劉 鵬，徐 陽，李云平

糖尿病作為一種慢性糖代謝障礙性疾病，自我國建國以來的多次流調(diào)結果顯示該病發(fā)病率呈逐步增加趨勢，2013年我國成人糖尿病患病率已達10.4%[1]。糖尿病足潰瘍是導致糖尿病患者致殘乃至死亡的重要原因，針對糖尿病足的防治仍是現(xiàn)階段待解決的重要難題[2-3]。近些年越來越多的研究已經(jīng)表明，一種由外周感覺神經(jīng)所釋放的神經(jīng)肽—P物質(zhì)在創(chuàng)面愈合的過程中發(fā)揮了重要作用，且中醫(yī)藥干預對P物質(zhì)的調(diào)節(jié)表現(xiàn)出了一定的作用，本文現(xiàn)就P物質(zhì)參與糖尿病足潰瘍創(chuàng)面愈合機制及中醫(yī)藥干預進行綜述。

1 P物質(zhì)參與創(chuàng)面修復

1.1 介導炎癥 人皮膚中的P物質(zhì)主要來源于感覺神經(jīng)纖維末梢，在受到各種刺激（物理、化學、生物性）時，可逆向釋放進入局部組織中。神經(jīng)激肽-1受體（neurokinin-1 recepter，NK-1R）作為與P物質(zhì)親和力最高的受體，介導了P物質(zhì)的多種生物學效應[4]。最近一項關于NK-1R拮抗劑的II期臨床研究顯示P物質(zhì)和NK-1R參與了瘙癢病過程中的信號傳導[5]。通過P物質(zhì)/NK-1R信號通路介導的多種免疫細胞產(chǎn)生炎癥作用，在傷口愈合以及角膜上皮內(nèi)穩(wěn)態(tài)等生理病理過程中發(fā)揮了重要作用[6]。除了NK受體家族外，也有報道顯示P物質(zhì)也能夠激活Mas相關的G蛋白偶聯(lián)受體進而介導瘙癢以及背根神經(jīng)節(jié)的激活[7]。對背部開放性創(chuàng)口的Wistar大鼠的研究顯示，局部P物質(zhì)處理同樣可增加早期白細胞浸潤、成纖維細胞增殖、血管生成、膠原沉積和再上皮化[8]。

1.2 促進多種生長因子表達 高糖環(huán)境下培養(yǎng)的人皮膚成纖維細胞能夠被神經(jīng)肽P物質(zhì)誘導分泌單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)，在這個過程中隨著P物質(zhì)的作用時間延長呈現(xiàn)核因子κB抑制蛋白α（inhibitor of NF-κBα，IκBα）的表達減少，而 p-IκBα的表達增加的狀態(tài)，因而研究者推測P物質(zhì)促進人皮膚成纖維細胞分泌MCP-1的作用機制可能與核因子κB(NF-κB)信號通路激活有關[9]。在對皮膚組織特異性干細胞（epidermal stem cell, ESC）的體外研究中發(fā)現(xiàn)，P物質(zhì)均可促進ESC上調(diào)β-catenin的表達，進而影響ESC的分化方向，在應用外源性P物質(zhì)的情況下，則主要通過誘導ESC自分泌P物質(zhì)增加，并上調(diào)CK1ε完成這一調(diào)控過程[10]。P物質(zhì)在對大鼠肉芽組織成纖維細胞（fibroblast，F(xiàn)B）干預研究顯示，在促進其增殖的同時還表現(xiàn)出明顯表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）和堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）表達上升，且呈明顯的劑量依賴特性，而應用上述兩種細胞因子抗體后可部分拮抗成纖維細胞的增殖，這提示P物質(zhì)誘導EGF和bFGF 的表達可能是其促進FB增殖的重要機制之一，這一過程中NF-κB主要參與了bFGF的調(diào)節(jié)[11]。

1.3 促進細胞增殖 P物質(zhì)通過與受體結合作用于骨骼和相關組織，從而調(diào)節(jié)骨代謝、軟骨代謝和骨折愈合。骨和軟骨細胞能夠表達其受體，促進增殖、分化、凋亡、基質(zhì)合成等[12]。P物質(zhì)/NK-1R結構同樣廣泛分布于整個心血管系統(tǒng)中，作為血管舒張和血漿外滲等生理過程的分子基礎，此外P物質(zhì)/NK-1R結構能夠增強內(nèi)皮細胞的增殖和遷移能力，這整個過程由一氧化氮介導，同時可能參與了成熟血管床的維持[13]。對正常皮膚創(chuàng)傷模型大鼠創(chuàng)面給予外源性P物質(zhì)干預不僅能使表皮干細胞大量募集于創(chuàng)緣及肉芽組織，同時能促進表皮細胞增殖進而加速創(chuàng)面愈合[14]。

2 糖尿病足潰瘍與P物質(zhì)

糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcer, DFU）是繼發(fā)于糖尿病周圍血管病變和（或）周圍神經(jīng)病變基礎上的感染性慢性潰瘍，在臨床上以感染難控及創(chuàng)面難愈為主要特點。在糖尿病狀態(tài)下的創(chuàng)面呈早期炎癥反應低下，增殖期細胞有絲分裂減弱，局部生長因子的表達及利用失常等表現(xiàn)，加之反復感染最終形成慢性難愈潰瘍[15-16]。神經(jīng)因素通過其分泌的神經(jīng)肽，如P物質(zhì)等介質(zhì)影響著創(chuàng)面愈合的全過程。由糖尿病所導致的周圍神經(jīng)損傷早期典型改變是皮下小神經(jīng)末梢密度的下降[17]，這區(qū)別于一般疾病早期周圍神經(jīng)改變，而皮下小神經(jīng)末梢的缺失又會進一步導致了P物質(zhì)的產(chǎn)生減少。即使不合并周圍神經(jīng)病變的糖尿病患者在出現(xiàn)DFU后，潰瘍附近的皮膚神經(jīng)纖維也會減少，進而導致P物質(zhì)等神經(jīng)源性因子含量水平下降，降低病變局部的炎癥細胞浸潤[18]。STZ誘導的糖尿病大鼠模型發(fā)病后4～6周，其皮膚中P物質(zhì)陽性神經(jīng)明顯減少、皮膚中P物質(zhì)含量下降、細胞增殖活性減弱；糖尿病大鼠皮膚傷口肉芽組織中P物質(zhì)含量、P物質(zhì)陽性細胞數(shù)減少；同時糖尿病大鼠創(chuàng)傷后，NK-1R陽性細胞染色減弱[19]。在臨床水平上同樣發(fā)現(xiàn)DFU患者邊緣皮膚中P物質(zhì)表達量減少[20]，這可能是導致糖尿病患者創(chuàng)面炎癥反應異常及創(chuàng)面修復細胞增殖功能受損，從而引起創(chuàng)面修復受損的原因之一。糖尿病伴周圍神經(jīng)病變的患者皮膚中NEP的作用增強，引起皮膚中P物質(zhì)缺乏，同樣導致糖尿病患者傷口愈合延遲[21]。高糖環(huán)境下的人真皮成纖維細胞遷移能力同樣受損，給予外源P物質(zhì)干預能改善受損成纖維細胞的遷移能力并延緩其衰老，在此過程中Rac1，Rho相關激酶(Rho-associated kinase，ROCK)和Src活性是P物質(zhì)發(fā)揮作用所必需的[22]。由此可見在糖尿病狀態(tài)下的創(chuàng)面難愈，存在與局部P物質(zhì)缺乏的密切相關性。

3 中藥與P物質(zhì)

3.1 內(nèi)服中藥對P物質(zhì) 的調(diào)節(jié) 目前國內(nèi)中醫(yī)藥領域?qū)物質(zhì)的研究趨于熱門，大量文獻報道顯示出中藥對多種病理狀態(tài)下的P物質(zhì)具有明顯的調(diào)節(jié)作用，如過敏性疾患、皮膚疾患以及神經(jīng)病理性疼痛等。

皮膚中P物質(zhì)的水平異常能夠誘發(fā)多種皮膚疾患，P物質(zhì)不僅能通過促進角質(zhì)細胞的增殖，激活肥大細胞脫顆粒并釋放炎性物質(zhì)，以及調(diào)節(jié)白細胞的趨化性等過程參與局部炎癥反應。在一項對186例結節(jié)性癢疹（濕毒瘀結證）患者的臨床隨機對照研究中顯示，應用中藥散結湯聯(lián)合基礎治療能夠明顯降低患者血清P物質(zhì)水平，并改善其心理及生活質(zhì)量[23]。常為偉等[24]對90例肛周瘙癢患者治療進行回顧性分析，結果顯示苦參湯加減方熏洗能夠明顯降低皮膚瘙癢指數(shù)積分并且降低外周血P物質(zhì)的含量，以此推測苦參湯加減方熏洗治療肛周瘙癢癥的機制可能與降低外周血P物質(zhì)含量有關。劉正容等[25]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)空瓶刺激可加重咪喹莫特誘導的銀屑病小鼠皮損，應用清肝涼血解毒方（紫草、赤芍、生地、丹皮、金銀花、白花蛇舌草等）干預后，模型小鼠皮損情況明顯改善，并可降低炎癥因子和神經(jīng)肽P物質(zhì)的表達，其團隊的進一步研究證實，金銀花的提取成分之一——綠原酸能夠降低銀屑病樣模型小鼠皮損組織中NK-1R和P物質(zhì)蛋白的表達，并減少CD3+T淋巴細胞浸潤程度，同時對模型小鼠的焦慮行為學有顯著的改善[26]。

P物質(zhì)作為神經(jīng)源性疼痛介質(zhì)，介導多種神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生。張芳等[27]通過一項納入180例三叉神經(jīng)痛患者樣本的前瞻性隨機對照臨床研究發(fā)現(xiàn)，相較于口服卡馬西平片治療采用中藥熄風通絡止痛湯能更好地降低三叉神經(jīng)痛狀態(tài)下血漿中P物質(zhì)和β-內(nèi)啡肽水平，并有效緩解患者的疼痛狀態(tài)，改善睡眠。

3.2 外用中藥調(diào)節(jié)創(chuàng)面P物質(zhì) 對于促進創(chuàng)面愈合的研究尚少，且主要集中于外用藥物的局部干預作用。張憲發(fā)等[28]發(fā)現(xiàn)在糖尿病創(chuàng)面愈合過程中給予龍血竭外用，可以通過促進創(chuàng)面P物質(zhì)的表達促進創(chuàng)面愈合。王永靈等[29]觀察紫歸長皮軟膏對大鼠難愈性創(chuàng)面P物質(zhì)分泌的促進作用，發(fā)現(xiàn)紫歸長皮軟膏能增加創(chuàng)面內(nèi)P物質(zhì)的表達，且對創(chuàng)面內(nèi)的神經(jīng)再生有一定的調(diào)節(jié)作用。黃清怡等[30]觀察玉紅膏對大鼠皮膚創(chuàng)面愈合修復過程中神經(jīng)肽P物質(zhì)和神經(jīng)再生的影響，結果表明玉紅膏能促進皮膚創(chuàng)面愈合增生期P物質(zhì)的分泌和促進神經(jīng)纖維的再生。上述研究顯示出了外用中藥可通過調(diào)節(jié)創(chuàng)面P物質(zhì)含量達到促愈的目的。

4 小結與展望

神經(jīng)肽P物質(zhì)通過多種途徑發(fā)揮了促進創(chuàng)面愈合的作用，同時其代謝以及受體含量水平也是影響其作用效果的重要因素，然而目前國內(nèi)對此方面的研究尚少，因此探索中藥干預從多角度調(diào)節(jié)P物質(zhì)的作用效果或許能夠成為今后創(chuàng)面促愈研究的關注點之一。