王雙 吳秀萍

150001 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科

腦啡肽酶(neprilysin，NEP)，又稱中性內(nèi)肽酶24.11，是一種以膜結(jié)合的鋅依賴性金屬肽酶，分布廣泛，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟和血管內(nèi)皮等組織[1]。NEP在單核細(xì)胞膜上的表達(dá)水平較低，而中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和淋巴祖細(xì)胞的表達(dá)水平較高。NEP已成為治療心血管疾病和阿爾茨海默病的潛在有利靶點(diǎn)。腦啡肽酶抑制劑(neprilysin inhibitor，NEPI)能夠影響多種肽，包括淀粉樣肽、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子、促黃體生成素釋放激素、催產(chǎn)素和神經(jīng)緊張素[2-3]。既往研究證實(shí)，抑制NEP可升高上述幾種肽，改善慢性心力衰竭的治療效果[3]。此外，NEPI與以下多個(gè)疾病相關(guān)。

1 NEPI與糖尿病

研究發(fā)現(xiàn)，在C57BL/6小鼠離體胰島組織中，抑制NEP活性可增加葡萄糖刺激胰島素分泌[4]。此外，在離體實(shí)驗(yàn)中，NEP缺乏的小鼠胰島組織被保護(hù)，以防止胰島素分泌功能障礙[5]。在體內(nèi)，高脂肪喂養(yǎng)NEP缺乏的小鼠胰島素敏感性、β細(xì)胞功能、糖耐量以及β細(xì)胞的增殖都有所改善[6-7]。此外，通過(guò)皮下或靜脈注射NEPI，抑制NEP活性可提高胰島素分泌和敏感性。NEPI有利于改善2型糖尿病的代謝紊亂。但具體分子機(jī)制仍有待闡明。故NEP在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起著重要作用，在2型糖尿病和肥胖癥中，它的活性有可能對(duì)各種組織的代謝過(guò)程產(chǎn)生影響。在營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩時(shí)，可提高胰高血糖素樣肽1、利鈉肽、緩激肽和NEPI等肽的水平。然而，由于其他酶(如二肽基肽酶4抑制劑)對(duì)NEP底物的作用，導(dǎo)致抑制劑效力降低，或隨著NEP底物的升高而損害胰島素敏感性和β細(xì)胞功能，因此聯(lián)合NEPI治療2型糖尿病的效果更優(yōu)[8]。

1.1 NEPI與糖尿病腎病

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是導(dǎo)致終末期腎功能衰竭的最常見(jiàn)原因之一，而慢性高血糖驅(qū)動(dòng)腎素—血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)激活起重要作用。因此，阻斷RAS有助于延緩DN的進(jìn)展[9-10]。RAS的持續(xù)過(guò)度激活導(dǎo)致DN的發(fā)展，鈉尿肽系統(tǒng)(natriuretic peptide system，NPS)被激活為負(fù)反饋調(diào)節(jié)[11]。NEPI能提高利鈉肽的生物利用度，可延緩慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)的進(jìn)展。臨床上，糖尿病患者尿NEP水平增加，而NEPI可延遲DN的發(fā)展[12]。有研究表明，腦啡肽酶抑制(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)治療后，腎功能可改善，腎小球和腎小管間質(zhì)纖維化減少，炎癥、促纖維化和凋亡信號(hào)減弱，最終延緩DN的發(fā)生[13]。

1.2 NEPI與糖尿病視網(wǎng)膜病

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，DR是一種進(jìn)行性視網(wǎng)膜神經(jīng)血管紊亂癥，與糖尿病患者的糖尿病病程延長(zhǎng)密切相關(guān)。而血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)和ARNI可顯著降低NEP活性[14]。抑制視網(wǎng)膜NEP活性和提高視網(wǎng)膜鈉尿肽水平可改善DR的治療效果，而ARNI可改善糖尿病大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)血管病變[15]。

2 NEPI與CKD

在高血壓動(dòng)物模型中，長(zhǎng)期服用奧馬曲拉可阻止腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化和腎損傷的進(jìn)展[16]。在5/6腎切除模型中，AVE 7688可顯著減少蛋白尿，改善腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化[17]。AVE 7688可增加腎臟一氧化氮化合物，降低內(nèi)皮素1合成，減少腎血管收縮，增加腎小管ANP釋放[17]。在另一個(gè)5/6腎切除模型中，奧馬曲拉可降低收縮壓和和毛細(xì)血管腎小球壓力水平，并減少蛋白尿、減輕腎小球硬化[18]。因此，聯(lián)用NEPI可改善CKD的治療效果。

3 NEPI與角膜傷口愈合

在化學(xué)損傷后的第1周，角膜表皮再植是通過(guò)上皮細(xì)胞遷移、增殖和分化而發(fā)生的。這些過(guò)程是通過(guò)從三叉神經(jīng)節(jié)產(chǎn)生的密集的角膜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)釋放神經(jīng)肽來(lái)促進(jìn)的，而生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子則是由內(nèi)在細(xì)胞釋放出來(lái)的。因此炎癥反應(yīng)支持角膜神經(jīng)和上皮在損傷后再生。然而，這一過(guò)程的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致視力受損的角膜潰瘍、新生血管化和乳濁化。NEP作為一種在未損傷的角膜上皮中容易檢測(cè)到的細(xì)胞表面肽酶，可調(diào)節(jié)角膜上皮細(xì)胞與角膜神經(jīng)之間的肽能的色度光度干擾。研究發(fā)現(xiàn)，NEPI聯(lián)用局部抗壞血酸、檸檬酸、抗生素或類固醇7等，有助于改善角膜表面的表皮再植[19]。

4 NEPI與結(jié)腸炎

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)以結(jié)腸粘膜慢性特發(fā)性炎癥為特征。NEP的缺失或NEPI可加重艱難梭菌毒素A[23]所致的腸道炎癥。此外，用重組NEP可預(yù)防NEP敲除小鼠的炎癥。NEP的嚴(yán)重缺失可能與結(jié)腸粘膜的促炎狀態(tài)有關(guān)[20]。炎癥狀態(tài)下NEP和P物質(zhì)(substance P，SP)的丟失有關(guān)。低水平SP的促炎作用可能與生物活性斷裂有關(guān)。NEP表達(dá)降低可能反映了局部炎癥所致的上皮損傷。在UC中，由于負(fù)責(zé)水解的主要酶顯著減少，這些肽作為致病因子的周轉(zhuǎn)增加的可能性較小。需要進(jìn)一步研究以確定導(dǎo)致所觀察到的肽水平下降的原因。此外，Vu等[21]還證實(shí)，血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)基因敲除小鼠和VIP拮抗劑處理的野生型小鼠均能顯著減少右旋硫酸鈉所致結(jié)腸炎的征象，進(jìn)一步證明VIP具有抗炎作用。伴隨的NEP丟失可能進(jìn)一步降低VIP的抗炎活性，因?yàn)閂IP的生物活性片段對(duì)VPAC 1也有較高的親和力[22]。在UC患者結(jié)腸組織中，SP和VIP的表達(dá)明顯下降，NEP的表達(dá)明顯減少。有研究表明，NEP和神經(jīng)肽水平降低與結(jié)腸粘膜的促炎狀態(tài)之間存在相關(guān)性[23]。

5 結(jié)論和展望

綜上所述，NEPI是一種新型治療慢性心力衰竭的藥物[24]，并還與多種疾病關(guān)聯(lián)，需要我們進(jìn)一步探索NEPI治療其他疾病的可能。

利益沖突：無(wú)