王冠然 宋立群

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是由多種疾病引起的以腎臟結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行性惡化或不可逆轉(zhuǎn)的損害為特征的一系列臨床表現(xiàn)和代謝紊亂綜合征。ZHANG等[1]進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面調(diào)查研究顯示，隨中國糖尿病、高血壓患病率的增長，將導(dǎo)致CKD的流行并產(chǎn)生深遠(yuǎn)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)和公共衛(wèi)生后果，因此CKD的防治已成為中國重要的公共衛(wèi)生問題之一。CKD的發(fā)生及進(jìn)展是由于原發(fā)或發(fā)作性急性腎損傷，形成了微炎癥環(huán)境，氧化應(yīng)激狀態(tài)等一系列病理過程，直接或間接損害腎細(xì)胞，從而導(dǎo)致腎臟的損傷?，F(xiàn)階段臨床常用西藥治療方法是血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blocker，ARB)和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)，在臨床實(shí)踐中效果并不理想。作為一種由多途徑，多通路共同參與的的疾病，僅通過單一路徑治療CKD并不能起到很好的治療效果。近年來的多項(xiàng)研究也表明中藥可通過多種藥效物質(zhì)及不同中藥的配伍與協(xié)同作用于造成疾病發(fā)生的多個(gè)發(fā)病機(jī)制,從而有效延緩疾病進(jìn)展，降低并發(fā)癥的發(fā)生率。本文對(duì)近年來中藥治療CKD的研究進(jìn)展進(jìn)行整理，并作出綜述。

1 中藥通過改善氧化應(yīng)激狀態(tài)發(fā)揮對(duì)CKD的治療作用

1.1 氧化應(yīng)激對(duì)CKD進(jìn)展的影響

大量實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)表明，氧化應(yīng)激是錯(cuò)綜復(fù)雜致病途徑中的中心環(huán)節(jié)，氧化應(yīng)激反應(yīng)存在于CKD發(fā)病的各個(gè)階段，在慢性腎臟病發(fā)病機(jī)制中占有重要地位[2]。氧化應(yīng)激反應(yīng)通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶、脂氧合酶、黃嘌呤氧化酶、解偶聯(lián)一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)和線粒體呼吸鏈的激活作用，使活性氧(reactive oxygen species，ROS)的過量產(chǎn)生，并同時(shí)造成如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、過氧化氫酶(catalase，CAT)和對(duì)氧磷酶(paraoxonase，PON)等抗氧化防御機(jī)制受損。過量的超氧化物和其他自由基誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)繼續(xù)促進(jìn)腎臟特異性損傷，并刺激促炎信號(hào)的表達(dá)，從而導(dǎo)致更多自由基和(或)活性氧的形成。在長期損傷狀態(tài)下，ROS介導(dǎo)的損傷最終會(huì)導(dǎo)致腎單位退化，嚴(yán)重?fù)p傷組織與器官。而在損傷或疾病期間，氧化應(yīng)激信號(hào)不僅破壞機(jī)體氧化還原的平衡狀態(tài)還促進(jìn)了導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、壞死、基因表達(dá)改變、組織損傷進(jìn)展、促進(jìn)纖維化和腎功能異常的損傷通路。此外，近年來還有研究證明，氧化應(yīng)激反應(yīng)與糖尿病腎病及CKD的心血管并發(fā)癥的進(jìn)展均有密切的相關(guān)性[3-4]。因此，氧化應(yīng)激反應(yīng)可作為CKD治療的有效靶點(diǎn)。

1.2 中藥具有改善CKD的氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用

近些年多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)通過對(duì)有特異性的氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平的檢測(cè)，證明了中藥對(duì)氧化應(yīng)激狀態(tài)的改善作用。JI等[5]檢測(cè)小鼠腎臟組織中8-OHdG、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、SOD的含量，評(píng)價(jià)氧化應(yīng)激水平，證明黃芪中的主要成分黃芪甲苷對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用，并可有效改善硫酸吲哚氧基誘導(dǎo)的腎小管間質(zhì)損傷，為中藥抗氧化應(yīng)激提供有力證據(jù)。Nrf2/ARE信號(hào)通路可以通過調(diào)節(jié)抗氧化應(yīng)激基因的轉(zhuǎn)錄從而抑制NF-κB等通路，對(duì)多種原因引起的由于氧化應(yīng)激造成的CKD具有保護(hù)作用，目前此信號(hào)通路已成為國際研究的熱點(diǎn)。FU等[6]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)中藥制劑腎毒寧顆粒干預(yù)后的5/6腎切除小鼠不僅24h UTP、SCr和BUN水平得到了改善，還上調(diào)NRF2，HO-1、γ-GCS和SOD的表達(dá)水平，抑制了MDA的表達(dá)。這也證明了中藥可通過調(diào)節(jié)Nrf2/ARE信號(hào)通路發(fā)揮抗氧化應(yīng)激活性從而保護(hù)腎臟功能。DUNI A等[7]的一項(xiàng)研究證實(shí)，氧化應(yīng)激的主要產(chǎn)物NADPH氧化酶及其副產(chǎn)物在成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)變和纖維化形成中起主導(dǎo)作用。黃葵膠囊對(duì)腺嘌呤誘導(dǎo)的慢性腎衰(chronic renal failure，CRF)大鼠Scr、BUN、UP，α-SMA、p-ERK1/2、NADPH氧化酶1、NADPH氧化酶2、NADPH氧化酶4的表達(dá)均有明顯的抑制作用，表明黃葵膠囊及其黃酮成分可有效地改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，且通過調(diào)控NADPH氧化酶/ROS/ERK途徑起到了CRF大鼠腎小管間質(zhì)纖維化的保護(hù)作用[8]。氧化應(yīng)激反應(yīng)激活MAPK通路，可以引起腎臟近端小管上皮細(xì)胞的凋亡和炎癥，在CKD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。LIU等[9]研究了腎康注射液的對(duì)5/6腎切除大鼠所致腎損傷的治療作用及其對(duì)過氧化氫(H2O2)誘導(dǎo)的腎近端小管上皮細(xì)胞凋亡的影響。通過觀察腎臟的形態(tài)學(xué)表明腎組織的損傷有所改善，并對(duì)HK-2細(xì)胞凋亡有明顯的保護(hù)作用，抑制了由強(qiáng)氧化物引起的磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)和磷酸化p38水平的升高。這些研究表明，中藥可以從調(diào)節(jié)NF-κB等促氧化應(yīng)激信號(hào)通路，上調(diào)抗氧化通路Nrf2等抗氧化因子的表達(dá)，還可以調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)的MAPK信號(hào)通路等多途徑起到起到改善CKD氧化應(yīng)激狀態(tài)的作用。

2 中藥可改善CKD微炎癥狀態(tài)

2.1 微炎癥狀態(tài)對(duì)CKD的影響

微炎癥狀態(tài)廣泛出現(xiàn)于各階段的CKD患者，也是疾病進(jìn)展的重要因素。正常生理狀態(tài)下腎臟損傷后出現(xiàn)了由淋巴細(xì)胞，巨噬細(xì)胞共同參與的炎癥反應(yīng)來清除受損細(xì)胞，保護(hù)腎臟功能。而由于體內(nèi)補(bǔ)體，免疫化合物及內(nèi)毒素的蓄積、脂質(zhì)代謝功能的紊亂，氧化應(yīng)激反應(yīng)被激活，巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白細(xì)胞介素-12(interleukin-12，IL-12)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、基質(zhì)金屬蛋白酶-12 (matrix metalloproteinases-12，MMP-12)大量產(chǎn)生并持續(xù)隱匿性的存在，從而形成腎臟的為微炎癥狀態(tài)。微炎癥狀態(tài)是促進(jìn)CKD腎臟纖維化主要途徑，的在CKD發(fā)展后期，巨噬細(xì)胞由m1型轉(zhuǎn)化為m2型，通過產(chǎn)生并分泌TGF-β1、成纖維細(xì)胞生長因子2(fibroblast growth factor-2，F(xiàn)GF-2)、血小板源生長因子(platelet derived growth factor ，PDGF) 、結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)和半乳凝素-3，激活成纖維細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生[10]。近年研究發(fā)現(xiàn)，微炎癥狀態(tài)還與CKD患者的營養(yǎng)不良，心腦血管風(fēng)險(xiǎn)，血脂及礦物質(zhì)骨代謝均有異常有密切關(guān)系。因此通過微炎癥狀態(tài)的調(diào)節(jié)，可對(duì)CKD的進(jìn)展及CKD并發(fā)癥的預(yù)防起到積極作用。

2.2 中藥干預(yù)微炎癥狀態(tài)發(fā)揮對(duì)于CKD的治療作用

最近的研究表明，CKD造成機(jī)體微炎癥狀態(tài)與C型凝集素密切相關(guān)，巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的Mincle維持M1巨噬細(xì)胞極化，可以上調(diào)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌，在形成炎癥狀態(tài)中起關(guān)鍵作用，成為了微炎癥狀態(tài)研究的熱點(diǎn)。TAN等[11]利用姜黃的提取物姜黃素干預(yù)脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥細(xì)胞模型和順鉑誘導(dǎo)的小鼠急性胰腺炎模型，通過細(xì)胞活化、炎性細(xì)胞因子表達(dá)和分泌、蛋白水平、巨噬細(xì)胞極化和腎臟病理等方面進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)姜黃素下調(diào)了多種炎性因子包括IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子α的分泌和表達(dá)的同時(shí)，有效的降低M1巨噬細(xì)胞的數(shù)量，證明了姜黃素的抗炎作用，且可能與Mincle調(diào)節(jié)的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)分化有關(guān)。此外，李春雨等[12]利用代謝組學(xué)以高分離度快速液相色譜-質(zhì)譜為核心分析技術(shù)，探討大黃治療CKD的作用機(jī)制，證明大黃減少CRF模型大鼠體內(nèi)炎癥因子的生成，從而改善體內(nèi)的D-谷氨酸代謝、蛋氨酸循環(huán)。在微炎癥狀態(tài)中，NK-κB信號(hào)通路被證明是最重要的調(diào)節(jié)通路之一，LU等[13]對(duì)5/6腎切除大鼠細(xì)胞因子的多重分析顯示，健脾益腎方可能通過調(diào)控NF-κB信號(hào)通路，抑制促炎因子的產(chǎn)生，增加抗炎因子釋放，改善腎臟炎癥狀態(tài)，有效延緩發(fā)病進(jìn)展。真武湯降低膜性腎小球腎炎(membranous glomerulonephritis，MGN)大鼠血清AGEs水平，減少炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-1β、IL-6釋放，減輕腎臟病理損傷，抑制RAGE1和NF-κB p65表達(dá)，證明真武湯通過下調(diào)AGEs/RAGE/NF-κB通路減輕MGN炎癥反應(yīng)[14]。糖腎清2號(hào)方可能通過激活A(yù)MPK-α1信號(hào)抑制NF-κB的活性，減少炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)腎臟[15]。此外，有研究表明，五苓散可顯著降低高尿酸血癥腎功能不全小鼠UA、SCr和BUN水平，減輕腎小球炎癥細(xì)胞浸潤，作用機(jī)制可能與抑制TLR4/MyD88/MAPKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與NLRP3炎性小體的激活并減少IL-1β的產(chǎn)生有關(guān)[16]。綜合上述研究，可中藥可通過抑制Mincle的炎性作用，調(diào)控NF-κB及其上游通路，抑制MAPK通路，減少炎性因子的釋放有效改善CKD引發(fā)的微炎癥狀態(tài)。

3 中藥可有效改善CKD引起的腎臟纖維化

3.1 腎臟纖維化與CKD的關(guān)系

腎臟纖維化是CKD隨疾病進(jìn)展至終末期最重要的病理表現(xiàn)之一，也是導(dǎo)致腎功能衰竭的決定性因素。以腎小管上皮細(xì)胞為代表的腎臟固有細(xì)胞的損傷后，與巨噬細(xì)胞，淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞一同分泌促纖維化因子如TGF-β、CTGF、Shh、Wnts等。在促纖維化因子的作用下，腎臟多種細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞并發(fā)生上皮間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化(epithelial mesenchymal cell transdifferentiation，EMT)。同時(shí)，以巨噬細(xì)胞，淋巴細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞生產(chǎn)炎癥因子，巨噬細(xì)胞發(fā)生間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的形成加快了纖維化進(jìn)程。在TGF-β/Samd、Wnt/β-catenin、hedgehog和Notch等與生長發(fā)育相關(guān)的信號(hào)通路的作用下促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的形成[17]。隨纖維化的進(jìn)展，過量的細(xì)胞外基質(zhì)堆積降低了基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)等ECM降解酶的降解速度從而造成了ECM的沉積。腎小管間增多的ECM導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)及氧氣無法充分運(yùn)送至毛細(xì)血管并造成損傷，繼而又激活Sanil等上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)了EMT,受損細(xì)胞繼續(xù)分泌促纖維化因子并加重纖維化的進(jìn)程[18]。在腎臟纖維化過程中有眾多信號(hào)通路的參與，TGF-β被認(rèn)為是與腎臟纖維化關(guān)系最密切的通路。在TGF-β1刺激下，II型跨膜TGFβ受體與I型受體形結(jié)合形成緊密的復(fù)合物，導(dǎo)致Smad2和Smad3的磷酸化和激活。然后，磷酸化的Smad二聚體與Smad4發(fā)生異聚，并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，控制TGF-β反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄。近年圍繞中藥對(duì)導(dǎo)致腎臟纖維化進(jìn)展的各個(gè)病理因素的作用機(jī)制研究已成為熱點(diǎn)。

3.2 中藥可起到改善腎臟纖維化的作用

TGF-β信號(hào)通路的表達(dá)是衡量中藥抗腎臟纖維化作用的金指標(biāo)。CHEN等[19]通過研究腎氣丸對(duì)腺嘌呤誘導(dǎo)的CKD大鼠的腎臟纖維化影響發(fā)現(xiàn)，經(jīng)腎氣丸干預(yù)的小鼠腎臟形態(tài)學(xué)改變明顯好轉(zhuǎn)，磷酸化Smad2/3的表達(dá)明顯降低而TGF-β/Smads信號(hào)通路的Samd7基因和蛋白表達(dá)均顯著增加。由此可知，腎氣丸可通過TGF-β/Smads信號(hào)通路對(duì)腎臟纖維化起到保護(hù)作用。在慢性腎小球腎炎(chronic glomerulonephritis，CGN)模型大鼠中會(huì)出現(xiàn)BUN、SCr、TG、TC升高，TP、ALB降低，蛋白尿及腎臟病理損害和纖維化。益腎化濕顆粒明顯改善CGN大鼠的生化和病理改變，下調(diào)大鼠腎組織中TGFβ1、磷酸化Smad2/3和Smad4的蛋白表達(dá)水平，提示益腎化濕顆?？鼓I損傷和腎纖維化的機(jī)制與抑制TGFβ/Smads信號(hào)通路有關(guān)[20]。付文成等[21]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素有效拮抗醛固酮誘導(dǎo)的腎間質(zhì)纖維化，其機(jī)制可能與姜黃素抑制TGF-β1、CTGF和SGK1的表達(dá)有關(guān)。LIU等[22]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪丹參湯降低CKD大鼠SCr和BUN水平，下調(diào)纖維化標(biāo)志物FN、Col-IV和α-SMA的表達(dá)，改善腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)加味六味地黃湯可能通過抑制Notch1/jagged1信號(hào)的激活，改善腎間質(zhì)纖維化[23]。活血化瘀通絡(luò)方有效減少DN大鼠24h UTP，改善腎小球基底膜增厚、毛細(xì)血管球肥大，抑制腎組織中AngII和AT1R的表達(dá)，減緩腎小管間質(zhì)纖維化的進(jìn)展[24]。綜上，中藥可通過對(duì)TGF-β通路及其下游通路信號(hào)及Notch1/jagged1等與腎臟纖維化進(jìn)展密切相關(guān)通路的調(diào)節(jié)有效減緩腎臟纖維化的進(jìn)展。隨腎臟纖維化機(jī)理研究越來越深入，中藥對(duì)腎臟纖維化的治療更深層機(jī)制也將被進(jìn)一步闡明。

4 中藥通過抗足細(xì)胞損傷與凋亡延緩CKD進(jìn)展

4.1 足細(xì)胞損傷和凋亡與CKD的關(guān)系

近年出現(xiàn)大量關(guān)于足細(xì)胞損傷而造成CKD進(jìn)展的研究。CKD的各個(gè)階段都有足細(xì)胞的損傷的參與。足細(xì)胞位于腎小球?yàn)V過屏障的最外層，是腎小球發(fā)揮濾過功能的最重要的組成部分。足細(xì)胞具有高度分化的特點(diǎn)，其結(jié)構(gòu)極容易遭到破壞，而一旦被破壞將難以再生[25]，而造成大量蛋白尿的形成，并促進(jìn)了炎性因子的釋放及腎臟纖維化的進(jìn)展繼而導(dǎo)致CKD的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)足細(xì)胞的損傷與血流動(dòng)力學(xué)的改變，線粒體的代謝障礙及細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)失常有密切關(guān)系，而血液高糖狀態(tài)是引發(fā)足細(xì)胞凋亡的重要途徑。因此，減輕足細(xì)胞損傷與凋亡是延緩CKD發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，目前西藥并沒有針對(duì)足細(xì)胞損傷的有效治療藥物，而近期研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥具有抗足細(xì)胞損傷的作用。

4.2 中藥可有效減輕足細(xì)胞損傷

足細(xì)胞相關(guān)分子nephrin、podocin的表達(dá)及NLRP3-Asc-caspase1-IL-1β/IL-18信號(hào)通路均與足細(xì)胞的損傷密切相關(guān)。通路DN模型大鼠表現(xiàn)為胰島素抵抗、空腹血糖升高、尿蛋白排泄增加、SCr水平升高以及足細(xì)胞損傷，冬蟲夏草明顯改善上述病理變化；體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果均顯示冬蟲夏草顯著下調(diào)P2X7R、NLRP3、Asc、caspase1、IL-1β、IL-18的mRNA和蛋白表達(dá)水平，上調(diào)足細(xì)胞相關(guān)分子nephrin、podocin和WT-1的mRNA和蛋白表達(dá)。以上結(jié)果表明P2X7R和NLRP3炎性小體參與DN的發(fā)病過程，冬蟲夏草的治療作用機(jī)制是有效抑制P2X7R的高度表達(dá)和NLRP3-Asc-caspase1-IL-1β/IL-18通路的激活[26]。溫腎健脾方升高血清TP、ALB水平，降低U-TP、U-ALB、UUN水平，明顯降低血流量和紅細(xì)胞聚集指數(shù)、改善微循環(huán)，顯著改善DN大鼠腎小球肥大、系膜擴(kuò)張，作用機(jī)制可能與上調(diào)足細(xì)胞相關(guān)分子nephrin和podocin的基因表達(dá)有關(guān)[27]?；鐾ńj(luò)方降低DN大鼠腎臟指數(shù)、24h UTP和BUN水平，減輕腎臟結(jié)構(gòu)紊亂、基底膜增厚、系膜重度增生、足突廣泛融合等病理改變，提示化瘀通絡(luò)方可能通過上調(diào)腎小球足細(xì)胞裂孔膜蛋白P-cadherin[28]、ZO-1[29]、podocin、CD2AP[30]、足細(xì)胞骨架蛋白Synaptopodin、α-actinin-4[31]、足細(xì)胞表面標(biāo)志蛋白PCX/的mRNA和表達(dá)，抑制腎組織HPA、信號(hào)通路Notch1/Jagged1/Hey1[33]和Wnt/β-catenin[34]的過表達(dá)，減少基底膜陰離子位點(diǎn)丟失，維持足細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)和功能，保護(hù)腎功能，延緩DN病程發(fā)展。此外，高糖環(huán)境誘導(dǎo)小鼠足細(xì)胞損傷模型，腎絡(luò)通抑制足細(xì)胞VEGF、Flt-1mRNA和蛋白表達(dá)水平，改善足細(xì)胞損傷，保護(hù)腎功能[35]。RhoA/ROCK1信號(hào)通路在足細(xì)胞突起形成過程中發(fā)揮重要作用。益腎活血方干預(yù)DN大鼠后，24h UTP明顯減少、ALB升高，作用機(jī)制可能與抑制RhoA、ROCK1的表達(dá)有關(guān)[36]。由于足細(xì)胞的為高度分化細(xì)胞，破壞后再生能力極低，所以正常生理狀態(tài)下足細(xì)胞靠自身修復(fù)維持生理穩(wěn)定性，自我修復(fù)的過程高度依賴于足細(xì)胞中的自噬小體，而當(dāng)自噬平衡被破環(huán)，進(jìn)而造成足細(xì)胞損傷。細(xì)胞中mTOR被認(rèn)為是直接作用于細(xì)胞自噬的負(fù)向調(diào)節(jié)因子，也是反應(yīng)自噬水平的重要標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)益腎顆?？赡芡ㄟ^下調(diào)mTOR的表達(dá)，調(diào)控PI3k/Akt/mTOR和LKB1/AMPK/ Sirt1信號(hào)通路從而降低DN大鼠SCr、BUN、24h UTP，減輕腎臟病理改變[37]。此外，王蒙等[38]通過研究腎衰Ⅱ號(hào)方對(duì)CRF大鼠的腎功能作用發(fā)現(xiàn)Ⅱ號(hào)方可以緩解腎間質(zhì)纖維化，作用機(jī)制可能與激活腎皮質(zhì)和腎髓質(zhì)中自噬相關(guān)信號(hào)通路Atg5、Beclin-1蛋白表達(dá)及升高LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值有關(guān)。另一方面，中藥在抑制足細(xì)胞凋亡方面也具有調(diào)節(jié)作用。金匱腎氣湯干預(yù)后，DN大鼠24h UTP降低，腎小球內(nèi)系膜增寬程度減輕、腎小球足細(xì)胞足突倒伏、融合明顯減輕，表明金匱腎氣湯通過下調(diào)JNK1/Bcl-2信號(hào)途徑，抑制足細(xì)胞凋亡，延緩DN的發(fā)展[39]。小檗堿抑制高糖環(huán)境誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡，作用機(jī)制可能與下調(diào)Caspase-8/Caspase-3和Bcl-2/Caspase-9/Caspase-3凋亡通路相關(guān)[40]。黃芩苷減輕DN大鼠腎臟細(xì)胞凋亡，作用機(jī)制可能是激活凋亡抑制因子survivin的表達(dá)[41]。左歸降糖益腎方降低DN小鼠空腹血糖和尿微量白蛋白，下調(diào)Bax的表達(dá)，上調(diào)Bcl-2的表達(dá)，Bax/Bcl-2比值降低。因此證明足細(xì)胞凋亡參與DN的發(fā)病過程，左歸降糖益腎方可能通過抑制足細(xì)胞凋亡發(fā)揮保護(hù)腎臟作用[42]。以上研究證明了中藥不僅可干預(yù)足細(xì)胞損傷密切相關(guān)的NLRP3-Asc-Caspase 1-IL-1β/IL-18、Notch1/Jagged1/Hey1、Wnt/β-catenin、RhoA/ROCK1等信號(hào)通路，還作用于調(diào)控PI3k/Akt/mTOR和LKB1/AMPK/ Sirt1信號(hào)通路調(diào)節(jié)足細(xì)胞的自噬平衡并有效抑制了病理性足細(xì)胞的凋亡，從而有效保護(hù)了腎臟功能。

5 結(jié)語和展望

CKD是一種由多個(gè)致病因素共同作用導(dǎo)致的疾病，其發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜。氧化應(yīng)激狀態(tài)，微炎癥環(huán)境浸潤，足細(xì)胞損傷與凋亡及腎臟纖維化廣泛存在于CKD發(fā)生發(fā)展的各個(gè)階段。隨病理學(xué)研究的深入揭示了造成慢性腎臟病每種致病因素是相互影響，不是孤立存在的。近年來研究發(fā)現(xiàn)造成腎臟損傷的病理學(xué)激活受著多條信號(hào)通路的共同調(diào)控，每條信號(hào)通路之間存在著相互串?dāng)_和調(diào)控。這證明病理機(jī)制的復(fù)雜性與目前單一藥物的單一作用靶點(diǎn)之間的矛盾，通過多靶點(diǎn)治療CKD是臨床上迫切需要的。隨網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、基因組學(xué)、代謝組學(xué)、免疫組學(xué)等更全面，更系統(tǒng)的研究方法的應(yīng)用，中藥對(duì)CKD更深層次的作用機(jī)制研究仍有著巨大的空間?？偨Y(jié)近年中藥治療CKD的研究成果發(fā)現(xiàn)中藥可作用于不同靶點(diǎn)，通過改善各個(gè)病理因素治療疾病，為中藥治療CKD的臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)。