朱秋萍 ，林婷 ，鄭智茵 ，葛杭萍

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州310053；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310006）

華氏巨球蛋白血癥/淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（WM/LPL）是臨床罕見的惰性成熟B細(xì)胞淋巴瘤，可見小B淋巴細(xì)胞、淋巴漿細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤骨髓和其他器官，多見于老年男性，發(fā)病年齡63-73歲，男女比例2:1[1]。90%～95%的LPL為WM，即漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞侵犯骨髓并伴有血清單克隆IgM[2]。臨床表現(xiàn)多樣，以“貧血相關(guān)癥狀、高黏滯血癥、肝脾淋巴結(jié)腫大”較為常見。近年來，國外雖有相關(guān)研究，但國內(nèi)鮮有報道。為進一步提高對WM/LPL的認(rèn)識，現(xiàn)對本院收治的25例WM/LPL患者的臨床特征、治療及預(yù)后進行探討。

1 臨床資料

選擇2011年9月-2019年12月本院收治的25例WM/LPL患者。診斷參照 《淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤／華氏巨球蛋白血癥診斷與治療中國專家共識（2016 年版）》[3]的評價標(biāo)準(zhǔn)：（1）血清中檢測到單克隆的IgM（不計數(shù)量）。（2）骨髓中漿細(xì)胞樣或漿細(xì)胞分化的小淋巴細(xì)胞呈小梁間隙侵犯（不計數(shù)量）。（3）免疫表型：CD19（+）、CD20（+）、sIgM（+）、CD22（+）、CD25（+）、CD27（+）、FMC7（+）、 CD5（+/-）、CD10（-）、CD23（-）、CD103（-）。 10%～20%的患者可部分表達CD5、CD10或CD23，此時不能僅憑免疫表型排除WM。（4）除外其他已知類型的淋巴瘤。本組25例中，男19例，女6例，中位年齡62歲。首發(fā)表現(xiàn)：11例有貧血癥狀，8例可見癥狀性高黏滯血癥，6例表現(xiàn)為B（無法解釋的體溫＞38℃并持續(xù)3天以上；過去1個月反復(fù)盜汗；6個月內(nèi)體質(zhì)量減輕10%以上），3例有出血傾向，5例無明顯不適；查體見肝腫大2例，脾腫大8例，淋巴結(jié)腫大14例。本組髓外累及12例。本組2例在外院治療，23例于本院治療。8例化療前行血漿置換。15例接受新藥方案化療（含利妥昔單抗或硼替佐米或伊布替尼），其中5例接受RCHOP化療方案（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺＋多柔比星＋長春新堿＋潑尼松），2例接受RCOP方案（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺＋長春新堿＋潑尼松），1例接受RFC方案（利妥昔單抗+氟達拉濱+環(huán)磷酰胺），1例接受IR方案（利妥昔單抗+伊布替尼），1例接受單藥利妥昔單抗治療，2例口服伊布替尼單藥治療，3例接受BCD方案（硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松）。8例接受傳統(tǒng)方案化療（氟達拉濱、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、長春新堿、地塞米松等），其中2例接受苯丁酸氮芥+地塞米松方案，1例接受CHOP化療方案（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松），2例接受苯丁酸氮芥單藥化療，1例接受地塞米松單藥化療，2例接受FC方案（氟達拉濱+環(huán)磷酰胺）。門診或電話隨訪至2020年1月31日。

2 結(jié)果

2.1 檢查結(jié)果

2.1.1 實驗室檢查 25例中白細(xì)胞（1.1～12.6）×109/L，血紅蛋白 40～183g/L，貧血 20 例；血小板（3～511）×109/L，血小板減少 10 例；22 例（88%）分泌單克隆IgM，IgM水平3.55～144g/L，其中8例出現(xiàn)癥狀性高黏滯血癥（6例IgM≥40mg/L，其余2例IgM＜40mg/L），1例分泌單克隆IgAλ型，2例分泌單克隆IgGκ型。β2-微球蛋白水平0.39～9.62mg/L，16例β2微球蛋白≥3.0mg/L；白蛋白水平19.2～38.6g/L，11 例白蛋白＜30.0g/L。

2.1.2 骨髓、免疫學(xué)、基因及細(xì)胞遺傳學(xué)檢查 （1）骨髓中均可見漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞、淋巴細(xì)胞或異型淋巴細(xì)胞增生。（2）20例行流式細(xì)胞學(xué)檢查，其中17 例（85%）表達 CD19（+）、CD20（+）、CD5（-）、CD10（-）、CD23（-），11 例（55%）表達 CD22，3 例（15%）表達 CD23，7例（35%）表達 CD38，5 例（25%）表達CD138。（3）18例行MYD88 L265P基因檢測，其中13例（72.2%）陽性；1例行CXCR4基因檢測，結(jié)果為陰性。（4）21例行染色體檢查，20例為正常核型，1例為復(fù)雜核型二倍體。

2.2 治療結(jié)果 新藥方案化療15例中完全緩解（CR）2 例，部分緩解（PR）10 例，微小反應(yīng)（MR）1 例，疾病穩(wěn)定（SD）2 例，總有效率（ORR）86.7%；傳統(tǒng)方案化療8例中無CR，非常好的部分緩解（VGPR）1例，PR 2例，SD 5例，ORR 37.5%。截止隨訪結(jié)束，22例存活，3例死亡（2例死于疾病進展，1例死于肺部感染）。23例中位無進展生存（PFS）27個月。外院治療的2例未隨訪。

3 討論

WM/LPL是一種罕見的惰性淋巴瘤。本組發(fā)病中位年齡62歲，男女比例3.16:1，88%患者分泌單克隆IgM，與文獻報道[1]基本一致。WM/LPL臨床表現(xiàn)多樣，本組有淋巴結(jié)腫大14例，發(fā)生率較國外報道[3]高，與國內(nèi)研究[4]類似。免疫表型方面，本組17例表達CD19和 CD20，僅 3例表達 CD23，均不表達CD5和CD10，表明WM/LPL細(xì)胞為異?？寺〉某墒霣淋巴細(xì)胞。MYD88 L265P突變是WM/LPL較特異的分子生物學(xué)標(biāo)志。本研究中MYD88 L265P基因突變率為72.2%，較文獻報道[5]低，但該基因突變也可在少數(shù)邊緣區(qū)淋巴瘤等患者中檢測到[6]，故不能作為特異性診斷的指標(biāo)。CXCR4作為另一個分子生物學(xué)標(biāo)志，在WM/LPL中突變率達30%～40%，而在其他惰性B細(xì)胞淋巴瘤中鮮有報道，因此可結(jié)合CXCR4基因突變對WM/LPL行診斷與鑒別診斷[7]。

目前相關(guān)指南[8]建議無癥狀患者無需治療，即使高IgM水平也可繼續(xù)觀察。癥狀性高黏滯血癥不影響整體生存[9]，但高IgM水平導(dǎo)致的高黏滯血癥可造成器官損傷，如導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變、心肌淀粉樣變等，故適時控制IgM水平可降低因器官損傷而致殘的風(fēng)險。Treon[10]建議無論癥狀體征如何，高血清IgM水平都應(yīng)給予經(jīng)驗性治療。但目前缺乏統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。Gustine等[9]對825例新診斷的WM患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)血清IgM＞60g/L的患者出現(xiàn)癥狀性高黏滯血癥的中位時間為3個月，而血清IgM水平＜60g/L的患者約3年，該研究建議以血清IgM水平達到60g/L作為無癥狀WM患者開始治療的標(biāo)準(zhǔn)。Bustoros等[11]對439例無癥狀WM進行觀察發(fā)現(xiàn)，IgM≥45g/L的患者2年后進展為有癥狀且需治療的概率為63.6%，而IgM＜45g/L的患者則為25.7%，兩組2年內(nèi)的進展率分別為45.5%和15.1%。本組8例癥狀性高黏滯血癥與高IgM有相關(guān)性，表現(xiàn)為頭暈、記憶力減退和四肢活動不便，其中IgM≥40g/L組的癥狀性高黏滯血癥發(fā)生率較高，故作者認(rèn)為無論有無癥狀，高IgM患者應(yīng)給予經(jīng)驗性治療。

WM/LPL治療尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)方案。傳統(tǒng)方案中的烷化劑苯丁酸氮芥治療WM的ORR為38.6%，因其對造血干細(xì)胞的毒性作用大及長期使用有并發(fā)骨髓增生異常綜合征和急性白血病的風(fēng)險而較少應(yīng)用于臨床[12]。氟達拉濱作為核苷酸類似物，單藥治療WM的ORR為47.8%，而利妥昔單抗聯(lián)合氟達拉濱方案（RF）的ORR高達95.3%[13]。氟達拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案（FC）的ORR為 55%[14]，而利妥昔單抗聯(lián)合氟達拉濱和環(huán)磷酰胺（RFC）的ORR達85.4%[15]。但長期使用氟達拉濱同樣存在骨髓抑制及繼發(fā)第二腫瘤的風(fēng)險。CHOP方案作為另一種傳統(tǒng)化療方案治療WM/LPL的ORR為60%～67%，而RCHOP方案的ORR達91%～94%[16]。因此，基于療效及毒副作用的綜合考慮，目前推薦首選利妥昔單抗聯(lián)合化療藥物的治療方案。此外，研究發(fā)現(xiàn)，BRD（利硼替佐米+妥昔單抗+地塞米松）的ORR達85%[17]，但需警惕治療相關(guān)周圍神經(jīng)病變的發(fā)生。伊布替尼作為布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑已逐漸應(yīng)用于WM/LPL的治療中。Treon等[18]發(fā)現(xiàn)，伊布替尼療效及安全性良好，總體反應(yīng)率可達90%以上。本文使用新藥方案化療的總有效率達86.7%，傳統(tǒng)方案的總有效率為37.5%，提示了含新藥的化療方案能提高療效。

WM/LPL具有惰性淋巴瘤的臨床特點，隨著對WM/LPL發(fā)病機制的研究、檢測手段的增加，為更準(zhǔn)確診斷該病提供了可能。同時，新藥的開發(fā)使用將會為WM/LPL患者帶來更長的生存時間和更好的生活質(zhì)量。