梁麗娜，李亞敏

人體體表和體腔內(nèi)存在大量的微生物，它們定植于胃腸道、皮膚、口腔、呼吸道等部位，與其生存的微環(huán)境共同構(gòu)成人體微生態(tài)系統(tǒng)，許多研究證實(shí)人體微生態(tài)系統(tǒng)與健康的維持和疾病的發(fā)生關(guān)系密切，其中以腸道微生態(tài)系統(tǒng)最為重要[1]。腸道菌群是腸道微生態(tài)系統(tǒng)中主要的活性成分，目前已發(fā)現(xiàn)并證實(shí)的腸道菌群包含約70種細(xì)菌，其中擬桿菌門(mén)(Bacteroidetes)和厚壁菌門(mén)（Firmicutes）約占細(xì)菌總數(shù)95%以上[2]。腸道菌群參與人體營(yíng)養(yǎng)代謝、生長(zhǎng)發(fā)育、免疫力調(diào)節(jié)及維持腸道結(jié)構(gòu)和屏障的完整性等[3]。腸道菌群的改變不僅與胃腸道本身疾病有關(guān)，而且與許多急慢性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，例如糖尿病、肥胖癥、炎癥性腸病、克羅恩病、阿爾茨海默氏病和抑郁癥等[4-10]。近幾年越來(lái)越多的研究表明，腸道菌群失調(diào)可能在一些疑難性眼病的發(fā)生和發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用，如糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）、年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）、葡萄膜炎和原發(fā)性開(kāi)角型青光眼 （primary open-angle glaucoma,POAG）等，腸-眼軸成為眼科基礎(chǔ)研究和臨床研究的新焦點(diǎn)。與其它學(xué)科相比，腸道微生態(tài)在眼科尤其是中醫(yī)眼科領(lǐng)域的研究報(bào)道還很少，因此，本文擬對(duì)腸道菌群與眼病之間的相關(guān)性研究進(jìn)行綜述，并從腸-眼軸角度探討中醫(yī)藥對(duì)眼病的防治，希望為攻克疑難性眼病的研究提供一些新思路。

1 腸道微生態(tài)與眼病的相關(guān)性

1.1 糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病與腸道微生態(tài)失調(diào)的相關(guān)性已被許多研究證實(shí)[11-15]，近年來(lái)學(xué)者們采用先天性糖尿病模型小鼠（db/db）探討腸道菌群對(duì)DR發(fā)生的影響。Grant等[16]發(fā)現(xiàn)間斷性禁食（intermittent fasting，IF）可以延長(zhǎng)db/db小鼠生存期、促進(jìn)脂質(zhì)代謝、改善肝功能、減少DR的發(fā)病率，菌群檢測(cè)顯示，IF干預(yù)后小鼠腸道中影響膽汁酸代謝的關(guān)鍵菌群增加達(dá)到正常水平，提示IF可能通過(guò)重塑小鼠腸道微生態(tài)平衡防止DR發(fā)生。最近，發(fā)表在內(nèi)分泌知名雜志《Diabetes》上的一篇研究[17]亦發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，db/db小鼠腸道中疣微菌門(mén) （Verrucomicrobia）及軟壁菌門(mén)（Tenericutes）含量較正常小鼠明顯增加，而擬桿菌門(mén)（Bacteroidetes）及厚壁菌門(mén)（Firmicutes）含量明顯下降，經(jīng)過(guò)IF干預(yù)后，盡管糖化血紅蛋白含量沒(méi)有變化，但是IF干預(yù)組小鼠生存期明顯延長(zhǎng)，DR的發(fā)病率顯著降低。腸道微生物分析顯示，與自由采食飼養(yǎng)的db/db小鼠相比，干預(yù)組厚壁菌門(mén)（Firmicutes）水平升高，擬桿菌門(mén) （Bacteroidetes）和疣微菌門(mén)（Verrucomicrobia）含量減少，這種菌群變化與腸道粘蛋白、杯狀細(xì)胞數(shù)量、絨毛長(zhǎng)度的增加及血漿肽聚糖減少有關(guān)。膽汁酸代謝測(cè)量表明，IF組小鼠?；切苋パ跄懰?（TUDCA）（一種神經(jīng)保護(hù)性膽汁酸）含量顯著增加，自由采食組小鼠則沒(méi)有。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持通過(guò)間斷性禁食可以重塑腸道微生態(tài)，產(chǎn)生對(duì)神經(jīng)具有保護(hù)作用的物質(zhì)，進(jìn)而阻止DR的發(fā)生。

1.2 葡萄膜炎

人體白細(xì)胞抗原B27 （human leucocyte antigen B27，HLA-B27）是急性葡萄膜炎的主要相關(guān)抗原之一。Lin等[18]采用“代表性生物組原位核型分析”技術(shù)結(jié)合16S rRNA基因測(cè)序方法，將HLA-B27和人β-微球蛋白轉(zhuǎn)基因大鼠的盲腸菌群與野生型大鼠的菌群進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與野生型大鼠相比，轉(zhuǎn)基因大鼠（Paraprevotella spp）和普通擬桿菌（Bacteroides vulgatus）增加，理研菌科（Rikenellaceae）豐度降低，提示腸道菌群可能參與了自身免疫性葡萄膜炎的發(fā)生。關(guān)于腸道菌群在葡萄膜炎發(fā)病機(jī)制中的確切作用目前尚不清楚，有學(xué)者提出假說(shuō)[19]：腸道菌群紊亂引發(fā)腸道粘膜炎癥，腸道粘膜的炎癥進(jìn)一步引起腸系膜通透性改變，導(dǎo)致微生物或其代謝物質(zhì)遷移至眼部，直接或者通過(guò)分子模擬、致敏引發(fā)葡萄膜炎。Nakamura等[20]發(fā)現(xiàn)，誘發(fā)自體免疫性葡萄膜炎小鼠的腸道菌群發(fā)生了改變，隨著葡萄膜炎的持續(xù)加重，與對(duì)照組的差異變得更加明顯，口服抗生素后視網(wǎng)膜中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量增加、外周淋巴組織中的效應(yīng)T細(xì)胞和細(xì)胞因子的水平下降，葡萄膜炎病變程度減輕。在隨后的報(bào)道中，該研究小組使用熒光蛋白標(biāo)記的轉(zhuǎn)基因小鼠，首次證明了葡萄膜炎中淋巴細(xì)胞在腸道和眼睛之間的遷移[21]。最近，Janowitz等[22]研究發(fā)現(xiàn)，與未免疫的小鼠相比，實(shí)驗(yàn)性自身免疫性葡萄膜炎 (experimental autoimmune uveoretinitis,EAU) 小鼠的腸道在眼部炎癥發(fā)作之前表現(xiàn)出α 多樣性降低，在葡萄膜炎最嚴(yán)重階段，EAU小鼠腸道菌群中普雷沃氏菌屬（Prevotella）、乳桿菌屬（Lactobacillus）、厭氧原體屬（Anaeroplasma）、Parabacteroides、厚壁菌門(mén)（Firmicutes）和梭菌屬（Clostridium）含量增加，回腸中的抗菌肽 （例如Reg3c，S100A8和lipocalin）的含量亦增加，上述研究支持腸道菌群參與了自身免疫性葡萄膜炎的發(fā)生及發(fā)展。

1.3 青光眼

原發(fā)性開(kāi)角型青光眼主要的病理特征是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞喪失，引起不可逆轉(zhuǎn)的視功能下降甚至失明，全球約7960萬(wàn)人罹患此病[23]。本病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，Chen等[24]研究發(fā)現(xiàn)，眼內(nèi)壓（intraocular pressure,IOP）的升高可以誘導(dǎo)T細(xì)胞滲入視網(wǎng)膜，這種T細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞變性，即使在IOP恢復(fù)到正常水平后變性仍然持續(xù)存在，但在沒(méi)有共生菌群環(huán)境下飼養(yǎng)的小鼠不會(huì)發(fā)生青光眼T細(xì)胞浸潤(rùn)反應(yīng)及神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的變性，提示共生菌群引發(fā)的T細(xì)胞浸潤(rùn)在青光眼的發(fā)病機(jī)制中可能有重要作用。Gong等[25]對(duì)腸道菌群和青光眼的相關(guān)性做了進(jìn)一步研究，采用Illumina MiSeq平臺(tái)對(duì)來(lái)自30名POAG患者和30名健康受試者糞便中的細(xì)菌進(jìn)行16SrRNA V4基因測(cè)序，并基于氣相色譜/質(zhì)譜（GC-MS）方法檢測(cè)所有受試者血清樣品中的代謝產(chǎn)物，分析腸道微生物種類(lèi)、宿主循環(huán)代謝產(chǎn)物和臨床表型之間的關(guān)系。與對(duì)照組相比，POAG患者中普雷沃氏科（Prevotellaceae）、不明腸桿菌科（unidentified Enterobacteriaceae）和大腸桿菌（Escherichia coli）顯著增多，而巨單胞菌屬（Megamonas）和普通擬桿菌屬（Bacteroides plebeius）明顯減少。POAG患者代謝組學(xué)改變包括5種氨基酸、2種激素衍生物、1種嘌呤衍生物、1種膽汁酸衍生物和1種有機(jī)酸。還表明檸檬酸與巨單胞菌屬（Megamonas）呈正相關(guān)，而Lγ-谷氨酰-L-丙氨酸、3-甲氧基-4-羥基苯乙二醇（3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol，MHPG）、膽酸葡萄糖醛酸和次黃嘌呤與巨單胞菌屬（Megamonas）呈負(fù)相關(guān)。平均視力與布勞特氏菌屬（Blautia）呈負(fù)相關(guān)，平均視野缺損值與柔嫩梭菌屬（Faecalibacterium）呈負(fù)相關(guān)，平均神經(jīng)纖維層厚度與鏈球菌（Streptococcus）呈正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)POAG患者和健康個(gè)體的腸道菌群組成以及血清中代謝產(chǎn)物存在明顯差異，證實(shí)青光眼的發(fā)病機(jī)制與腸道菌群具有相關(guān)性。

1.4 年齡相關(guān)性黃斑變性

AMD是發(fā)達(dá)國(guó)家50歲以上人群首要的致盲性眼病[26]，肥胖是AMD發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[27]。Admas等[28]研究表明，在男性受試者中，腰/臀比每增加0.1，發(fā)生早期和晚期AMD的幾率分別增加了13%和75%。眾所周知，飲食是導(dǎo)致肥胖癥發(fā)生的主要因素，一項(xiàng)研究探討了高血糖和低血糖飲食對(duì)腸道菌群和AMD發(fā)展的影響，發(fā)現(xiàn)飼喂高血糖飲食的衰老小鼠視網(wǎng)膜出現(xiàn)了早中期AMD病理改變，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）色素沉著萎縮、脂褐素沉積和光感受器變性，而低糖飼養(yǎng)小鼠未見(jiàn)上述改變。有趣的是，將高糖飲食喂養(yǎng)的小鼠后期改用低糖飲食后，視網(wǎng)膜病變停止發(fā)展甚至恢復(fù)，進(jìn)一步的菌群檢測(cè)顯示AMD風(fēng)險(xiǎn)與梭菌目（Clostridiales）豐度增加有關(guān)，而對(duì)AMD的保護(hù)與擬桿菌門(mén)（Bacteroidetes）增多有關(guān)。同高糖飲食相似，高脂飲食也可引起腸道菌群改變。另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示[29]，與常規(guī)飲食飼養(yǎng)的小鼠相比，高脂飲食飼養(yǎng)小鼠腸道擬桿菌門(mén)（Bacteroidetes）豐度降低，而厚壁菌門(mén)（Firmicutes）豐度提高，激光誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新生血管CNV病變程度明顯加重。Zinkernagel等[30]對(duì)AMD患者和對(duì)照組的腸道宏基因組進(jìn)行了序列測(cè)定，發(fā)現(xiàn)在AMD患者中，厭氧棍狀菌屬（Anaerotruncus）、顫桿菌克（Oscillibacter）、瘤胃球菌屬（Ruminococcus torques）、優(yōu)桿菌屬（Eubacterium ventriosum）相對(duì)富集，而在對(duì)照組中，埃氏擬桿菌屬（Bacteroides eggerthii）相對(duì)較多。AMD患者腸道微生物富含L-丙氨酸發(fā)酵、谷氨酸降解和精氨酸生物合成途徑的基因表達(dá)增加，而脂肪酸延長(zhǎng)途徑相關(guān)基因的表達(dá)減少。上述研究表明，腸道菌群變化和AMD之間有重要關(guān)聯(lián)性[31-32]。

2 腸道微生態(tài)與中醫(yī)藥的相關(guān)性

2.1 腸道微生態(tài)與中醫(yī)理論

近十余年來(lái)，中醫(yī)藥與腸道微生態(tài)的相互關(guān)系日益受到關(guān)注。從理論上講，中醫(yī)整體觀認(rèn)為人與環(huán)境密切相關(guān)，人是自然界的一部分。一方面，自然界的變化影響人體的生命和活動(dòng)；另一方面，人體通過(guò)自身的調(diào)節(jié)機(jī)能與自然界保持統(tǒng)一。此外，地理環(huán)境、社會(huì)環(huán)境亦是影響人體機(jī)能的重要因素。微生態(tài)學(xué)認(rèn)為腸道微生態(tài)與宿主及環(huán)境相互作用、相互依賴(lài)，腸道微生物的組成和功能通常會(huì)隨著宿主的基因、飲食和環(huán)境等因素的變化而改變，與上述的中醫(yī)整體觀很相似[33]。在發(fā)病機(jī)制方面，中醫(yī)認(rèn)為“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”，所以治病注重扶正祛邪，陰平陽(yáng)秘。微生態(tài)學(xué)認(rèn)為，當(dāng)腸道微生態(tài)平衡因某種因素被破壞導(dǎo)致微生態(tài)失調(diào)，外襲菌和致病菌在體內(nèi)定植，誘發(fā)腸道代謝紊亂及機(jī)體免疫功能失調(diào)而發(fā)病。因此，致病與否決定于微生態(tài)平衡與失調(diào)的轉(zhuǎn)換過(guò)程，所以，治療不是單純殺菌和抑菌，而是使微生態(tài)重新恢復(fù)健康的平衡狀態(tài)，正常菌群充分發(fā)揮生物拮抗作用，將致病菌驅(qū)除，這與中醫(yī)扶正祛邪理論異曲同工[34]。著名的微生物學(xué)家魏曦教授曾指出：“中醫(yī)的四診八綱是從整體出發(fā)，探討人體平衡和失調(diào)的轉(zhuǎn)化機(jī)制，并通過(guò)中藥使失調(diào)恢復(fù)平衡。因此，微生態(tài)學(xué)很可能成為打開(kāi)中醫(yī)奧秘大門(mén)的一把金鑰匙?！?/p>

2.2 腸道微生態(tài)與中藥

傳統(tǒng)中藥多經(jīng)口服方式進(jìn)入體內(nèi)，首先與之接觸的就是胃腸道，中藥進(jìn)入腸道后與腸道菌群的相互作用是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，目前的發(fā)現(xiàn)主要集中在兩個(gè)方面：首先，中藥通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群的種類(lèi)和數(shù)量發(fā)揮治療作用。例如，譚周進(jìn)等[35]研究發(fā)現(xiàn)，四磨湯可以增加患者腸道細(xì)菌總數(shù)、減少乳酸菌數(shù)量、增加雙歧桿菌數(shù)量，有效緩解脾虛性便秘。仝小林等[36]對(duì)450例糖尿病合并脂代謝紊亂患者進(jìn)行多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究發(fā)現(xiàn)，降糖調(diào)脂復(fù)方與二甲雙胍都可以顯著增加腸道布勞特氏菌屬（Blautia spp）豐度，除此之外，降糖調(diào)脂方還能富集柔嫩梭菌屬（Faecalibacterium spp），這些菌群的改變與血糖和血脂的改善呈顯著相關(guān)性，提示降糖調(diào)脂復(fù)方與二甲雙胍可能都是通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群結(jié)構(gòu)來(lái)改善血糖和血脂的代謝。另一方面，中藥在腸道菌群代謝影響下其化學(xué)成分發(fā)生改變，使藥物吸收增加、毒性降低。人參皂苷Rb1本身的生物利用度很低，經(jīng)腸道菌群代謝后去糖基化形成人參二醇，后者能很好地被腸道吸收，增加生物利用度[37-38]；烏頭堿是附子、川烏等藥用植物中的主要有毒成分，同時(shí)也是其消炎、止痛的有效成分，烏頭堿經(jīng)口服后在腸道菌群代謝作用下變?yōu)楸郊柞躅^原堿，這種新的脂類(lèi)生物堿具有與烏頭堿同樣的藥理活性，但其毒性明顯低于烏頭堿［39］。還有一些中藥經(jīng)細(xì)菌代謝后產(chǎn)生了新的活性成分，番瀉苷本身無(wú)瀉下作用，口服后番瀉苷經(jīng)腸道菌群代謝產(chǎn)生的番瀉苷元瀉下作用明顯［40］。類(lèi)黃酮廣泛存在于葛根、黃芩、槲寄生、桑白皮、銀杏葉等常見(jiàn)中藥中，一篇發(fā)表于《Science》上的研究證實(shí)流感小鼠腸道中的梭狀芽胞桿菌（Clostridium orbiscindens）能將類(lèi)黃酮代謝成為脫氨基酪胺酸（desaminotyrosine，DAT），后者能大幅降低流感病毒引發(fā)的肺部傷害［41］。

3 從腸-眼軸看中醫(yī)藥防治疑難性眼病

3.1 對(duì)病因病機(jī)的再認(rèn)識(shí)

脾具有運(yùn)化水谷精微的功能，脾胃運(yùn)化功能正常，正氣充盛，邪不外侵，衛(wèi)氣化源充足，衛(wèi)外有權(quán)?！捌ⅰ钡倪@種“運(yùn)化”和“抗邪”功能與腸道菌群對(duì)機(jī)體代謝、免疫功能的作用相似，后者可能是中醫(yī)“脾”生理功能的生物學(xué)基礎(chǔ)之一。當(dāng)腸道菌群保持相對(duì)穩(wěn)態(tài)時(shí)，機(jī)體營(yíng)養(yǎng)代謝功能正常，脾胃化生水谷精微；當(dāng)腸道微生態(tài)紊亂時(shí)，機(jī)體代謝發(fā)生異常，脾失健運(yùn)，或化生氣血不足，或產(chǎn)生濕熱、濁毒等邪實(shí)[42-44]。精、氣、血是維持眼生理活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，而脾主化生元?dú)?，是精、氣、血的主要?lái)源，故脾胃異常是眼病病機(jī)的關(guān)鍵。李東垣在《脾胃論》中言：“胃氣一虛，耳、目、口、鼻，俱為之病”，《蘭室秘藏》曰：“夫五臟六腑之精氣，皆稟受于脾，上灌于目，脾者諸陰之道也，目者血脈之宗也，故脾虛則五臟之精氣皆失所司，不能歸明于目矣”。AMD屬“視瞻昏渺”“視直如曲”范疇，雖然臨床上所見(jiàn)證型復(fù)雜，但其主要病機(jī)是由于肝、脾、腎功能失調(diào)所致[45-46]，其中脾氣虛弱是早期AMD的主要證候類(lèi)型[47]。脾氣虛弱、肝腎虧虛導(dǎo)致精血不足，生化無(wú)源，精氣不能上榮于目，目失濡養(yǎng)而目視不明；脾氣虛弱則水濕運(yùn)化無(wú)度，氣機(jī)不利，清陽(yáng)不升，濁陰不降，痰瘀之邪內(nèi)生，變生玻璃膜疣、滲出、出血等。葡萄膜炎的發(fā)病受體質(zhì)、環(huán)境、外感、飲食、勞倦等因素影響，其病因病機(jī)也與肝、脾、腎功能的失調(diào)有關(guān)。肝主疏泄，開(kāi)竅于目，肝經(jīng)風(fēng)熱或肝郁化火，熱邪上擾，灼傷瞳仁；脾胃失職，運(yùn)化水濕失調(diào)，濕熱內(nèi)蘊(yùn)上蒸于目，黃仁受累；肝腎陰虛，虛火上炎，熏傷黃仁。其中濕性重濁黏滯，為病纏綿難愈，日久還可化熱，故葡萄膜炎與“濕”的關(guān)系最為密切，是葡萄膜炎反復(fù)發(fā)作的主要病因[48]。古代中醫(yī)文獻(xiàn)沒(méi)有DR的病名，王肯堂在《證治準(zhǔn)繩·消癉》云：“三消久之，精血既虧，或目無(wú)見(jiàn)，或手足偏廢如風(fēng)疾，然此證消腎得之為多，但用治下消中諸補(bǔ)藥，滋生精血自愈”?，F(xiàn)代中醫(yī)各家對(duì)DR的認(rèn)識(shí)各不相同，但多數(shù)認(rèn)為本病病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)。本虛為氣陰兩虛、陰陽(yáng)兩虛，標(biāo)實(shí)為瘀血阻絡(luò)。有醫(yī)家認(rèn)為本病病機(jī)早期以脾虛、氣血不足為主，后期以肝腎陰虛、腎精不足為主，血瘀貫穿本病始終[49]。以上論述可以發(fā)現(xiàn)眼病的發(fā)生與肝、脾、腎功能失調(diào)有關(guān)，近年來(lái)中醫(yī)證候研究發(fā)現(xiàn)脾虛證、脾虛濕熱證、腎陽(yáng)虛衰證與腸道微生態(tài)失調(diào)相關(guān)，其中脾虛證與腸道微生態(tài)之間關(guān)系更為密切[50-51]。因此，腸道微生態(tài)失調(diào)可能是上述眼病發(fā)生的啟動(dòng)病因，由之產(chǎn)生的病理產(chǎn)物及相關(guān)細(xì)胞因子通過(guò)腸系膜的血循環(huán)上達(dá)于目，改變了眼部微環(huán)境，導(dǎo)致眼病的發(fā)生。借助宏基因組學(xué)、代謝組學(xué)等系統(tǒng)生物學(xué)的方法，分析不同眼病腸道微生態(tài)的菌落特征，闡明致病菌及其代謝毒素引起的中醫(yī)證候的分子機(jī)制，一方面可以通過(guò)標(biāo)志性代謝產(chǎn)物相關(guān)代謝途徑，探索證的物質(zhì)基礎(chǔ)，另一方面也為辨證論治、異病同治提供理論依據(jù)。

3.2 對(duì)中醫(yī)藥防治眼病的新思考

隨著人們對(duì)腸道微生態(tài)在疾病發(fā)生發(fā)展中作用的認(rèn)識(shí)，如何糾正腸道菌群失調(diào)亦成為研究的熱點(diǎn)，糞群移植（fecal microbiota transplantation,FMT）作為一項(xiàng)新型技術(shù)吸引了廣泛關(guān)注。FMT是將健康人糞便中的功能菌群移植到患者腸道內(nèi)，重建新的腸道菌群，實(shí)現(xiàn)腸道內(nèi)、外疾病的治療[52]。追溯FMT發(fā)展歷史，早在東晉（317～420年）時(shí)期，葛洪著《肘后備急方》 中的黃龍湯可能是最早的糞便移植療法：“絞糞汁，飲數(shù)合至一二升，謂之黃龍湯，陳久者佳”。清朝葉天士也用金汁治療熱入營(yíng)血證，如《溫?zé)嵴摗分小盃I(yíng)分受熱……若加煩躁、大便不通，金汁亦可加入”。中藥中還有很多其他動(dòng)物的排泄物，如《素問(wèn)·腹中論》中雞矢醴，目前臨床還在應(yīng)用的五靈脂和夜明砂，五靈脂是鼯鼠的糞便，是常用的活血祛瘀藥；夜明砂是蝙蝠的糞便，具有清肝明目、散瘀消積功效，臨床用于青盲、雀目、目赤腫痛等疾病的治療[53]。當(dāng)時(shí)中醫(yī)使用這些糞便入藥并未考慮腸道微生態(tài)，只是長(zhǎng)期經(jīng)驗(yàn)積累發(fā)現(xiàn)這些糞便對(duì)某些疾病有效。目前研究證實(shí)FMT對(duì)腸炎、肝病、肥胖癥、多發(fā)性硬化癥等多種疾病具有良好的療效[54]，世界上已有數(shù)十萬(wàn)例患者接受了FMT治療，這種新型療法使越來(lái)越多的患者受益，但是FMT的預(yù)期治療費(fèi)用極其昂貴，很多患者將無(wú)法承受。另外，從治療的規(guī)范性來(lái)看，人類(lèi)糞便中的微生物和代謝物含量在個(gè)體之間以及個(gè)體內(nèi)隨時(shí)間的變化而存在很大差異，除非其活性成分經(jīng)過(guò)鑒定和純化，否則很難保證產(chǎn)品不同批次的一致性[55]。因此，F(xiàn)MT尚沒(méi)有在臨床廣泛應(yīng)用，目前也沒(méi)有FMT治療眼病的研究報(bào)道。除了直接移植正常菌群的方法外，是否可以用其它方法使失調(diào)的腸道微生態(tài)恢復(fù)至正常？ 陰平陽(yáng)秘是中醫(yī)理論的核心，調(diào)節(jié)平衡是中醫(yī)治療的最大特色。臨床研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)中藥提取物、中藥有效成分及中藥復(fù)方具有調(diào)節(jié)腸道菌群、重塑腸道微生態(tài)作用，如熟地黃的水提物可以使中年肥胖女性患者腸道中放線菌門(mén)（phylum Actinobacteria）和雙歧桿菌屬（genus Bifidobacterium）等益生菌豐度增加，同時(shí)使厚壁菌門(mén)（phylum Firmicutes）和布勞特氏菌屬（genus Blautia）減少[56]；鹽酸小檗堿可顯著增加糖尿病大鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量，顯著降低大腸桿菌數(shù)量，同時(shí)血糖、胰島素抵抗指數(shù)等均呈下降趨勢(shì)［57］；多項(xiàng)研究表明中藥復(fù)方能扶植益生菌乳桿菌屬（Lactobacillus）、雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）等生長(zhǎng)，抑制致病菌腸球菌屬（Enterococcus）、大腸桿菌（Escherichia coli）等的繁殖，對(duì)腸道菌群具有顯著的調(diào)節(jié)作用。一方面，可以將這些研究成果應(yīng)用到眼病的防治中；另一方面，也可以從腸道微生態(tài)的角度探討中醫(yī)藥防治疑難性眼病的作用機(jī)制，比如，參苓白術(shù)散和黃芪建中湯常用來(lái)治療脾虛濕困型AMD患者［58-59］，而有研究顯示參苓白術(shù)散可有效改善脾虛小鼠腸道菌群紊亂，顯著增加益生菌雙歧桿菌和乳酸桿菌的數(shù)量［60］?；谇笆鯝MD患者及動(dòng)物模型腸道中擬桿菌屬下降的事實(shí)，推測(cè)參苓白術(shù)散可能是通過(guò)重塑腸道微生態(tài)從而起到治療AMD的作用，至于如何通過(guò)腸-眼軸發(fā)揮作用，具體的分子機(jī)制是什么還需要進(jìn)一步探討。

4 小結(jié)

隨著系統(tǒng)生物學(xué)的逐步建立與發(fā)展，腸道菌群的研究?jī)A向于其整體性及多樣性，如通過(guò)宏基因組學(xué)、宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)及其代謝組學(xué)來(lái)探索腸道內(nèi)共生微生物的群體行為，解釋其與宿主的生理及病理關(guān)系[61-62]。今后，將有更多的證據(jù)顯示出腸-眼軸是眼病防治的靶點(diǎn)，腸道微生態(tài)的研究為認(rèn)識(shí)眼病的發(fā)生規(guī)律和藥物藥效的機(jī)制提供了嶄新的視角，也為靶向腸道微生物的藥物研發(fā)提供了越來(lái)越多的理論和技術(shù)支撐。通過(guò)中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群改善腸道微生態(tài)，改變宿主的代謝狀況，進(jìn)而阻斷或逆轉(zhuǎn)疑難性眼病的發(fā)生和發(fā)展是未來(lái)新的研究方向。