孟 超，吳玉琳，鄭雙艷，許寶華（.平邑縣人民醫(yī)院，山東 平邑 73300；.南昌大學江西醫(yī)學院，江西 南昌 330006）

1 臨床資料

患者，女性，65歲，因咳嗽、咳痰、喘息60余年，加重10 d，于2018年11月23日入院治療。入院診斷：慢性支氣管炎急性發(fā)作，阻塞性肺氣腫?；颊呒韧灾夤苎?、哮喘病史，平素口服氨茶堿緩釋片止喘治療。入院后檢查：白細胞6.44×109·L-1，中性粒細胞計數(shù)2.58×109·L-1，全血CRP測定10.70 mg·L-1，B型鈉尿肽前體（pro-BNP）297 pg·mL-1，肝功、腎功、電解質大致正常。CT示：1）慢性支氣管炎、肺氣腫，右肺中葉肺大泡。2）雙肺炎性病變；雙側胸膜增厚。3）左肺上葉、右肺下葉占位性病變。心臟彩超示：LVEF 0.59。入院后，給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（3.375 g，q 12 h，ivgtt）抗感染治療，注射用多索茶堿（0.2 g，q 12 h，ivgtt）止喘治療，效果不佳。2018年12月11日GM實驗示半乳甘露聚糖抗原檢測≥5 μg·L-1，結果陽性，結合CT，考慮侵襲性曲霉菌感染，給予患者口服伊曲康唑片（商品名稱：易啟康，成都倍特藥業(yè)有限公司，批號180602，規(guī)格0.1 g）0.2 g，qd，首劑加倍抗真菌治療。用藥后患者訴咳嗽、咳痰較前好轉，無胸悶、氣喘，于2018年12月29日出院。出院后繼續(xù)口服伊曲康唑片抗真菌治療?；颊咦允龀鲈浩陂g，于2019年1月20日停用伊曲康唑，于2019年1月27日因喘憋，咳嗽、咳白色黏痰，伴發(fā)熱，最高體溫達39.2 ℃，雙下肢水腫再次入院。入院后檢查：白細胞5.96×109·L-1，中性粒細胞百分數(shù)74.70%，全血CRP測定69.54 mg·L-1，B型鈉尿肽前體（pro-BNP）6817.0 pg·mL-1，血漿D-二聚體測定0.63 mg·L-1，降鈣素原檢測10.19 ng·mL-1?？紤]患者心衰合并肺部感染，未再給予應用伊曲康唑。予螺內(nèi)酯片（20 mg，tid），呋塞米片（20 mg，qd），氫氯噻嗪片（25 mg，tid）利尿抗心衰治療，同時予頭孢哌酮舒巴坦注射液（4 g，q 12 h，ivgtt）抗感染治療。于2019年2月12日患者檢查B型鈉尿肽前體（pro-BNP）1788.0 pg·mL-1，患者心衰癥狀好轉。于2019年2月14日患者病情反復，抗感染不佳，考慮患者仍存在真菌感染，再次予伊曲康唑片0.2 g，qd，首劑加倍抗真菌治療。于2019年2月19日再次血液檢測患者B型鈉尿肽前體（pro-BNP）5172.0 pg·mL-1，考慮患者心衰很可能是由伊曲康唑所致，予以停藥。2019年2月23日患者自動出院。

2 討論

伊曲康唑屬三唑類抗真菌藥，是一種廣譜、高效的抗真菌藥物，口服制劑生物利用度高，具有良好的抗真菌活性和獨特的藥代動力學特點，被廣泛應用于臨床治療各種真菌感染。近幾年被用來治療肺部真菌感染，取得了較好的療效[1]。該藥在臨床應用中表現(xiàn)出良好的安全性，臨床上常見的不良反應為惡心、腸道紊亂、腹瀉和上腹疼等消化道癥狀，多為一過性，在高劑量下（＞400 mg·d-1）可能出現(xiàn)低鉀血癥，可逆性肝酶升高等癥狀[2]，引起充血性心力衰竭較為罕見，僅有少數(shù)相關文獻報道。本文報道1例伊曲康唑導致的心力衰竭，旨為臨床安全合理使用伊曲康唑提供參考。

2.1 關聯(lián)性評價

根據(jù)國家ADR監(jiān)測中心制定的關聯(lián)性評價標準，患者出現(xiàn)雙下肢水腫，憋喘以及pro-BNP升高等心衰癥狀很可能為伊曲康唑所致，關聯(lián)性判定依據(jù)如下：①存在合理的時間關系?；颊呷朐呵盁o心衰癥狀，B型鈉尿肽前體（pro-BNP）未見異常，入院后應用伊曲康唑治療肺部真菌感染40 d后出現(xiàn)了雙下肢水腫，憋喘等臨床癥狀。②患者停藥并采取積極的抗心衰對癥治療后臨床癥狀好轉?；颊咄Ｓ靡燎颠蚝蟛⒔o予螺內(nèi)酯、呋塞米、氫氯噻嗪改善心衰治療17 d后，pro-BNP逐漸改善為1788.0 pg·mL-1。③患者停藥后再次使用伊曲康唑不良反應復現(xiàn)。于2019年2月14日，患者感染控制不佳，再次使用伊曲康唑抗真菌治療，同時服用改善心衰的藥物，于6 d后，行血液檢測pro-BNP再次升高至5172.0 pg·mL-1。④該不良反應具有發(fā)生的理論基礎。以往文獻報道，伊曲康唑所致不良反應中就有用藥后引起充血性心力衰竭的情況。從1992年9月伊曲康唑被FDA批準上市至2001年4月，F(xiàn)DA藥物不良反應報告系統(tǒng)接收58份使用伊曲康唑治療的患者發(fā)生充血性心力衰竭的報告，其中28人住院治療，13人死亡[3]。朱淼勇等[4]探討了5例伊曲康唑導致心力衰竭的案例，但5例患者均存在多種混雜因素，如糖尿病、高血壓、冠心病、長期重度貧血、肺部感染混淆了伊曲康唑的應用與充血性心力衰竭發(fā)展的相關性。Okuyan等[5]發(fā)現(xiàn)1例無基礎疾病老年女性患者使用伊曲康唑導致的心力衰竭。當給予伊曲康唑時，心力衰竭的癥狀和體征開始出現(xiàn)，當停止用藥后，癥狀和體征消失。Paul等[6]發(fā)現(xiàn)2例使用伊曲康唑導致急性收縮性心力衰竭的病例，1名中年男性患者因服用伊曲康唑6個月導致腿部腫脹和運動時呼吸困難而入院，射血分數(shù)（EF）為10%～15%，最終因心臟驟停而死亡。另一位老年男性患者因服用伊曲康唑3個月出現(xiàn)下肢水腫和運動時呼吸困難而入院，心臟B超示EF為45%，停藥后，射血分數(shù)恢復正常。

2.2 作用機制

伊曲康唑導致心力衰竭的機制尚不明確，但已有多項相關研究正在進行。Qu等[7]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)伊曲康唑對心臟有直接的負性肌力作用而降低了心肌收縮力，但不確定心臟損傷是否可逆，同時伊曲康唑可降低心率和冠狀動脈血流量，延長PR和QRS間期。Cleary等[8]研究發(fā)現(xiàn)伊曲康唑導致負性肌力作用是由于線粒體毒性的原因，其可繼發(fā)于線粒體功能障礙和擴張型心肌病。在分子生物學領域上，Head等[9]發(fā)現(xiàn)伊曲康唑可抑制線粒體蛋白電壓依賴性陰離子通道1 （VDAC1）而干擾線粒體代謝，導致AMP/ATP比例上升，并引起AMP活化的蛋白激酶（AMPK）活化，最終導致mTOR抑制。mTOR是細胞生長和增殖調控的關鍵節(jié)點。有研究[10]發(fā)現(xiàn)伊曲康唑可以抑制人臍靜脈血管內(nèi)皮細胞（HMEC-1）管腔形成，抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、內(nèi)皮一氧化氮合酶（e-NOS）、血管相關細胞遷移蛋白（AAMP）及磷酸化細胞外信號調節(jié)激酶1/2（P-ERK1/2）的表達，從而發(fā)揮抗血管生成作用。此項發(fā)現(xiàn)如今僅應用于血管瘤以及部分癌癥的治療，其與心力衰竭的關系還需要進一步的研究。

2.3 臨床建議

臨床醫(yī)生在使用伊曲康唑治療期間必須注意伊曲康唑可能導致心力衰竭等心血管不良反應。除此之外，對于有心功能障礙的患者，如充血性心力衰竭或有這種病史者，不應使用伊曲康唑治療真菌感染。如果在使用伊曲康唑治療真菌感染的過程中出現(xiàn)充血性心力衰竭的征兆或癥狀，應立即停藥。如果是在治療嚴重真菌感染時出現(xiàn)心衰癥狀，則應對使用該藥的必要性進行重新評價，以權衡利弊。