胡欣燕，李璐瑒，郭桂明#(1.首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院藥學部，北京 100010； .首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院臨床藥學科，北京 100010)

1 止癢藥粉概述

止癢藥粉為首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院的醫(yī)療機構(gòu)制劑，是皮外科專家趙炳南老先生的臨床經(jīng)驗方，含有國家規(guī)定的毒性藥品管理品種——輕粉，以及2種有毒的含鉛中藥官粉、密陀僧。作為法定醫(yī)療機構(gòu)制劑，止癢藥粉收錄于1984年北京市衛(wèi)生局編寫的《醫(yī)療單位制劑規(guī)程》[1]，組方為：冰片、煅爐甘石、枯礬、官粉、炙乳香、輕粉、松香各和密陀僧；制法為：取冰片、輕粉分別研為細粉備用，其余6味藥混合研成細粉，過100目篩，與上述細粉套研，混勻即得；用法為：外用，撒布患處，或用凡士林配成10%～20%的軟膏。

止癢藥粉功效為去濕收斂，殺蟲止癢，用于濕疹(濕瘍)、神經(jīng)性皮炎(濕癬)和皮膚瘙癢癥(癮疹)，特別對頑癬、慢性濕疹等有較好的療效[2]。治療上述疑難、頑奇之濕疹瘙癢，平和的藥物作用不大，非用輕粉、官粉和密陀僧等毒性藥的峻烈藥性不可。因為止癢藥粉療效確切，該方也收載于其他外用中藥制劑匯編中[3-5]。

止癢藥粉所含重金屬成分在發(fā)揮特殊療效的同時，安全性亦不容忽視。其中，輕粉收載于《中華人民共和國藥典》，規(guī)定了其含量測定的標準，且輕粉外用的安全性已經(jīng)有較完善的評估[6]。但另外2種含鉛中藥官粉和密陀僧只收載于各省市中藥飲片炮制規(guī)程，沒有定量的標準，故有必要對其外用的安全性進行分析評估。

2 鉛的毒性

鉛是常見的具有銀白色光澤的軟金屬，主要通過食物、空氣和水的攝入而進入人體，而且具有很強的蓄積性。鉛進入人體血液形成可溶性鉛化合物，如甘油磷酸鉛，并通過血液循環(huán)迅速被組織吸收，主要分布在肝、腎等人體組織中。當人體中的鉛蓄積超過一定的量時，可引起鉛中毒，破壞人的造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)等[7]。

鉛也是一種傳統(tǒng)毒物，早在公元前就曾有吸入鉛黃和鉛白中毒的癥狀描述。鉛及其無機化合物進入人體的途徑主要是經(jīng)呼吸道和消化道進入，一般不能經(jīng)由皮膚侵入。四乙鉛可以通過皮膚吸收[8]。有機鉛可經(jīng)呼吸道和皮膚吸收。鉛及其化合物的毒性大小與其在體液中的溶解度、鉛顆粒大小、中毒途徑和化合物形態(tài)有關(guān)。一般而言，溶解度大、顆粒小的化合物毒性較大[9]。引起急性中毒的量因鉛化合物不同而有差別[10]。

3 止癢藥粉中含鉛中藥的安全性

3.1 含鉛藥物概述

很多國家使用含鉛的傳統(tǒng)藥物。應曉蘭等[11]對全球范圍內(nèi)傳統(tǒng)藥物所致鉛中毒的報道進行了綜述，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)藥物引起鉛中毒病例的臨床表現(xiàn)多為非特異性癥狀，以消化系統(tǒng)癥狀多見，如腹痛、腹脹、便秘、惡心和嘔吐等，也有頭痛、頭暈、多動、注意力不集中和抑郁等神經(jīng)精神系統(tǒng)表現(xiàn)，以及面色蒼白等血液系統(tǒng)表現(xiàn)和其他多種癥狀。

在我國，鉛的藥用價值早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中就有記載，鉛化合物類中藥主要包括密陀僧、鉛丹(黃丹)、鉛粉(官粉)和鉛霜等，均為有毒之品，內(nèi)服外用均宜慎重。

官粉為鉛粉的別稱[12]，其為用鉛加工制成的堿式碳酸鉛[2PbCO3·Pb(OH)2]，有消積、殺蟲、解毒、燥濕、收斂和生肌的功效，主治疳積、蟲積腹痛、痢疾、癥瘕、瘧疾、疥癬、癰疽潰瘍、濕疹、口瘡、丹毒、燙傷和狐臭。

密陀僧為硫化物類方鉛礦族方鉛礦提煉銀、鉛時沉積的爐底，或為鉛熔融后的加工制成品，主要含氧化鉛(PbO)，尚含少量砂石、金屬鉛和二氧化鉛(PbO2)等夾雜物，以及微量鉛、銻、鐵、鈣和鎂等；該藥具有燥濕、殺蟲、解毒、收斂和防腐的功效，主治瘡瘍潰爛久不收斂、口瘡、濕疹、疥癬、狐臭、汗斑、黯、酒皶鼻和燒燙傷[13]。

密陀僧和鉛丹都是鉛的氧化物，含有相同的元素，但二者加工方法不同，含鉛量不同，在臨床上的應用也有所差異；而且，由于二者鉛原子和氧原子組成的結(jié)構(gòu)和比例不同，其拉曼光譜呈現(xiàn)明顯差異[14]。古代人化妝一般使用含鉛妝粉，但使用者較少，危害較輕[15]。中藥文獻或標準中，一般將毒性中藥分為“大毒”“有毒”和“小毒”3種[16]。官粉和密陀僧都屬于有毒中藥，應在充分研究的基礎上，控制風險，合理使用。

3.2 密陀僧、鉛粉外用的安全性評價

含鉛中藥致鉛中毒的報道屢見不鮮，但報道較多集中于鉛丹，涉及密陀僧、鉛粉的報道很少。鉛丹亦稱為黃丹、紅丹[13]，為用純鉛加工制成的四氧化三鉛(Pb3O4)，因其可作為嬰幼兒爽身粉的成分，亦是中藥黑膏藥的基質(zhì)，故其使用比較廣泛。周琴等[17]對1981—2009年我國23個省市含鉛中藥致鉛中毒的文獻分析結(jié)果顯示，納入的1 082例患者中，鉛丹致鉛中毒590例(占54.5%)，密陀僧和鉛粉致鉛中毒分別為98例(占9.1%)和35例(占3.2%)；密陀僧無外用致鉛中毒病例；僅鉛粉有11例患者內(nèi)外兼用致鉛中毒，其余24例均為口服鉛粉致鉛中毒。

含鉛中藥不易通過皮膚進入體內(nèi)，但鉛可通過破潰皮膚直接吸收入血，造成鉛蓄積或慢性鉛中毒[18]。例如，粱青枝等[19]報道，患者使用含有氧化鉛的藥物外敷燒傷面，導致出現(xiàn)鉛中毒性腸麻痹性腸梗阻、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高和貧血等急性鉛中毒癥狀；王悅等[20]報道，患者使用主要成分為黃丹、砒霜、明礬和川貝等的偏方敷在肛門處治療痔瘡，導致亞急性砷鉛中毒；晏光琛等[21-22]通過家兔和人體試驗證實，皮膚破損外用含鉛藥物(主要成分為密佗僧，含鉛量為142 mg/kg)確有鉛吸收的危險，說明損傷皮膚長期接觸含鉛藥物可致血鉛水平升高。因此，傅澄洲等[23]提出，外用含鉛中藥，1次用量不得超過20 g鉛丹，用藥范圍應小于30 cm2，用藥時間不應超過3個月；若皮膚、黏膜有破損者，用藥時間應以1周內(nèi)為宜。

劉瓦利等[24]外用三種含鉛方劑治療濕疹及神經(jīng)性皮炎，結(jié)果顯示，所有患者(最長治療時間為3個月)均未見鉛中毒癥狀，局部皮損亦未發(fā)現(xiàn)毒副作用及過敏現(xiàn)象；但是，在動物血尿鉛含量的測定中，發(fā)現(xiàn)有微量鉛吸收現(xiàn)象。該研究中三個觀察組患者使用了三種含鉛方劑的霜劑，其中2號方和3號方分別含鉛粉和密陀僧，濃度分別為4.4%和6.0%，折合成含鉛量分別約為3.62%和5.58%，均高于止癢藥粉中鉛粉和密陀僧的合計含鉛量(約1.35%～2.7%)，說明止癢藥粉中上述2種含鉛中藥的用量在安全范圍內(nèi)。

3.3 密陀僧與狼毒

密陀僧與狼毒是中藥“十九畏”配伍禁忌的內(nèi)容之一?！笆朔础薄笆盼贰迸湮榻呻m然流傳已久，但都不是絕對的配伍禁忌，其中不少藥對在臨床上配伍應用，不過密陀僧與狼毒的配伍并不多見，這可能是由于二者本身均有毒性。密陀僧與狼毒配伍的相關(guān)研究較少，故也有研究認為二者配伍似屬“相惡”或“相反”范疇[25]。

常敏毅[26]對小鼠灌胃、腹腔注射104倍成人劑量的狼毒-密陀僧，小鼠均表現(xiàn)出活力增加、飲食量提高，提示狼毒、密陀僧合用在臨床上可能不會造成嚴重的毒性反應。李樹幟等[27]的研究結(jié)果顯示，狼毒與密陀僧配伍后，其主要化學成分未見明顯變化，也未見新的化合物產(chǎn)生，鉛離子溶出量有所增加。毛曉健等[28]的實驗結(jié)果表明，狼毒與密陀僧合用后能顯著降低白細胞計數(shù)，血紅蛋白含量較單藥組有升高趨勢，對紅細胞計數(shù)未見明顯影響；實驗過程中合用組有動物死亡，且合用后藥效降低。

上述文獻只是基于化學和動物實驗，沒有外用的給藥途徑報道，密陀僧與狼毒外用的配伍禁忌有待進一步研究。但即使是外用，臨床也應避免密陀僧與狼毒合用。止癢藥粉主要用于頑癬、慢性濕疹，狼毒也常用于病毒性疣、皮膚真菌病、丹毒、毛囊炎、陰癢及陰囊濕疹等皮膚疥癬類疾病，止癢藥粉與含有狼毒成分的中藥制劑應避免合用。

3.4 飲片質(zhì)量控制

鉛粉、密陀僧均為用鉛加工制成，上述2種含鉛中藥的飲片標準都收載于《北京市中藥飲片炮制規(guī)范(2008年版)》[29]，其他很多省份的中藥飲片炮制規(guī)范亦有收載其一，但都只記載了定性鑒別的方法，未對其中主要含量做出規(guī)定。

密陀僧為鉛礦石冶煉而成的粗制氧化鉛，此外還含有少量其他元素，且不同產(chǎn)地的密陀僧所含其他元素種類和含量不同[30]。張紹琴等[31]采用乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)滴定法對七個不同產(chǎn)地密陀僧中氧化鉛的含量進行測定，結(jié)果顯示，不同產(chǎn)地密陀僧中氧化鉛的含量不同，高者可達92.16%，低者僅86.00%。黃東亮等[32]采用EDTA滴定法測定了四個密陀僧樣本中主成分氧化鉛的含量，分別為88.73%、90.14%、86.41%和92.93%。此外，有文獻報道，市場上出現(xiàn)過一種用電器化工廠在熔煉報廢變電設備內(nèi)有色金屬時的殘渣制成的密陀僧偽品[33]。因此，在制劑生產(chǎn)投料時應加以鑒別。

鉛粉主要為堿式碳酸鉛，多以2PbCO3·Pb(OH)2表示。但由于制法不同，組成也時有變化，如以xPbCO3·Pb(OH)2表示，x可從1.88至2.72[13，30]?？梢?，不同制法的鉛粉含鉛量有所差別，臨床配制成藥或制劑應使用固定品種，從而保證藥品的均一性。

3.5 劑型選擇

外用藥在局部發(fā)揮作用，臨床在考慮外治處方時應選擇適當?shù)膭┬?。止癢藥粉為外用散劑，1984年北京市衛(wèi)生局《醫(yī)療單位制劑規(guī)程》[1]中記載其使用方法為：可撒布患處，或用凡士林配成10%～20%的外用軟膏劑?！逗喢髦嗅t(yī)皮膚病學》記載，該藥可裝入布袋外撲或用油調(diào)外敷，也可配成5%～20%軟膏外用，還可混合在其他藥膏中外用，稱止癢藥膏[4]。凡士林和油均屬于軟膏劑的油性基質(zhì)，藥粉與油性基質(zhì)混勻成膏，施治于體表后發(fā)揮局部治療作用，因基質(zhì)不同，藥物吸收量有所差異。

礦物藥的溶出成分因劑型不同而有所差異，因此，針對止癢藥粉等含毒性礦物藥的制劑，不建議輕易改變劑型，應按照臨床已有經(jīng)驗的散劑、軟膏或油調(diào)外用，適用于不同類型的濕疹，確保用藥安全。

3.6 嬰幼兒用藥

吳娜等[34]報道了1例5個月女嬰因患濕疹外敷“一掃光”藥膏[含紅丹(Pb3O4)、鉛粉及其他礦物類中藥]致鉛中毒的案例。此外，外用鉛丹(黃丹、紅丹)等含鉛中藥治療嬰幼兒濕疹導致鉛中毒的報道并不少見[35-37]。對鉛的高吸收率和發(fā)育期間快速的神經(jīng)分化，使兒童更易受到鉛中毒的危害[38]?？梢姡瑡胗變翰灰耸褂煤U中藥。

4 結(jié)論

臨床上關(guān)于鉛的日常接觸蓄積或急性中毒的研究報道較多，但是關(guān)于含鉛藥物外用的安全性報道有限，與該類藥物在臨床外用越來越少有關(guān)。目前，臨床報道的關(guān)于有毒中藥的中毒癥狀、不良反應及解救措施均局限于體內(nèi)給藥，而大量的臨床外用給藥缺少相關(guān)毒性研究支撐[39]。有毒中藥外用具有潛在的安全隱患，應該受到高度重視，有些藥物即使在常量下長期外用也可導致蓄積性中毒。某些外用有毒中藥的安全性沒有得到客觀評價，導致出現(xiàn)不良反應后，這些藥物逐漸在臨床退出使用，長此以往，無疑是不利于療效明確的傳統(tǒng)中藥制劑的傳承。因此，正確評價外用有毒中藥的安全性，對于其推廣以及臨床合理使用非常重要。

鉛的吸收途徑主要是經(jīng)腸道和呼吸道吸收，極少經(jīng)皮吸收，將鉛粉涂于皮膚表面并不影響血鉛和尿鉛水平[40]。止癢藥粉雖然含有2種含鉛的有毒中藥，通過上文分析，這2類含鉛中藥常外用治療皮膚外科疾病，沿用至今，其外用導致中毒的報道罕見。因此，在原料基源準確、質(zhì)量穩(wěn)定的情況下，應用止癢藥粉辨證治療頑濕聚結(jié)類濕疹，安全性可以保證。同時，應注意兒童和妊娠期婦女不宜使用止癢藥粉；該藥不宜與含有狼毒的其他制劑外用；急性炎癥性皮膚病、黏膜病損患者慎用；對汞過敏者禁用。此外，在使用止癢藥粉過程中應注意臨床觀察，外用涂敷面積不可過大，且劑量宜偏小，不適合持續(xù)長期應用，以防吸收蓄積中毒。

止癢藥粉中含有的2種含鉛中藥均為鉛加工制品，其飲片標準中尚無含鉛量的明確規(guī)定，相關(guān)部門或可在標準中完善該部分內(nèi)容，從而在制定含該類原料制劑的質(zhì)量標準時有據(jù)可依，并可以進一步豐富含鉛中藥外用的臨床安全性數(shù)據(jù)，保障用藥安全。