脈的具體操作標(biāo)準(zhǔn)、使用材料、聯(lián)合治療推薦組合及使用順序等加以規(guī)范；②BAI、BACE及相關(guān)綜合治療作用機(jī)制尚未闡明，缺乏大樣本雙盲隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)支持其療效和安全性。