張 楊，佟小強(qiáng)

(北京大學(xué)附屬第一醫(yī)院介入血管外科，北京 100034)

下肢動(dòng)脈疾病(lower extremity atherosclerotic disease,LEAD)是指由于粥樣硬化導(dǎo)致下肢動(dòng)脈管腔進(jìn)行性狹窄、閉塞，繼而引起相應(yīng)肢體缺血性改變，為全身動(dòng)脈粥樣硬化在外周動(dòng)脈系統(tǒng)(peripheral arterial disease,PAD)的局部表現(xiàn)；早期可無癥狀，之后出現(xiàn)間歇性跛行及靜息痛，進(jìn)展后患肢可出現(xiàn)潰瘍及壞疽，如無適當(dāng)干預(yù)，可能導(dǎo)致截肢甚至死亡。我國70歲以上人群中，PAD發(fā)病率高達(dá)15%～20%[1]。經(jīng)皮腔內(nèi)血管成型術(shù)(percutaneous transluminal angioplasty,PTA)及支架植入術(shù)通過球囊或支架的擴(kuò)張作用解除血管狹窄、閉塞，具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、并發(fā)癥少等特點(diǎn)，已成為治療PAD的一線方法，但術(shù)后1年再狹窄率高達(dá)40%～60%[2]。藥物涂層球囊(drug coated balloon,DCB)的出現(xiàn)改變了這一現(xiàn)狀。本文對(duì)DCB作用原理及其在LEAD中的應(yīng)用現(xiàn)狀和進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 DCB的作用原理及其設(shè)計(jì)

PTA后血管再狹窄主要由血管彈性回縮和內(nèi)膜增生導(dǎo)致。球囊或支架擴(kuò)張撕裂血管內(nèi)膜，暴露內(nèi)膜下膠原纖維，血小板附著于撕裂內(nèi)膜下，啟動(dòng)凝血機(jī)制并形成血栓；此外，多種炎性細(xì)胞分泌炎性因子，刺激內(nèi)膜下血管平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cells,SMC)異常增生，亦可導(dǎo)致管腔狹窄[3]。

DCB以多孔球囊或普通球囊為載體，通過涂布、浸洗、噴刷等方式使特定藥物附著于球囊表面。目前紫杉醇為最常用藥物，具有良好的組織穿透性，可被血管壁迅速吸收并轉(zhuǎn)化，通過抑制DNA合成、穩(wěn)定微管、干擾紡錘體形成而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞和SMC有絲分裂及增殖，降低管腔再狹窄風(fēng)險(xiǎn)[4]，還可降低血管壁對(duì)炎性刺激的反應(yīng)而抑制SMC增殖[5]。其他常用藥物如雷帕霉素等作用與紫杉醇相似。另有研究[6]表明，DCB載體及藥物的代謝性質(zhì)也可能與預(yù)防血管再狹窄相關(guān)。此外，DCB賦形劑(如碘普羅胺)具有親水特性，可減弱藥物分子間的引力，有利于提高抗細(xì)胞增殖藥物的生物利用度[7]。

2 DCB治療LEAD

2.1 股腘動(dòng)脈病變 TEPE等[8]將154例股腘動(dòng)脈病變患者隨機(jī)分為DCB組(n=48)、傳統(tǒng)PTA組(n=54)及傳統(tǒng)PTA+對(duì)比劑混入紫杉醇藥物組(n=52)，術(shù)后6個(gè)月DCB組晚期管腔丟失率顯著低于傳統(tǒng)PTA組，且DCB組2年靶免于病變血運(yùn)重建(target lesion revascularization,TLR)率亦低于傳統(tǒng)PTA組，但2組間踝肱指數(shù)(ankle brachial index,ABI)、截肢率及死亡率均無明顯差異；傳統(tǒng)PTA+對(duì)比劑混入紫杉醇藥物組與傳統(tǒng)PTA組上述指標(biāo)無明顯差異，原因可能是病變段股腘動(dòng)脈管徑較粗，不利于紫杉醇停留，但該研究未包括伴有嚴(yán)重鈣化且長度超過10 cm的下肢缺血病變。JIA等[9]進(jìn)行的AcoArt Ⅰ研究對(duì)比觀察DCB與傳統(tǒng)PTA治療長段復(fù)雜鈣化病變的效果，病變平均長度在DCB組為(147±110)mm，傳統(tǒng)PTA組為(152±109)mm，術(shù)后6個(gè)月DCB組及傳統(tǒng)PTA組管腔丟失分別為(0.05±0.73)mm、(1.15±0.89)mm(P<0.001)；術(shù)后1年2組免于TLR率分別為92.8%、60.4%，一期通暢率分別為76.1%、33.7%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。MICARI等[10]對(duì)105例接受DCB治療的股腘動(dòng)脈病變患者進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，病變平均長度(251±71)mm,完全閉塞率49.5%；其中101例完成12個(gè)月隨訪，一期通暢率83.2%，不良事件(包括截肢、死亡、TLR、靶病變血栓形成)發(fā)生率僅6.2%；98例完成24個(gè)月隨訪，一期通暢率70.4%，不良事件發(fā)生率10.2%。SCHROE等[11]也得到相似結(jié)果，認(rèn)為DCB治療股腘動(dòng)脈病變的有效性和安全性較好。但KAYSSI等[12]針對(duì)11項(xiàng)相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示DCB治療后12個(gè)月，患者生活質(zhì)量及下肢功能相比傳統(tǒng)PTA并無顯著改善，二者在Rutherford分級(jí)、ABI、截肢率及死亡率方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且DCB對(duì)長段閉塞病變和復(fù)雜鈣化病變的治療效果亦不理想。

2.2 膝下動(dòng)脈病變 膝下病變遠(yuǎn)端往往血運(yùn)狀況較差，且分支較多，常伴嚴(yán)重肢端缺血癥狀如靜息痛、潰瘍及壞疽等；且膝下動(dòng)脈管腔直徑較小，距離心臟較遠(yuǎn)，動(dòng)脈壓較低，術(shù)后易形成血栓，故其治療較股腘動(dòng)脈病變更具挑戰(zhàn)性。SCHMIDT等[13]對(duì)104例膝下動(dòng)脈病變患者行DCB治療，平均Rutherford分級(jí)4.5級(jí)，平均病變長度(173±87)mm，術(shù)后3個(gè)月一期通暢率73%，再狹窄率27%，其中61%為再狹窄局灶性，僅8%發(fā)生閉塞而需再次干預(yù)，而傳統(tǒng)PTA術(shù)后3個(gè)月再狹窄率高達(dá)69%；12個(gè)月，DCB組癥狀改善率達(dá)91.2%，TLR率17.3%，且Rutherford 5級(jí)患者潰瘍愈合率達(dá)74.2%，初步表明DCB治療膝下動(dòng)脈病變的短、中期效果較好。THIEME等[14]分析314例接受DCB治療的膝下動(dòng)脈病變患者，6個(gè)月隨訪結(jié)果顯示TLR率為12.1%，踝關(guān)節(jié)以上截肢率2.9%。ZELLER等[15]將358例膝下動(dòng)脈病變患者按2∶1比例隨機(jī)分入DCB組和傳統(tǒng)PTA組，術(shù)后12個(gè)月2組管腔丟失、再狹窄率、再閉塞率及TLR率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但DCB組重大截肢率高于PTA組(8.8% vs 3.6%，P=0.080)，且CASSESE等[16]的Meta分析亦得到類似結(jié)果。膝下動(dòng)脈病變較復(fù)雜，DCB擴(kuò)張過程中，部分藥物隨血流沖向肢體遠(yuǎn)端而影響潰瘍愈合；未針對(duì)潰瘍患者設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)傷口管理方案可能導(dǎo)致感染等，最終造成截肢。相較于股腘動(dòng)脈，目前DCB用于治療膝下動(dòng)脈病變的研究較少，療效尚待觀察。

2.3 支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR) 隨著新材料和腔內(nèi)技術(shù)的發(fā)展，PTA適應(yīng)證不斷擴(kuò)大，ISR問題也日益突出。目前對(duì)ISR尚無明確定義，大部分學(xué)者認(rèn)為支架植入術(shù)后活動(dòng)或靜息時(shí)再次出現(xiàn)下肢缺血癥狀，同時(shí)輔助檢查發(fā)現(xiàn)管腔狹窄達(dá)到支架植入前的50%即提示ISR[17]。除前文提到的血管內(nèi)皮細(xì)胞及SMC增殖外，ISR還與血流動(dòng)力學(xué)改變、代謝差異、支架本身性質(zhì)及所用腔內(nèi)技術(shù)不同等因素有關(guān)[18]。

KRANKENBERG等[19]對(duì)119例股腘動(dòng)脈ISR進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)，病變平均長度(82.2±68.4)mm，DCB組(n=62)和PTA組(n=57)術(shù)后6、12個(gè)月TLR率分別為(3.6% vs 9.2%)和(19.0% vs 47.4%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2組均未出現(xiàn)主要肢體截肢及手術(shù)相關(guān)死亡，提示DCB治療股腘動(dòng)脈ISR優(yōu)于PTA。CASSESE等[20]的Meta分析結(jié)果顯示，DCB治療股腘動(dòng)脈ISR中期療效確切。國內(nèi)AcoArt Ⅰ研究[9]結(jié)果亦顯示DCB治療股腘動(dòng)脈ISR中短期療效較好。

2.4 DCB與腔內(nèi)減容聯(lián)合應(yīng)用 腔內(nèi)減容指通過減容裝置清除血管內(nèi)容物，如血栓、粥樣硬化斑塊和增生內(nèi)膜，以降低血管內(nèi)負(fù)荷、擴(kuò)大管腔容積，對(duì)于活動(dòng)度較大的跨關(guān)節(jié)部位，不僅可避免植入支架后的移位和斷裂風(fēng)險(xiǎn)，還能盡可能多地保留側(cè)支循環(huán)。常用腔內(nèi)減容技術(shù)主要有經(jīng)皮腔內(nèi)機(jī)械斑塊切除術(shù)(percutaneous atherectomy,PA)和激光銷蝕(laseratherectomy,LA)。PA又分為粥樣硬化斑塊定向切除術(shù)(directional atherectomy,DA)、軌道切除術(shù)(orbital atherectomy,OA)和斑塊旋切術(shù)(rotational atherectomy,RA)，其中DA臨床最常使用，多用于切除偏心鈣化斑塊，但手術(shù)時(shí)間長，術(shù)中無法吸出脫落的斑塊碎片；OA可通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速控制切除深度，但不適用于ISR；RA可快速切除鈣化嚴(yán)重的粥樣硬化斑塊，但難以控制切除深度[21]。對(duì)于原發(fā)性下肢動(dòng)脈狹窄病變首選DA，對(duì)短段閉塞病變也可選擇LA，對(duì)ISR病變則首選DA或LA。

盡管DCB可有效減少股腘動(dòng)脈介入治療術(shù)后再狹窄，但仍受管壁彈性回縮、夾層等影響，對(duì)長段復(fù)雜鈣化病變的療效亦有限。腔內(nèi)減容技術(shù)可擴(kuò)大病變段血管管腔容積，但其造成的機(jī)械損傷可導(dǎo)致內(nèi)膜增生和夾層，單獨(dú)應(yīng)用遠(yuǎn)期效果不理想。近年來，DCB聯(lián)合腔內(nèi)減容技術(shù)用于治療股腘動(dòng)脈硬化閉塞性疾病受到廣泛關(guān)注。

2.4.1 DCB聯(lián)合斑塊切除 SIXT等[22]對(duì)89例股腘動(dòng)脈硬化閉塞性疾病患者分別采用DCB聯(lián)合DA(n=29)及PTA聯(lián)合DA(n=60)治療，隨訪12個(gè)月，前者靶病變一期通暢率高于而ISR率低于后者。ZELLER等[23]對(duì)比觀察DCB聯(lián)合DA和單純DCB治療下肢PAD，結(jié)果顯示聯(lián)合治療者術(shù)后12個(gè)月一期通暢率更高。SHAMMAS等[24]回顧性分析75例股腘動(dòng)脈病變，其中25例接受DA+DCB治療，50例接受DA+PTA治療，術(shù)后12個(gè)月2組免于TLR率分別為94.7%和68.0%(P=0.002)，術(shù)后16個(gè)月為94.4%和54.0%(P=0.002)，提示DA+DCB療效更好。

2.4.2 DCB聯(lián)合LA LA在國內(nèi)開展較晚，DCB聯(lián)合LA目前多用于治療股腘動(dòng)脈ISR。GANDINI等[25]對(duì)比分析DCB聯(lián)合LA和PTA聯(lián)合LA治療股淺動(dòng)脈ISR效果，發(fā)現(xiàn)2組6、12個(gè)月一期通暢率分別為91.7%、6.7%及58.3%、37.5%，12個(gè)月免于TLR率分別為16.7%、50.0%。KOKKINIDIS等[26]觀察112例股腘動(dòng)脈ISR患者(平均病變長度24.7 cm)，其中62例接受DCB聯(lián)合LA，50例接受PTA聯(lián)合LA治療，結(jié)果顯示DCB聯(lián)合LA組補(bǔ)救性支架植入率較低(31.7% vs 58.0%，P=0.006)而免于TLR率較高(72.5% vs 50.5%，P=0.043)，且對(duì)于Tosaka Ⅲ型ISR患者，DCB聯(lián)合LA組再閉塞率明顯低于PTA聯(lián)合LA組(87.1% vs 57.1%，P=0.028)。谷涌泉等[27]應(yīng)用DCB聯(lián)合LA治療20例下肢動(dòng)脈硬化閉塞患者，19例手術(shù)成功，其中18例接受4個(gè)月隨訪，一期通暢率均為100%，顯示短期臨床效果理想。

對(duì)于股腘動(dòng)脈硬化閉塞，DCB聯(lián)合腔內(nèi)減容較二者單獨(dú)應(yīng)用具有一定優(yōu)勢(shì)，尤其是復(fù)雜股腘動(dòng)脈病變和ISR，聯(lián)合應(yīng)用可提高技術(shù)成功率和遠(yuǎn)期通暢率，降低TLR率。應(yīng)根據(jù)患者病變狀況及特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)體化治療。

綜上所述，DCB用于治療股腘動(dòng)脈病變的有效性和安全性已獲肯定，但其治療膝下動(dòng)脈病變的價(jià)值尚待觀察。此外，現(xiàn)階段應(yīng)用DCB治療長段及伴嚴(yán)重鈣化的復(fù)雜病變的研究尚少，有待大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證。隨著研究的進(jìn)一步深入、腔內(nèi)治療新技術(shù)和新器具的發(fā)展及DCB與支架植入、腔內(nèi)減容等聯(lián)合應(yīng)用方案的創(chuàng)新，相信DCB將使更多PAD患者受益。