姚 中1 ，郭 泰2 ，楊志明 ，盧 芳

隨著社會經(jīng)濟發(fā)展、人民生活水平的提高，心血管疾病已成為城鄉(xiāng)居民死亡的首要原因。冠心病是其重要組成部分[1]。急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome， ACS)因死亡率高、預(yù)后差在冠心病中受到高度關(guān)注。ACS包括急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛3種類型。 隨著科技進步，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)已成為STEMI病人治療的有效手段，極大地降低了病人的死亡率與致殘率。臨床研究發(fā)現(xiàn)，部分病人雖及時行PCI術(shù)開通“罪犯”血管，但存在術(shù)中和(或術(shù)后)并發(fā)癥，如術(shù)中冠狀動脈“慢血流”“無復(fù)流”，術(shù)后缺血事件、支架內(nèi)血栓栓塞、惡性心律失常及心力衰竭的發(fā)生率明顯增加等，嚴(yán)重影響病人預(yù)后。研究表明，減輕血栓負(fù)荷，可改善STEMI病人PCI術(shù)后并發(fā)癥[2]。目前臨床術(shù)前、術(shù)后口服阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板聚集治療中，冠狀動脈內(nèi)血栓形成的發(fā)生率仍有4.0%～12.8%[3]。因此，替羅非班作為第三代非肽類血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，其強效抗血小板作用在臨床實踐中備受關(guān)注。本研究就替羅非班作用機制、臨床應(yīng)用研究進展做一綜述。

1 替羅非班作用機制

替羅非班具有高選擇性、競爭性抑制纖維蛋白原和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的結(jié)合，抑制血小板黏附和聚集。①通過替羅非班的抗血小板聚集作用，可以減輕栓塞冠狀動脈的血栓負(fù)荷[4]；②抑制炎癥因子及縮血管物質(zhì)(如血栓素A2、血清素、過量氧自由基等)的釋放，減輕栓塞冠狀動脈的炎癥反應(yīng)和舒血管作用[5-6]；③替羅非班還可以減少PCI術(shù)過程中微血栓的脫落，避免血管遠(yuǎn)端發(fā)生栓塞，改善血流微循環(huán)，使梗死相關(guān)區(qū)域增加再灌注[7]。

2 替羅非班在STEMI病人PCI治療中的應(yīng)用

替羅非班具有多種保護作用，研究者廣泛研究了其對STEMI病人PCI治療術(shù)后、短期預(yù)后、遠(yuǎn)期并發(fā)癥的影響。Multi-Strategy研究表明替羅非班治療后病人術(shù)后90 mim心電圖ST段明顯回落，提示其可顯著恢復(fù)心肌血供[8]。在替羅非班對STEMI病人PCI術(shù)后短期臨床預(yù)后的研究中發(fā)現(xiàn)，替羅非班可改善病人短期臨床預(yù)后。Lavi等[9]研究發(fā)現(xiàn)替羅非班可降低STEMI病人住院期間嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生率。多項研究表明，替羅非班可明顯降低STEMI病人不良心血管事件(如心源性猝死、心力衰竭、再梗死、再次血運重建等)發(fā)生率[8，10-12]。

研究者進一步研究了替羅非班對STEMI病人遠(yuǎn)期并發(fā)癥的影響。隨訪研究表明，替羅非班可降低STEMI病人心血管復(fù)合終點事件的發(fā)生率[11，13]。 目前，替羅非班的臨床獲益已被證實。指南亦推薦在STEMI病人PCI術(shù)中應(yīng)用替羅非班[14-15]，但對于具體給藥途徑及使用劑量尚無推薦，需要進一步探究具體使用方法，使臨床獲益最大化。

3 不同給藥途徑對替羅非班作用的影響

3.1 靜脈給藥途徑 心肌梗死病人一經(jīng)確診，會迅速開通靜脈通路積極搶救，其中包括靜脈輸注替羅非班。Hermanides等[16]研究表明，相比單純直接PCI治療，早期靜脈給予大劑量替羅非班+急診PCI治療可降低心肌梗死相關(guān)的初始血栓負(fù)荷，恢復(fù)血液灌注。Timmer等[17]研究表明，靜脈給予大劑量替羅非班，PCI術(shù)后心電圖ST段回落更加明顯，并可降低病人術(shù)后1年內(nèi)的死亡率。上述研究表明，通過靜脈給予大劑量替羅非班，可以改善病人術(shù)后、短期預(yù)后及遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

3.2 冠狀動脈給藥途徑 替羅非班通過外周靜脈途徑給藥，雖在5 min內(nèi)可達(dá)到有效血藥濃度，但因肝臟的“首過消除”作用，會降低冠狀動脈內(nèi)的有效血藥濃度[18]。為了避免肝臟的“首過消除”效應(yīng)，之后研究了冠狀動脈途徑給予藥的臨床獲益。有研究發(fā)現(xiàn)，通過冠狀動脈給藥可使GPⅡb/Ⅲa 受體結(jié)合位點被更充分占據(jù)，發(fā)揮更強的抗血小板作用[19]。多項研究表明，通過冠狀動脈給予替羅非班，可提高術(shù)后心肌灌注水平，降低術(shù)后9個月之內(nèi)的心血管不良事件發(fā)生率[20-21]。

3.3 兩種給藥途徑的比較 因為STEMI病人PCI治療術(shù)后通常會靜脈輸注替羅非班，針對兩種給藥途徑的研究，主要集中在術(shù)前靜脈給藥或是術(shù)中冠狀動脈給藥。具體哪種方式具有更大臨床獲益，需進一步研究。

Song等[22]研究發(fā)現(xiàn)STEMI病人急診PCI術(shù)前通過靜脈途徑給予替羅非班與單純PCI術(shù)在病人臨床獲益中并無明顯差異。這可能是因為肝臟的“首過消除”效應(yīng)影響藥物到達(dá)冠狀動脈的濃度。因此，多數(shù)專家認(rèn)為，替羅非班是否有療效的關(guān)鍵之處在于術(shù)中如何使藥物的血藥濃度達(dá)到靶劑量。Turkmen等[23]針對STEMI病人急診PCI術(shù)中經(jīng)冠狀動脈及靜脈兩種不同途徑給予相同劑量替羅非班治療進行了研究，結(jié)果表明，冠狀動脈給藥組的住院天數(shù)及住院期間心血管不良事件發(fā)生率大大降低。替羅非班通過冠狀動脈給藥比靜脈途徑有更大的臨床獲益。

4 應(yīng)用不同劑量替羅非班的臨床療效

替羅非班呈劑量依賴性，臨床具體使用劑量指南并沒有具體推薦。目前常規(guī)應(yīng)用方法為：術(shù)前10 min 10 μg/kg靜脈注射，隨后以0.15 μg/(kg·min)持續(xù)靜脈輸注。有研究發(fā)現(xiàn)，使用常規(guī)劑量替羅非班對STEMI病人近期和遠(yuǎn)期心血管不良事件的發(fā)生率并沒有降低，甚至有些文獻報道常規(guī)劑量增加了病人術(shù)后心血管不良事件的發(fā)生率，并認(rèn)為這是由替羅非班使用劑量造成的[24]。Multi-Strategy及on-TIME 2研究[8，12]發(fā)現(xiàn)，高劑量替羅非班不僅沒有增加出血風(fēng)險，還可降低STEMI病人冠狀動脈內(nèi)的血栓負(fù)荷，提高血管再通率，降低近期和遠(yuǎn)期的心血管不良事件的發(fā)生率。

目前尚無大規(guī)模臨床研究證實半劑量替羅非班的療效，多項研究表明，與常規(guī)劑量相比，半劑量組近期及遠(yuǎn)期心血管事件發(fā)生率并無顯著差異，同時可明顯降低出血事件發(fā)生率[25-26]。

在心肌梗死治療中，替羅非班的安全劑量是臨床關(guān)注的重點，如何平衡出血與抗栓是研究的重中之重，需進一步研究探索替羅非班的安全劑量以指導(dǎo)臨床廣泛使用。

5 總結(jié)與展望

替羅非班競爭性抑制纖維蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受體的結(jié)合，抑制血小板聚集、抑制血栓形成。STEMI病人PCI治療時使用替羅非班，可改善病人近期、遠(yuǎn)期的臨床預(yù)后。目前對于替羅非班在STEMI病人行PCI術(shù)中應(yīng)用的有效性和安全性臨床證據(jù)較少，更缺少劑量和維持時間的研究，還需要進行大規(guī)模、多中心、隨機、雙盲的臨床研究，以進一步評價其治療的有效性及安全性。