邵雅昆 常建民

北京醫(yī)院皮膚科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京，100730

新型冠狀病毒(SARS-CoV-2，簡(jiǎn)稱新冠病毒)引起的新型冠狀病毒疾病(COVID-19)仍在全球范圍內(nèi)流行，據(jù)WHO(世界衛(wèi)生組織)2020年5月19日統(tǒng)計(jì)數(shù)字，全球已累計(jì)報(bào)告病例4 735 622例，死亡316 289例(https://covid19.who.int/)。新冠病毒通過(guò)呼吸道飛沫及接觸傳播，患者感染后多出現(xiàn)發(fā)熱(91.7%)、干咳(75.0%)、疲勞(75.0%)等呼吸系統(tǒng)癥狀，常伴有肺部影像學(xué)炎癥改變，稱為新型冠狀病毒肺炎(簡(jiǎn)稱新冠肺炎)[1]。新冠病毒感染也可引起消化道等臟器損傷，有關(guān)病毒感染相關(guān)皮膚型病變也受到關(guān)注，本文綜述如下。

1 新型冠狀病毒感染相關(guān)皮膚損害臨床病例報(bào)告

2020年2月4日南方醫(yī)科大學(xué)最先報(bào)道了新冠病毒感染相關(guān)蕁麻疹樣皮損[2]。2020年2月17日，武漢大學(xué)中南醫(yī)院發(fā)表文章，研究了140例新冠病毒感染臨床病例的特征，1.4%(2/140)感染者既往存在蕁麻疹病史，感染期間皮損均未復(fù)發(fā)[1]。2020年2月28日，鐘南山院士研究團(tuán)隊(duì)在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表文章，分析了全國(guó)552家醫(yī)院1099例新冠病毒感染病例的臨床特征，發(fā)現(xiàn)新冠病毒感染患者中皮膚損害發(fā)生比例為0.2%[3]，未對(duì)皮疹形態(tài)進(jìn)行進(jìn)一步研究。

意大利皮膚科醫(yī)師Recalcati[4]在歐洲皮膚病和性病學(xué)雜志發(fā)表文章，88例新冠肺炎確診患者中有18例出現(xiàn)皮膚改變，占20.5%。法國(guó)醫(yī)生Hedou等[5]隨后在該雜志發(fā)表前瞻性研究結(jié)果，分析了2020年3月15日至2020年4月2日期間法國(guó)103例新冠病毒感染者皮膚表現(xiàn)情況，5例出現(xiàn)皮膚損害，占4.9%。

我國(guó)疫情爆發(fā)初期，僅有極少數(shù)皮膚科醫(yī)師參與一線防疫工作，新冠病毒感染相關(guān)皮膚損害報(bào)告發(fā)生率過(guò)低可能與醫(yī)師對(duì)皮膚損害的認(rèn)識(shí)和重視程度有關(guān)。法國(guó)及部分國(guó)家僅對(duì)明確呼吸道疾病或住院患者進(jìn)行新冠病毒篩查，同樣會(huì)造成數(shù)據(jù)偏倚。不同人種、生活環(huán)境及國(guó)籍等因素是否對(duì)皮膚損害發(fā)生概率存在影響目前尚無(wú)定論。

2 新型冠狀病毒感染相關(guān)皮膚損害類型及特點(diǎn)

2.1 紅斑發(fā)疹型及蕁麻疹型皮損 新型冠狀病毒感染相關(guān)紅斑發(fā)疹型及蕁麻疹樣皮損主要累及軀干，多伴面部受累，無(wú)黏膜改變。我國(guó)最早的新冠病毒感染相關(guān)蕁麻疹樣皮損報(bào)道來(lái)自廣東順德[2]。該患者否認(rèn)過(guò)敏史及慢性蕁麻疹病史，與湖北襄陽(yáng)親屬密切接觸14天后出現(xiàn)全身性散發(fā)性紅斑，伴輕微干咳，首診為蕁麻疹，抗過(guò)敏治療后皮疹一過(guò)性消退，后期癥狀反復(fù)，治療期間先后三次新冠病毒核酸檢測(cè)陰性，最終根據(jù)雙肺炎改變及流行病學(xué)接觸史(與其密切接觸者中有3人為無(wú)癥狀感染者)確診，予利巴韋林抗病毒，干擾素霧化、抗過(guò)敏等治療后皮疹消退[2]。

意大利皮膚科醫(yī)師Recalcati等[4]在歐洲皮膚病和性病學(xué)雜志發(fā)表研究數(shù)據(jù)， 新冠病毒感染出現(xiàn)皮膚損害的18例患者中，紅斑型皮損14例(15.9%)，泛發(fā)性蕁麻疹3例(3.4%)。皮疹主要累及軀干，均排除藥疹，與全身表現(xiàn)嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)[4]。法國(guó)Hedou等[5]開(kāi)展一項(xiàng)前瞻性研究，共報(bào)道5例新冠病毒感染后皮膚受累案例，其中紅斑性皮疹2例、蕁麻疹2例，主要累及面部及上半身。法國(guó)奧爾良市CHR Orléans醫(yī)院27歲住院醫(yī)師感染新冠病毒，以面部及腰骶部彌漫性、瘙癢性紅斑為首發(fā)癥狀，診斷為蕁麻疹。8 h后出現(xiàn)發(fā)熱、胸悶等呼吸道感染癥狀[6]。美國(guó)Hunt等[7]報(bào)道1例20歲男性新冠病毒感染者，僅表現(xiàn)為發(fā)熱伴彌漫性麻疹樣皮疹，皮損累及軀干及四肢，無(wú)面部及黏膜受累，持續(xù)6天不消退。

西班牙醫(yī)師Fernandez-Nieto等[8]對(duì)該院新冠病毒感染患者的蕁麻疹樣皮損行組織病理學(xué)檢查，結(jié)果與蕁麻疹吻合，表現(xiàn)為真皮淺層水腫，血管周圍淋巴細(xì)胞及少量嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)。2020年4月29日西班牙醫(yī)師Galvn Casas等[9]觀察了375例新冠病毒感染相關(guān)皮膚損害患者指出，紅斑發(fā)疹樣皮損占新冠病毒感染相關(guān)皮膚損害的46.9%(176/375)；蕁麻疹樣皮損占19.5%(73/375)，伴上述皮膚損害的感染者死亡率約為2.3%。新冠病毒感染者也可出現(xiàn)玫瑰糠疹樣、多形紅斑樣皮損等[9]。2020年5月15日美國(guó)一綜述性研究指出，紅斑丘疹樣皮損占已報(bào)道新冠病毒感染相關(guān)皮膚損害的23.1%(230/997)，為第二常見(jiàn)皮膚損害類型，蕁麻疹樣皮損占21.8%(87/997)[10]。

2.2 水皰、水痘樣皮損 Recalcati醫(yī)師[4]最早報(bào)道的18例新冠病毒感染相關(guān)皮膚損害案例中，1例出現(xiàn)水痘樣皮損(5.6%)。意大利皮膚科Marzano醫(yī)師團(tuán)隊(duì)在美國(guó)皮膚學(xué)會(huì)雜志發(fā)表的文章中明確提出，水痘樣皮損可能成為新冠病毒感染罕見(jiàn)的特異性皮膚改變[11]。2020年2月19日到3月15日期間，8所醫(yī)院共報(bào)道22例新冠病毒感染相關(guān)水痘樣皮膚改變患者，16例(72.7%)為散發(fā)皮損，6例(27.3%)為泛發(fā)性皮損，12例(54.5%)出現(xiàn)囊泡，主要累積軀干及四肢，無(wú)面部及黏膜受累，消退后無(wú)疤痕殘留[11]。 9例(40.9%)出現(xiàn)輕微瘙癢，7例(31.8%)接受皮膚組織病理學(xué)檢查，結(jié)果均符合病毒感染特點(diǎn)[11]。

2.3 瘀點(diǎn)、紫癜及缺血性皮損 凝血異常及血管損傷是造成皮膚瘀點(diǎn)及紫癜的重要原因。泰國(guó)報(bào)道的1例新冠病毒感染相關(guān)皮膚出血被誤診為登革熱病例[12]，患者以皮疹及皮膚瘀點(diǎn)為首發(fā)癥狀就診皮膚科，實(shí)驗(yàn)室檢查提示血小板降低，造成治療延誤。西班牙醫(yī)師Jimenez-Cauhe等[13]詳細(xì)描述了1例84歲新冠肺炎患者住院3天后出現(xiàn)紫癜樣皮損的情況，皮損主要累及身體屈側(cè)(肘窩周圍為主)，表現(xiàn)為融合性紅斑、紫癜樣疹，發(fā)疹5天后(感染第9天)皮損消失。排除藥疹可能，提示該皮損與新冠病毒感染直接相關(guān)[13]。西班牙醫(yī)生Fernandez-Nieto等[8]同樣在文章中提到新冠病毒感染者可伴發(fā)紫癜樣皮損，未行進(jìn)一步組織病理學(xué)檢查。

隨著炎癥性損害、缺血性血管損傷及凝血異常進(jìn)一步加重，新冠病毒感染者可出現(xiàn)肢端紫癜及凍瘡樣皮疹?？ㄋ柶つw科醫(yī)師Alramthan等[14]報(bào)道2例出現(xiàn)雙手指背凍瘡樣紫紅色丘疹的新冠病毒感染確診患者，1例為35歲女性，同時(shí)伴有右手拇指甲下區(qū)彌漫性紅斑。兩位感染者除皮損外均無(wú)不適，全血細(xì)胞計(jì)數(shù)及代謝指標(biāo)正常，胸部影像學(xué)(-)，成為中東地區(qū)新冠病毒感染后僅表現(xiàn)為皮膚損害的唯一報(bào)道[14]。

法國(guó)醫(yī)生Hedou等[5]報(bào)告了3例新冠病毒感染的年輕患者(14～22歲)，均出現(xiàn)雙腳趾部痛性、燒灼性紫紅色斑丘疹，部分伴囊泡狀病變。2020年4月23日，鏡報(bào)、福克斯新聞等多家外媒報(bào)導(dǎo)多名新冠病毒感染者的腳趾上出現(xiàn)“紫?！?https://www.foxnews.com/health/doctors-research-covid-toes-theory-in-hopes-to-find-new-coronavirus-clue)，可能由病毒引起的大量炎癥或是血凝塊導(dǎo)致，如果能夠確認(rèn)“紫?！笔切鹿诓《靖腥镜脑缙诎Y狀，有助于發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀感染者。目前報(bào)道的新冠病毒感染相關(guān)肢端紫癜及凍瘡樣損害患者主要為年輕人，多數(shù)患者除皮膚癥狀外無(wú)其他不適，成為識(shí)別無(wú)癥狀感染者重要線索之一。Galvn Casas等[9]研究發(fā)現(xiàn)，肢端紅斑水腫伴水皰或膿皰(假凍瘡樣)型皮膚損害占新冠病毒感染相關(guān)皮膚損害的18.9%(71/375)，其中32.4%伴局部疼痛，29.6%伴瘙癢。Jia等[10]對(duì)46篇已發(fā)表的新冠病毒感染相關(guān)皮膚損害研究分析發(fā)現(xiàn)，凍瘡樣皮損占新冠病毒感染相關(guān)皮膚改變的40.1%(400/997)，是最常見(jiàn)的皮膚損害類型[10]。相關(guān)報(bào)道偏倚需要皮膚科醫(yī)師關(guān)注。

炎癥、嚴(yán)重的凝血異常及血管損害會(huì)誘發(fā)肢端缺血、壞死性皮損?；仡櫺匝芯繄?bào)道新冠病毒感染重癥病例總死亡率約為61.5%[15]。北京協(xié)和醫(yī)院李太生醫(yī)師團(tuán)隊(duì)研究了7例ICU重癥新冠肺炎患者肢端缺血表現(xiàn)，7例重癥伴肢端缺血性皮損患者中，5例死亡，死亡率71.4%，提示重癥患者伴有肢端缺血性皮損預(yù)后差[16]。足底青斑及水皰、手指及足趾發(fā)紺、皮膚大皰、干性壞疽等皮膚損害與重癥新冠肺炎相關(guān)，其中足底青斑及肢端青紫發(fā)生率為100.0%[16]。實(shí)驗(yàn)室檢查提示：肢端缺血患者多伴有凝血功能基線改變，上述患者血D-二聚體均升高至正常上限20倍以上，同時(shí)伴纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)升高、凝血酶原時(shí)間(PT)延長(zhǎng)及血小板(PLT)減少[16]。臨床觀察新冠病毒感染者發(fā)現(xiàn)，青斑及皮膚壞死占新冠病毒感染相關(guān)皮膚損害的5.6%(21/375)[9]，與通過(guò)已發(fā)表文獻(xiàn)匯總得出的2.3%(23/997)存在一定差異[10]。

研究發(fā)現(xiàn)抗凝治療無(wú)法改善臨床結(jié)局，但可以為治療原發(fā)病爭(zhēng)取時(shí)間，延緩或阻滯疾病惡化速度[16]。

2.4 特殊類型皮膚損害 重癥新冠病毒感染患者免疫力下降可誘發(fā)其他病毒感染激活，Hedou等[5]報(bào)道了1例新冠肺炎患者氣管插管后誘發(fā)口腔單純皰疹病毒1型(HSV-1)活化。水痘-帶狀皰疹病毒激活可導(dǎo)致帶狀皰疹發(fā)病增加[9]。西班牙巴倫西亞大學(xué)醫(yī)院1例女性患者在確診新冠肺炎13天后出現(xiàn)雙足融合性、瘙癢性紅斑及黃色丘疹，予外用激素治療后無(wú)明顯緩解，最終皮損硬化形成瘙癢性斑塊[17]。有1例9歲唐氏綜合征伴全禿患者的報(bào)道，患者于發(fā)熱、咳嗽、腹瀉等急性癥狀3周后，出現(xiàn)舌炎、鱗屑性唇炎、下肢網(wǎng)狀青斑、眼瞼血管神經(jīng)性水腫及蕁麻疹樣皮損，病程后期出現(xiàn)川崎病樣皮膚損害，包括紅斑及手足硬腫后手套、襪套樣皮膚剝脫等[18]。Verdoni等[19]在《柳葉刀》雜志發(fā)表文章指出，意大利貝加莫一所醫(yī)院新冠病毒感染導(dǎo)致的兒童川崎病發(fā)病例數(shù)為10例/月，典型皮膚表現(xiàn)包括非滲出性結(jié)膜炎、手足紅斑和/或硬腫及全身多形性皮疹，伴或不伴唇及口腔黏膜改變，少數(shù)新冠病毒感染相關(guān)的不完全川崎病患者可僅以上述一個(gè)至數(shù)個(gè)皮膚改變?yōu)槲ㄒ话Y狀。新冠病毒感染相關(guān)口腔黏膜改變包括疼痛、脫落性牙齦炎、口腔潰瘍及水皰等[20]。

2.5 皮膚損害發(fā)生規(guī)律及持續(xù)時(shí)間 新冠病毒感染相關(guān)皮膚損害發(fā)生率為0.2%～20.5%不等[3,4]。為進(jìn)一步提高醫(yī)務(wù)人員識(shí)別新冠病毒感染相關(guān)皮膚損害的能力及意識(shí)，以下就其發(fā)生規(guī)律及持續(xù)時(shí)間進(jìn)行分析。

疫情暴發(fā)初期紅斑發(fā)疹樣皮損統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，5例病例中皮損消失中位時(shí)間為48 h(24 h至6 d)[5]。2020年4月29日西班牙醫(yī)師通過(guò)對(duì)375例新冠病毒感染相關(guān)皮膚改變患者觀察指出，紅斑發(fā)疹樣皮損平均持續(xù)時(shí)間8.6 d；蕁麻疹樣皮損平均持續(xù)時(shí)間6.8 d[9]。

水痘樣皮損潛伏期(從全身癥狀出現(xiàn)到皮損出現(xiàn))中位時(shí)間為3 d(-2～12 d)，多數(shù)皮損在發(fā)病初期消退，中位持續(xù)時(shí)間為8 d(范圍為4～15 d)[4,11]。Galvn Casas等[9]統(tǒng)計(jì)分析水皰型皮損的平均持續(xù)時(shí)間為10.4 d，其中14.7%作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)。

瘀點(diǎn)、紫癜及凍瘡樣皮損多累及年輕人群，且可作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)，成為識(shí)別無(wú)癥狀感染者的另一線索[5,14]。假凍瘡樣皮損平均持續(xù)時(shí)間12.7 d，7.0%(5/71)作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)[9]。肢端缺血性皮損潛伏期中位時(shí)間19天(11～23 d)，提示病情惡化[16]。缺血壞死性皮膚損害對(duì)閉塞性血管疾病具有提示意義，伴該皮損COVID-19患者死亡率高達(dá)9.5%[9]。

18例新冠病毒感染伴皮損患者中，8例(44.4%)以皮膚表現(xiàn)作為首發(fā)癥狀就診，10例(55.6%)入院后出現(xiàn)皮疹[4]。以皮膚癥狀為唯一或首發(fā)表現(xiàn)的新冠病毒感染者需要臨床工作者格外關(guān)注。

3 新型冠狀病毒感染相關(guān)皮膚損害機(jī)制

目前尚無(wú)系統(tǒng)的新冠病毒感染相關(guān)皮膚損害機(jī)制研究報(bào)導(dǎo)。新冠病毒感染引起的組織損傷主要由宿主固有免疫介導(dǎo)[21,22]。病毒RNA可通過(guò)Toll樣受體(TLRs)、RIG-I受體(RLRs)和NOD樣受體(NLRs)三類細(xì)胞質(zhì)模式識(shí)別受體，刺激干擾素表達(dá)，激活炎癥細(xì)胞，造成免疫應(yīng)答失調(diào)，生成細(xì)胞因子[23]。I型干擾素、特異性抗體、TNF-α等在新冠病毒感染免疫應(yīng)答中起重要作用[24]。武漢中南醫(yī)院研究表明，ICU重癥COVID-19患者外周血IL-2、IL-7、IL10、GSCF、IP10、MCP1、MIP1A、TNFα均明顯升高，細(xì)胞因子風(fēng)暴是患者病情惡化的重要原因之一[25]。

新冠病毒感染除誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴外，其病毒組分可作為變應(yīng)原介導(dǎo)免疫及非免性疫炎癥過(guò)程，引起急、慢性血管反應(yīng)性改變及組織損傷，導(dǎo)致皮膚損害發(fā)生。超敏反應(yīng)及肥大細(xì)胞活化引起的感染性蕁麻疹等皮損為臨床常見(jiàn)疾病，全身免疫應(yīng)答和皮膚代謝紊亂可直接或間接誘發(fā)加重紅斑發(fā)疹型及蕁麻疹型皮損[26,27]。病毒感染引起的皰疹型皮膚病變可由炎癥反應(yīng)介導(dǎo)，產(chǎn)生水皰、水痘樣皮損，新冠病毒是否具有親表皮特性，有待進(jìn)一步觀察研究。

新冠病毒感染后的炎癥因子風(fēng)暴可誘發(fā)血管炎，造成彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)、抗磷脂抗體綜合征(APS)等出凝血及供血異常；缺血再灌注損傷、藥物相關(guān)高凝狀態(tài)等多種因素共同作用，可直接或間接引起以肢端為主的缺血和/或淤血表現(xiàn)，是青斑及皮膚壞死的主要原因[16]。凍瘡樣皮膚損害組織病理學(xué)檢查顯示全層苔蘚樣改變，血管及小汗腺周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，偶可見(jiàn)血細(xì)胞外滲，無(wú)血管內(nèi)栓子形成[28]。Diotallevi等[29]研究初步證實(shí)凍瘡樣皮膚損害與初始新冠病毒感染引發(fā)的細(xì)胞免疫反應(yīng)相關(guān)。Zengarini等[30]研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒感染相關(guān)紅斑型皮損組織病理學(xué)顯示真皮血管異常擴(kuò)張，提示新冠病毒感染可影響小血管內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用。

4 結(jié)語(yǔ)

當(dāng)前COVID-19仍無(wú)特效治療藥物，多數(shù)治療方案推薦抗病毒藥物、抗生素類藥物及中醫(yī)中藥等，同期未感染民眾自用藥物比例呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，導(dǎo)致疫情期間感染人群及健康人群藥疹發(fā)病率均有上升。藥疹、急性蕁麻疹、蕁麻疹性血管炎等皮膚損害成為目前皮膚科醫(yī)師鑒別診斷面臨的主要問(wèn)題之一[26]。

Jimenez-Cauhe等[13]研究推測(cè)，由于早期重視程度不足，新冠病毒感染者出現(xiàn)皮膚損害的實(shí)際比例可能更高。當(dāng)前國(guó)內(nèi)防控日益穩(wěn)定，各大醫(yī)院門(mén)診恢復(fù)正常，以皮膚改變?yōu)槲ㄒ换蚴装l(fā)表現(xiàn)的新冠病毒感染者成為疫情防控隱患之一，提高醫(yī)務(wù)人員識(shí)別新冠病毒感染者皮膚損害的能力及意識(shí)至關(guān)重要。

正確識(shí)別新冠病毒感染患者非典型皮膚表現(xiàn)，是當(dāng)前防控形勢(shì)下皮膚科醫(yī)師所應(yīng)關(guān)注的重點(diǎn)。關(guān)注以皮膚損害為唯一或首發(fā)癥狀的感染患者，避免相關(guān)誤診、漏診是當(dāng)前疫情防控下皮膚科醫(yī)師的重要職責(zé)。開(kāi)展流行病學(xué)調(diào)查，加強(qiáng)新冠病毒感染相關(guān)皮膚損害的臨床表現(xiàn)和致病機(jī)理研究，為防控COVID-19提供科學(xué)數(shù)據(jù)。