朱傳安 馮中濤 朱家彬 劉燁

(1濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗科，山東 濟(jì)寧 272111；2山東省立醫(yī)院西院區(qū)神經(jīng)內(nèi)科)

一般發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭和腫瘤患者血清甲狀腺素水平會發(fā)生相應(yīng)變化，出現(xiàn)低三碘甲狀腺原氨酸(T3)綜合征〔1，2〕。有文獻(xiàn)報道頭頸部腫瘤、惡性淋巴瘤、肝癌、胰腺癌〔3〕等患者同型半胱氨酸(Hcy)濃度異常增高。為探討甲狀腺激素、Hcy在惡性腫瘤中的異常變化是否具有普遍性及與疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系，本文對部分老年婦科腫瘤患者甲狀腺激素、Hcy、葉酸、維生素(Vit)B12水平進(jìn)行了監(jiān)測，以探討其變化和彼此的相關(guān)性及與疾病預(yù)后的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1研究資料 選取2013年3月1日至2016年1月10日濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院腫瘤科收治的老年婦科腫瘤患者68例為觀察組，均為游離(F)T3降低和(或)總(T)T3降低和(或)葉酸降低、Hcy升高者，均經(jīng)CT、磁共振成像(MRI)、內(nèi)窺鏡、B超、病理學(xué)、血清學(xué)指標(biāo)證實。根據(jù)國際婦科聯(lián)合會(FIGO)2009和美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)TNM臨床分期制定的標(biāo)準(zhǔn)，卵巢癌19例(Ⅰa期3例，Ⅲa期11例，Ⅳ期5例)，子宮內(nèi)膜癌12例(Ⅰa期4例，Ⅱb期4例，Ⅲb期2例，Ⅳa期2例)，宮頸癌16例(Ⅰa期4例，Ⅱa期5例，Ⅲb期4例，Ⅳa期3例)，乳腺癌21例(Ⅰ期3例，Ⅱa期7例，Ⅲc期5例，Ⅳ期6例)。年齡60～83(平均70.53)歲。以同期住院的甲狀腺激素和Hcy、葉酸、VitB12均在參考范圍內(nèi)的59例老年婦科腫瘤患者為對照組，其中卵巢癌12例(Ⅰa期3例，Ⅲa期5例，Ⅳ期4例)，子宮內(nèi)膜癌10例(Ⅰa期1例，Ⅱa期3例，Ⅲb期3例，Ⅳa期3例)，宮頸癌15例(Ⅰa期3例，Ⅱa期4例，Ⅲb期4例，Ⅳa期4例)，乳腺癌22例(Ⅰ期5例，Ⅱa期6例，Ⅲc期6例，Ⅳ期5例)，年齡60～84(平均71.08)歲。兩組均無吸煙、嗜酒及喝咖啡習(xí)慣者，無心腦血管、肝、腎、肺疾病，無糖尿病、甲狀腺疾病及精神疾病，未服用影響葉酸和Hcy代謝及甲狀腺功能的藥物。

1.2血樣采集和檢測 所有患者于入院第2天術(shù)前或化、放療前清晨空腹抽自凝血10 ml。甲狀腺激素和葉酸、維生素B12采用美國Beckman Coulter unicel DXI800化學(xué)發(fā)光儀測定。Hcy采用美國雅培公司i1000SR化學(xué)發(fā)光儀測定。

1.3對所有患者住院期間和出院后電話隨訪12個月，將預(yù)后分為死亡、病情加重、病情好轉(zhuǎn)。

1.4統(tǒng)計分析 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行t檢驗、χ2檢驗、Spearman相關(guān)分析、有序多分類Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組Hcy、甲狀腺激素、葉酸、VitB12變化 與對照組比較，觀察組FT3和TT3及葉酸水平顯著降低(P<0.05)，游離甲狀腺素(FT4)水平、VitB12沒有顯著變化(P>0.05)。卵巢癌FT4顯著降低(P<0.05)。觀察組Hcy較對照組顯著升高(P<0.05),卵巢癌和宮頸癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌Hcy均顯著降低(P<0.05)。Ⅲ～Ⅳ期腫瘤患者FT3、TT3較Ⅰ～Ⅱ期顯著降低(P<0.05)，Hcy顯著升高(P<0.05)。見表1、2。

表1 觀察組與對照組Hcy、甲狀腺激素、葉酸、VitB12水平

與對照組比較：1)P<0.05

表2 觀察組腫瘤不同分期甲狀腺激素、Hcy、葉酸、VitB12水平

與Ⅰ～Ⅱ期比較：1)P<0.05

2.2老年婦科腫瘤患者隨訪及預(yù)后分析 隨訪12個月，無失訪，其中病情好轉(zhuǎn)61例，病情加重48例，死亡18例。單因素分析顯示：FT3降低、TT3降低、Hcy升高、葉酸降低分別與預(yù)后有關(guān)(P<0.05)。見表3。

2.3老年婦科腫瘤患者一年內(nèi)預(yù)后因素有序多分類Logistic回歸分析 以預(yù)后(0=好轉(zhuǎn)，1=病情加重，2=死亡)為因應(yīng)量，F(xiàn)T3(0=3.8～7.0 pmol/L，1=<3.8 pmol/L)、TT3(0=1.25～2.73 mmol/L,1=<1.25 nmol/L)、Hcy(0=Hcy≤10 μmol/L，1=Hcy>10 μmol/L)、葉酸(0=>4.5 ng/L,1=<4.5 ng/L)為自變量。結(jié)果顯示：病情加重與病情好轉(zhuǎn)患者相比，F(xiàn)T3降低、TT3降低、葉酸降低的患者病情加重；Hcy升高患者病情加重。死亡與病情好轉(zhuǎn)相比，F(xiàn)T3降低、TT3降低、葉酸降低的患者預(yù)后更可能是死亡；Hcy升高的患者更可能是死亡。觀察組死亡率(19.12%)顯著高于對照組(8.47%)(χ2=13.45，P=0.001)。見表4。

表3 對照組、觀察組患者預(yù)后單因素分析結(jié)果〔n(%)〕

表4 老年婦科腫瘤患者預(yù)后因素有序多分類Logistic回歸分析結(jié)果

續(xù)表4 老年婦科腫瘤患者預(yù)后因素有序多分類Logistic回歸分析結(jié)果

2.4觀察組Hcy與FT3、葉酸的相關(guān)性 FT3與Hcy呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.61，P=0.023)。葉酸與Hcy呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.53，P=0.041)。

3 討 論

血清FT3、FT4水平變化是判斷甲狀腺功能的重要指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)〔4〕，惡性腫瘤患者常伴有低T3綜合征，并認(rèn)為T3、甲狀腺素(T4)的改變與腫瘤患者的預(yù)后有關(guān)。惡性腫瘤患者甲狀腺激素的變化具有普遍性。中晚期腫瘤患者(Ⅲ～Ⅳ期)FT3、TT3、Hcy水平較早期(Ⅰ～Ⅱ期)變化更加顯著。本研究發(fā)現(xiàn)FT3和TT3降低及Hcy增高與病情加重和死亡顯著相關(guān)。我們認(rèn)為FT3、TT3、Hcy可作為評估老年婦科腫瘤患者預(yù)后的指標(biāo)，對新診斷的腫瘤患者檢測甲狀腺激素、Hcy水平十分必要。

老年婦科腫瘤患者低T3綜合征可能與Ⅰ型(5′-脫碘酶)及Ⅲ型脫碘酶活性和濃度下降致T4轉(zhuǎn)化成T3減少、下丘腦-垂體-甲狀腺軸異常及甲狀腺激素結(jié)合球蛋白的改變及多種細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素-6等)釋放增多有關(guān)。目前被認(rèn)為是嚴(yán)重疾病時機(jī)體的一種自我保護(hù)作用〔5〕，降低代謝，減少蛋白質(zhì)消耗，有利病情恢復(fù)。有學(xué)者建議，低T3臨床上不宜早期用外源性甲狀腺激素干預(yù)〔6〕。隨訪發(fā)現(xiàn)，一般隨病情好轉(zhuǎn)甲狀腺激素水平會逐漸恢復(fù)正常，如治療后不能恢復(fù)正常的則預(yù)后不良。本文認(rèn)為，老年婦科腫瘤患者是否補(bǔ)充甲狀腺激素，在未得到統(tǒng)一答案前，動態(tài)監(jiān)測、個體化治療是比較合理的選擇。

Hcy為蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，通常蛋氨酸脫甲基，并經(jīng)蛋氨酸合成酶催化，葉酸、VitB12 參與，重新合成蛋氨酸。如體內(nèi)葉酸、VitB12缺乏和(或)N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因多態(tài)性可引起Hcy升高。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素對Hcy有影響，絕經(jīng)后婦女Hcy增高〔7〕。Hcy可通過促進(jìn)氧自由基和過氧化氫形成引起血管內(nèi)皮損傷而被視為心腦血管病獨立危險因子〔8〕。但Hcy升高也可引起神經(jīng)毒性、細(xì)胞毒性，造成細(xì)胞基因改變，引起細(xì)胞增殖異常而出現(xiàn)癌性病變〔9〕。本文提示Hcy、葉酸與老年婦科腫瘤相關(guān)。文獻(xiàn)報道〔10〕，Hcy濃度越高，患乳腺癌風(fēng)險越大。MTHFR基因C677T純合子(TT)突變，能增加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險〔11〕。引起老年婦科腫瘤患者Hcy升高的原因一方面與年齡增大、絕經(jīng)后雌激素缺乏有關(guān)，另一方面，腫瘤細(xì)胞快速增殖對葉酸、VitB12需求增大，造成機(jī)體葉酸、VitB12供應(yīng)相對不足，降低蛋氨酸循環(huán)速度，引起Hcy濃度升高。研究認(rèn)為，蛋氨酸循環(huán)速度降低或葉酸缺乏等原因引起S-腺苷蛋氨酸缺乏，使DNA甲基化受影響，DNA整合、修復(fù)受損，使原癌基因被激活引起腫瘤發(fā)生發(fā)展〔12〕。由此推測低葉酸水平和高Hcy水平可能先于腫瘤產(chǎn)生并促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。

本研究提示甲狀腺激素降低，酶活力降低，造成Hcy代謝降低，使Hcy積聚升高。另一方面甲狀腺激素降低使機(jī)體代謝降低，胃酸分泌減少，可造成葉酸、VitB12消化吸收障礙，Hcy代謝受阻，引起Hcy濃度增高。因此，甲狀腺激素降低成為Hcy升高的又一原因。本文推測Hcy可能通過參與氧化應(yīng)激反應(yīng)、影響5′-脫碘酶活性及其細(xì)胞毒性等途徑引起FT3、TT3減少。至于Hcy與甲狀腺激素的直接關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。