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酒精對骨組織代謝影響機制的研究進展

2020-01-10 20:17申意偉徐西林張曉峰李雪呂航謝欣昇張騁白洋范楨亮
中國骨質(zhì)疏松雜志 2020年2期
關(guān)鍵詞:骨細胞成骨細胞酒精

申意偉 徐西林 張曉峰 李雪 呂航 謝欣昇 張騁 白洋 范楨亮

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),黑龍江哈爾濱150040

2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院,黑龍江哈爾濱150001

酒精攝入對骨密度和骨量的影響與劑量和飲酒時間有關(guān)[1-2],且酒精攝入對多種組織有影響[3-5]。雖然輕度慢性飲酒對骨骼的影響不大,但確切影響取決于諸多因素,包括年齡、性激素狀況和營養(yǎng)水平等。慢性酒精攝入和酗酒對骨組織有害[6],并且增加骨質(zhì)疏松[7-8]及骨壞死[9]的風(fēng)險。然而,很難估計對骨組織產(chǎn)生正面影響的最佳飲酒量。慢性重度酒精攝入可影響成骨細胞和破骨細胞活性、抑制骨形成,實際上這些機制是復(fù)雜多樣的,現(xiàn)綜述如下。

1 酒精對成骨細胞和破骨細胞的影響

慢性酒精攝入對骨代謝影響的相關(guān)報道主要集中在抑制骨形成,而只有少數(shù)研究報道酒精對骨吸收的毒性作用[10],甚者導(dǎo)致股骨頭壞死[9]。研究[11]表明,乙醇對骨細胞有多種直接作用?;趧游锖图毎囵B(yǎng)研究[1],表明酒精可以以劑量依賴的方式改變成骨細胞成骨和增殖活性。在長期酒精攝入的條件下,成骨細胞活性顯著降低并誘發(fā)骨密度降低[12-14],這無疑增加了骨折的風(fēng)險。相反,輕度飲酒對骨密度和骨代謝幾乎沒有影響。然而,在動物研究中,間歇性酒精攝入導(dǎo)致成骨細胞生成減少和破骨細胞生成增加[15]。骨鈣蛋白起源于骨形成的晚期階段,并且發(fā)現(xiàn)酗酒者的骨鈣蛋白水平降低,導(dǎo)致骨吸收顯著增加[16]。酒精對骨組織代謝的影響是復(fù)雜多樣的[17],確切機制仍需進一步研究。

2 酒精對細胞促炎因子的影響

研究表明[18-19],促炎細胞因子可以顯著調(diào)節(jié)破骨細胞生成和脂肪細胞分化。慢性酒精濫用導(dǎo)致腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白細胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)的增加與脛骨強度的降低,與成骨細胞生成的抑制有關(guān)[20],從某種程度上說明酒精可能介導(dǎo)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致骨損傷。使用IL-6基因敲除小鼠灌胃酒精4個月的研究表明,酒精可誘導(dǎo)野生型小鼠血清IL-6水平升高,但IL-6基因敲除小鼠中成骨細胞功能和骨形成能力降低。進一步研究表明,核因子κB受體活化因子配體 (receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL mRNA)僅在野生型小鼠的骨髓培養(yǎng)細胞中表達,而在其他組中則不表達[18],表明IL-6和RANKL表達可調(diào)節(jié)成骨細胞功能和破骨細胞生成,這可能是酒精導(dǎo)致骨質(zhì)減少的原因之一。作為腫瘤壞死因子(TNF)家族成員,RANKL可以與同源受體 RANK和骨保護素(osteoprotegerin,OPG)結(jié)合,后者可在酒精誘導(dǎo)骨代謝中起重要作用。實際上,OPG水平的增加與每日酒精攝入量呈正相關(guān)關(guān)系[21]。TNF-α 和 IL-6介導(dǎo)OPG與RANK/RANKL誘導(dǎo)酒精性骨丟失[21]。與成骨細胞中IL-6表達增加相關(guān)的信號通路可以通過蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)依賴性通路誘導(dǎo)蛋白酪氨酸激酶活性來調(diào)節(jié)[2],隨著酒精攝入,活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)水平的增加可能直接導(dǎo)致骨髓中TNF-α的產(chǎn)生[22]。此外,通過用N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)處理阻斷了酒精誘導(dǎo)骨髓中TNF-α水平升高。更引人注意的是,NAC可以逆轉(zhuǎn)酒精誘導(dǎo)間充質(zhì)基質(zhì)細胞向脂肪細胞的分裂[23],表明氧化應(yīng)激可能有助于TNF-α誘導(dǎo)成骨細胞生成抑制。采用TNF受體拮抗劑治療逆轉(zhuǎn)了酒精對成骨細胞生成的抑制,諸多破骨細胞生成的細胞因子可能在酒精誘導(dǎo)的骨代謝疾病中起重要作用,但是繁雜作用機制不甚清晰。

3 酒精對氧化應(yīng)激的影響

NOX家族中不同的同源物組織表達有一定的特異性,它們正常時即保持一定的活性,產(chǎn)生生理水平的ROS。在酒精攝入后,NOX家族的三個成員(NOX 1、2、4)的mRNA表達在成骨細胞中顯著上調(diào)[24],并且NOX4被認為是調(diào)節(jié)細胞增殖和凋亡的最具響應(yīng)性的因子[25-26],酒精攝入導(dǎo)致氧化應(yīng)激,最終導(dǎo)致 ROS產(chǎn)生、減少骨形成[27-28]。酒精攝入可介導(dǎo)ROS抑制骨形成[29],ROS的產(chǎn)生可能導(dǎo)致骨組織細胞膜和核酸損傷[30-31],導(dǎo)致骨代謝異常[32]。基于大鼠成骨細胞系的研究[24]表明酒精誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激促進相關(guān)衰老通路的激活并可上調(diào)成骨細胞中RANKL mRNA的表達水平。相反,NOX的產(chǎn)生可被雌激素阻斷,并且某些植物雌激素可以逆轉(zhuǎn)酒精對RANKL mRNA表達的影響[33]。長期酒精攝入可以影響由RANKL信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)的破骨細胞活性進而導(dǎo)致骨量減少[34],增加骨質(zhì)疏松風(fēng)險,酒精對ROS水平產(chǎn)生影響也可能與NF-κB,JNK和Wnt通路、MAPK[35]和 STAT3 等信號傳導(dǎo)有關(guān)。

4 酒精對雌激素的影響

雌激素已被證明可以預(yù)防男性和女性骨質(zhì)疏松[36-38],實驗研究[39]表明,飲酒年輕女性血清雌激素水平下降,骨形成標志的骨鈣蛋白也被抑制[40],影響骨重建[41]。據(jù)報道[42],RANK/RANKL/OPG通路與雌激素紊亂導(dǎo)致骨質(zhì)疏松關(guān)系密切,雌激素及其受體通過介導(dǎo)該信號通路作用于破骨細胞抑制酒精誘導(dǎo)的骨量丟失[43],表明雌激素對酒精性骨質(zhì)疏松癥可起積極治療作用。在信號網(wǎng)絡(luò)中絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號傳遞途徑起著極為重要的作用,控制著細胞多種生理過程,如細胞生長、發(fā)育、分裂、死亡等。胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signalregulated kinase,ERK)是 MAPK家族的一員,它的信號傳遞途徑是涉及調(diào)節(jié)細胞生長、發(fā)育及分裂的信號網(wǎng)絡(luò)的核心。目前認為,雌激素可在短時間內(nèi)激活骨細胞中的ERK[44],對細胞代謝起重要調(diào)節(jié)作用。酒精代謝的主要副產(chǎn)物乙醛可通過成骨細胞中ERK活化介導(dǎo)導(dǎo)氧自由基生成進而誘導(dǎo)RANKL mRNA轉(zhuǎn)錄水平升高[45],導(dǎo)致骨量減少。由于雌激素被認為對骨細胞具有抗氧化作用,雌激素參與酒精誘導(dǎo)骨代謝異常的確切機制需要進一步研究[44]。

5 酒精對甲狀旁腺素-維生素D的影響

酒精攝入導(dǎo)致骨骼代謝異常與甲狀旁腺素水平有關(guān)[46],酒精可能是通過甲狀旁腺素-維生素D軸對骨礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生干擾[47]。有證據(jù)[48]表明,甲狀旁腺素及其相關(guān)蛋白參與維生素D活化,維生素D在鈣離子沉積以及成骨細胞功能和骨微觀結(jié)構(gòu)重塑中起著積極作用。甲狀旁腺素對骨細胞數(shù)量的影響可能與通過介導(dǎo)蛋白激酶C調(diào)節(jié)間充質(zhì)干細胞的成骨作用有關(guān)[49]。甲狀旁腺素可以在一定程度上改善骨質(zhì)礦化[50-51],不能預(yù)防酒精引起的骨髓脂肪細胞異常代謝[52]。脂肪細胞和成骨細胞之間的關(guān)聯(lián)仍不清楚,需要進一步研究。維生素D通過刺激成骨細胞中維生素D受體,對骨基質(zhì)礦化和細胞分化產(chǎn)生積極作用[3]。過量飲酒導(dǎo)致維生素D缺乏[53],然而,補充維生素D后發(fā)現(xiàn)RANKL/OPG比率下調(diào),導(dǎo)致破骨細胞生成減少,可逆轉(zhuǎn)酒精中毒所致骨代謝受損[54],降低骨質(zhì)疏松及骨折的風(fēng)險。

6 酒精對骨組織代謝通路的影響

6.1 Wnt通路

Wnt信號傳導(dǎo)在20世紀80年代被報道,并且近年來已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其在骨形成中的重要作用[55]。酒精誘導(dǎo)骨細胞效應(yīng)的機制似乎與激活 Wnt/βcatenin通路有關(guān)[56]。β-catenin通過在細胞質(zhì)中的積累和向細胞核的易位而對靶基因轉(zhuǎn)錄發(fā)揮作用。此外,酗酒者成骨細胞和破骨細胞的增殖、分化和凋亡受中Wnt/β-catenin的調(diào)節(jié),這種通過Wnt信號傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)可能通過增加間充質(zhì)骨髓干細胞向脂肪細胞的分化而發(fā)生作用[23]。乙醇攝入可以抑制Wnt/β-catenin 通路,并激活 PPAR-c。酒精濫用者分泌的硬化蛋白水平顯著高于對照組[57],硬化蛋白的升高與骨合成減少和骨吸收增加有關(guān)[58],這種作用可能通過拮抗LRP5和LRP6結(jié)合作用以及Wnt信號傳導(dǎo)[59]來調(diào)節(jié)。

6.2 PI3K/AKT/mTOR通路

慢性酒精攝入不僅對成骨細胞和破骨細胞產(chǎn)生毒性作用,而且對骨髓間充質(zhì)干細胞(BMSCs,具有很強的分化能力,可分化為成骨細胞和脂肪細胞[60])亦有不利影響。此外,慢性酒精攝入導(dǎo)致BMSCs向脂肪細胞分化,使骨髓中脂肪積累增加,并導(dǎo)致骨質(zhì)減少和骨質(zhì)流失[61]。幾種分子通路可能涉及酒精誘導(dǎo)的BMSC譜系分化,包括Wnt和mTOR通路。通過mTOR(屬于PI3K蛋白激酶家族,是一種主要的營養(yǎng)傳感通路)發(fā)出信號[62],與其他蛋白質(zhì)相互作用調(diào)節(jié)不同細胞類型的增殖以及差異表達。最近的研究[63]表明,mTOR在控制間充質(zhì)干細胞譜系分化為脂肪細胞中起重要作用,使脂肪生成基因PPAR-c的表達增加,而成骨基因Runx2(Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2)的表達受到抑制。此外,mTOR通路可能在破骨細胞生成中起重要作用,最近的研究[64]表明,抑制mTOR可以促進破骨細胞凋亡并抑制破骨細胞分化。高劑量的乙醇抑制了BMSCs的成骨分化,并且隨著脂肪形成基因PPAR-c和LPL(脂蛋白脂酶)水平的升高,成脂分化顯著增加[61,65],此外,骨組織微結(jié)構(gòu)分析表明,酒精含量越高導(dǎo)致骨密度降低越顯著。

6.3 生長激素/胰島素樣生長因子1通路

生長激素/胰島素樣生長因子(growth hormone/insulin-like growth factor,GH-IGF)通路是復(fù)雜的,在骨重建的調(diào)節(jié)中起重要作用[17,66],涉及多種激素。研究[68]已經(jīng)證明,酒精攝入可導(dǎo)致GH分泌異常[67],慢性酗酒可致使IGF-1 mRNA的表達顯著下降。體外研究[70]表明,用GH刺激成骨細胞和軟骨細胞可能導(dǎo)致細胞分化和增殖[69],該效應(yīng)可能與IGF-1合成和分泌調(diào)節(jié)有關(guān)。重度酒精攝入可能損害GH-IGF軸并導(dǎo)致成骨和脂肪生成之間的不平衡。長期飲酒不僅會抑制IGF-1活性,還會增加胰島素生長因子結(jié)合蛋白1(insulin growth factor binding protein 1,IGFBP1)的產(chǎn)生[71]。IGF-1 和IGFBP1之間這種相互關(guān)系的機制可能部分歸因于IGF-1 抵抗[72],也可能與 mTOR 有關(guān)[73],然而,這種機制尚未完全確定。

7 小結(jié)

我國由于特有的飲酒文化已成為酒精性疾病高發(fā)的重災(zāi)區(qū),酒精可對多種組織造成損傷,長期大量飲酒引起骨代謝紊亂、骨量丟失、骨微觀結(jié)構(gòu)退化致使骨脆性增加,使骨折和骨壞死風(fēng)險增加。酒精攝入通過減少骨形成和增加骨降解,對骨代謝表現(xiàn)出毒性作用,酒精引起的骨質(zhì)損傷治療應(yīng)側(cè)重于增加骨生成和降低破骨細胞活性。酒精這種毒副作用可能涉及促炎因子,氧化應(yīng)激、Wnt/β-catenin、PI3K/AKT/mTOR和RANKL/RANK等通路參與其中,然而酒精導(dǎo)致骨損傷的機制是復(fù)雜的,仍需進一步研究。

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