韋玉華，吳玉付，潘潤德

炎癥、氧化應(yīng)激是心臟損傷發(fā)生、復(fù)發(fā)和持續(xù)性過程中重要的病理生理特征[1]。關(guān)于致死性心臟損傷的發(fā)生機(jī)制，尤其是炎癥反應(yīng)引起學(xué)者們的廣泛關(guān)注。最初引起人們關(guān)注致死性心臟損傷與炎癥相互關(guān)系的原因是心臟外科手術(shù)后致死性心臟損傷的高發(fā)生率，其高發(fā)生率提示炎癥與致死性心臟損傷的發(fā)生有關(guān)[2]。有研究顯示，炎癥反應(yīng)導(dǎo)致心臟發(fā)生電生理特性和解剖結(jié)構(gòu)改變，從而介導(dǎo)致死性心臟損傷的發(fā)生[3]。心臟功能不全病人血清C反應(yīng)蛋白(CRP)水平增高，即使未合并心臟損傷，也提示炎癥影響心臟功能?，F(xiàn)綜述近年來有關(guān)應(yīng)激、炎癥機(jī)制與心臟損傷疾病相關(guān)文獻(xiàn)，闡述應(yīng)激與炎癥發(fā)生的相關(guān)機(jī)制及信號(hào)通路，闡明其與心臟損傷疾病之間關(guān)系，旨在為臨床治療提供理論參考。

1 應(yīng)激與應(yīng)激激素

機(jī)體面對環(huán)境刺激易誘發(fā)應(yīng)激機(jī)制，常表現(xiàn)為難以控制的身心緊張，根據(jù)應(yīng)激類型不同分為軀體應(yīng)激與心理應(yīng)激，軀體應(yīng)激包括感染、創(chuàng)傷、疼痛及劇烈運(yùn)動(dòng)[4]；心理應(yīng)激包括機(jī)體滋生的孤獨(dú)感、壓抑感及憂郁感等[5]。根據(jù)事件發(fā)生不同，應(yīng)激分為多種形式，如疾病應(yīng)激、報(bào)告應(yīng)激、考試應(yīng)激等。目前，非特異性、防御性及一定的反應(yīng)模式是應(yīng)激的基本特征[6]，非特異性是指應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生因各種因素誘發(fā)；防御性是指應(yīng)激發(fā)生后機(jī)體進(jìn)行一系列改變從而維持并恢復(fù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。

引起心臟疾病發(fā)生、發(fā)展的應(yīng)激因素包括情緒、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀態(tài)、急慢性生活事件、社會(huì)支持孤立等[7]。抑郁、焦慮是誘發(fā)心臟疾病的主要情緒之一。抑郁癥病人常表現(xiàn)為對周圍活動(dòng)反應(yīng)淡漠、持續(xù)兩周及以上失眠、食欲減退、體重改變、注意力不集中、有罪感、無價(jià)值感甚至有自殺傾向[8]。有研究對冠心病病人是否合并抑郁傾向進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示約75%的冠心病病人合并抑郁[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，心臟損傷病人重度抑郁發(fā)生率為20%，其中約20%的病人出現(xiàn)急性心肌梗死[10]，同時(shí)該研究指出抑郁的心臟疾病病人1年內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死或死亡危險(xiǎn)是非抑郁病人的2倍，進(jìn)一步行相關(guān)性分析結(jié)果顯示，與病人年齡、性別、種族、疾病類型無明顯相關(guān)性，而與抑郁程度呈正相關(guān)。焦慮感是指病人面對現(xiàn)實(shí)與理想差異，個(gè)體產(chǎn)生感恐懼、不愉快、失敗感等情緒。有研究表明，若病人長期處于焦慮狀態(tài)，其心臟疾病發(fā)生率極大增加[11]。有學(xué)者報(bào)道，焦慮可作為誘發(fā)心絞痛的重要因素之一，根據(jù)踏車實(shí)驗(yàn)運(yùn)動(dòng)及休息時(shí)皮膚熱痛閾值的不同將陽性結(jié)果的冠心病病人分為兩組，結(jié)果顯示熱痛閾值<41 ℃病人較≥41 ℃病人更易猝發(fā)心絞痛，且前者血漿內(nèi)啡肽濃度明顯高于后者，分析原因可能是焦慮存在激活應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制，內(nèi)啡肽釋放增加，從而猝發(fā)心絞痛[12]。

相關(guān)研究顯示，機(jī)體激活應(yīng)激機(jī)制后，產(chǎn)生一系列激素，在激素作用下不僅增強(qiáng)機(jī)體抵抗力，亦通過調(diào)節(jié)血壓、心率及免疫因子釋放等途徑影響心臟功能甚至直接造成心臟損傷[13-15]。應(yīng)激激素主要包括糖皮質(zhì)激素、腎上腺素、去甲腎上腺素[16]。機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，糖皮質(zhì)激素通過下丘腦-垂體-腎上腺軸大量釋放。糖皮質(zhì)激素與應(yīng)激之間的關(guān)系是最早關(guān)注點(diǎn)之一，早期研究已證實(shí)，機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂與應(yīng)激激素釋放密切相關(guān)[17]。隨著進(jìn)一步深入研究，面對緊張、抑郁、敵意等不同應(yīng)激因素時(shí)，機(jī)體激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，從而引起腎上腺合成水平、糖皮質(zhì)激素釋放水平大幅升高[18]。相關(guān)研究顯示，應(yīng)激狀態(tài)下體內(nèi)皮質(zhì)醇水平提高，從而誘導(dǎo)肝臟血管緊張素原水平升高，而血管緊張素原被激活后一方面導(dǎo)致血壓升高，另一方面又引起血管平滑肌、內(nèi)皮細(xì)胞收縮，共同作用導(dǎo)致心臟損傷[19-20]。

機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，從而釋放大量腎上腺素，腎上腺素屬于兒茶酚胺類物質(zhì)，可加快心率、增加心肌收縮力，從而造成心臟損傷[21]。應(yīng)激時(shí)機(jī)體產(chǎn)生催乳素、生長素、神經(jīng)生長因子等神經(jīng)內(nèi)分泌物質(zhì)，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為應(yīng)激激素。

2 應(yīng)激與炎癥的發(fā)生

應(yīng)激分為慢性應(yīng)激與急性應(yīng)激，當(dāng)機(jī)體處于勞累、抑郁、緊張、焦慮等狀態(tài)時(shí)，易產(chǎn)生慢性炎癥與感染；當(dāng)機(jī)體長期處于慢性應(yīng)激或反復(fù)急性應(yīng)激，造成心血管系統(tǒng)慢性炎癥或脂肪堆積，易造成心臟損傷[22]。炎癥水平高低常以炎性因子作為觀察標(biāo)準(zhǔn)，尤其是白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、血清CRP[23]。相關(guān)研究表明，機(jī)體處于勞累、抑郁等應(yīng)激時(shí)體內(nèi)炎性因子水平明顯高于正常值，病人抵抗力降低，易誘發(fā)感染[24]。相關(guān)研究表明，炎性因子參與急性冠脈綜合征的發(fā)病、發(fā)展[25]。IL-6、IL-1、TNF-α在心臟疾病、關(guān)節(jié)炎中水平均升高，且其水平高低可預(yù)測病人疾病嚴(yán)重程度，提示炎性因子水平與應(yīng)激反應(yīng)程度呈正相關(guān)。

CRP是一種由肝臟合成與分泌的急性時(shí)相蛋白，病人機(jī)體受到刺激或感染時(shí)CRP水平明顯增高。現(xiàn)階段已證實(shí)，CRP直接參與炎癥過程從而加速動(dòng)脈粥樣硬化、腦卒中、心肌梗死等發(fā)生、發(fā)展。有文獻(xiàn)報(bào)道，阿司匹林降低心臟疾病發(fā)病率的作用機(jī)制可能與降低CRP有關(guān)[26]。

應(yīng)激導(dǎo)致的兒茶酚胺類激素、促炎細(xì)胞因子增加在一定程度上對病人機(jī)體凝血、纖溶功能造成影響。尤其是炎性因子存在導(dǎo)致體內(nèi)促凝因子增加、抗凝因子下降，血小板聚集明顯增加，而纖溶活性明顯降低。IL-6、IL-1、TNF-α既是血小板活化的激活劑，也是內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)的誘導(dǎo)劑。冠心病病人體內(nèi)炎癥介質(zhì)增多，可誘導(dǎo)斑塊內(nèi)大量內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞表達(dá)組織因子水平增高，一旦斑塊破裂，大量組織因子流入血液，引起強(qiáng)烈的凝血反應(yīng)。應(yīng)激系統(tǒng)激活后，機(jī)體內(nèi)炎癥水平明顯升高，導(dǎo)致凝血、纖溶系統(tǒng)功能紊亂，從而促進(jìn)不良心臟疾病的發(fā)生發(fā)展。

3 Toll樣受體(TLR)、核因子κB(NF-κB)及細(xì)胞因子信號(hào)通路

TLR是一類跨膜蛋白質(zhì)，屬于模式識(shí)別受體，機(jī)體遭受體外病原體入侵時(shí)可識(shí)別病原體相關(guān)分子模式(PAMP)分子，之后激活免疫應(yīng)答。TLR中關(guān)于TLR-4的研究較多，TLR-4廣泛存在于外周血白細(xì)胞、上皮細(xì)胞、脾臟細(xì)胞及心肌細(xì)胞。TLRs可識(shí)別PAMPs從而激活體內(nèi)免疫反應(yīng)，也可識(shí)別機(jī)體內(nèi)有害的內(nèi)源性物質(zhì)，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。TLRs的激活對機(jī)體有利有弊，一定程度下誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的發(fā)生，從而發(fā)揮抵抗病原體感染的作用，一旦過度激活，嚴(yán)重者發(fā)生內(nèi)毒素血癥、自身免疫性疾病。TLR家族成員(除TLR3外)通過經(jīng)典信號(hào)通路誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，TLR-4水平提高與心血管疾病密切相關(guān)。

NF-κB位于TLR下游樞紐位置，是一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，具有調(diào)控信號(hào)通路作用，是重要的免疫因子之一。相關(guān)研究證明，NF-κB一方面擴(kuò)大炎性遞質(zhì)效應(yīng)從而起到免疫調(diào)節(jié)作用，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[27]。TLR信號(hào)通路下游為髓樣細(xì)胞分化因子88(MyD88)，心肌疾病和心肌細(xì)胞損傷與炎癥之間關(guān)系可能是通過TLR-4-MyD88-NF通路實(shí)現(xiàn)的。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，對小鼠進(jìn)行慢性輕微刺激，檢測TLR-4表達(dá)含量，結(jié)果顯示，TLR-4信號(hào)表達(dá)明顯增加，且與空白對照組小鼠相比，干預(yù)組小鼠動(dòng)脈硬化發(fā)生率明顯增加[28]。有學(xué)者對健康人群進(jìn)行特里爾社會(huì)壓力測試，若研究對象壓力水平較高，NF-κB水平在10 min內(nèi)明顯增加，待應(yīng)激狀態(tài)解除后，再次檢測NF-κB水平，結(jié)果顯示NF-κB降至基線水平，表明應(yīng)激狀態(tài)與NF-κB水平密切相關(guān)[29]。

機(jī)體遭受體外病原體入侵時(shí)，第一線防御中TLR-4可識(shí)別PAMP，并與之結(jié)合，在激酶作用下，激活NF-κB，導(dǎo)致細(xì)胞核內(nèi)相關(guān)基因被激活，IL-1、IL-6及白細(xì)胞介素8(IL-8)等被釋放，細(xì)胞質(zhì)中炎性因子水平明顯升高。這些免疫因子又激活特異性免疫受體激活，從而開啟免疫應(yīng)答。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，對心臟損傷模型小鼠以TLR-4特異抑制劑Entoran進(jìn)行干預(yù)，小鼠心肌損傷程度降低，結(jié)果提示在應(yīng)激條件下心肌細(xì)胞受損與TLR4信號(hào)通路的激活密不可分[30]。

4 應(yīng)激與心臟損傷

有學(xué)者提出將心血管疾病歸于應(yīng)激性疾病，尤其是心理應(yīng)激認(rèn)為是誘導(dǎo)心血管疾病發(fā)生的重要原因之一。相關(guān)研究顯示，所有死于心肌梗死病人中20%～50%存在不同程度的不良心理應(yīng)激[31]。社會(huì)競爭的激烈、工作壓力的增大等慢性應(yīng)激在一定程度上導(dǎo)致心臟受損；若病人長期處于憤怒、壓抑、抑郁等不良情緒中，其心臟疾病發(fā)病率遠(yuǎn)高于健康人群。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示初次確診為心臟疾病前，病人有長期明顯的抑郁傾向，對患有心臟疾病病人根據(jù)心理狀況分組，具有抑郁傾向的病人10年內(nèi)生存率遠(yuǎn)低于心理健康的心臟疾病病人[32]。目前研究多傾向于冠心病發(fā)生、發(fā)展與慢性生活應(yīng)激關(guān)系，我國約20%的工人長期處于工作壓力中，且呈明顯上漲趨勢，其中約半數(shù)伴有嚴(yán)重社會(huì)心理壓力。關(guān)于心理壓力與心臟疾病的研究結(jié)果不一致，相關(guān)前瞻性研究結(jié)果顯示，工作壓力的刺激與心臟疾病的發(fā)生發(fā)展無明顯關(guān)系，83 014名工作人員進(jìn)行不同工作壓力模式下冠心病患病風(fēng)險(xiǎn)測評(píng)，結(jié)果顯示高壓力組患冠心病風(fēng)險(xiǎn)是低壓力組的1.43～1.63 倍[33]。

近年來，為探討應(yīng)激與心臟疾病的相關(guān)性，國外進(jìn)行心理、免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌多維度研究，結(jié)果顯示，在即興演講等實(shí)驗(yàn)室急性應(yīng)激刺激下，病人IL-6明顯增高；在焦慮、抑郁等不良情緒刺激下，病人體內(nèi)CRP、IL-6、TNF-α及IL-1拮抗劑水平明顯升高。應(yīng)激機(jī)制激活不僅是心臟疾病的誘因，同時(shí)對心肌細(xì)胞造成直接損傷。Anchez等[34]前瞻性研究分析心理應(yīng)激與社會(huì)應(yīng)激對心臟組織細(xì)胞的影響，結(jié)果顯示兩種應(yīng)激均造成心肌細(xì)胞損傷。有學(xué)者對處于應(yīng)激狀態(tài)的馬拉松運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行心肌蛋白與炎癥細(xì)胞、炎性因子水平測定，結(jié)果顯示比賽后病人出現(xiàn)心肌損傷，肌鈣蛋白明顯升高，CRP、IL-1等炎性因子及白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞明顯升高，炎癥水平與心肌損傷程度呈正相關(guān)[35]。

5 心肌損傷的機(jī)制

機(jī)體應(yīng)激時(shí)，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子升高，而這些炎性因子是心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡的上游應(yīng)激信號(hào)，同時(shí)又是NF-κB激活劑，增高NF-κB的活化水平，而高水平NF-κB又加速細(xì)胞凋亡。NF-κB表達(dá)抑制后，心肌細(xì)胞凋亡水平明顯減少，心肌細(xì)胞凋亡TNF-α作用是雙向的，既有促進(jìn)作用，亦有抑制作用，這種作用可能是通過激活TLR-NF-κB信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。

炎性因子具有增加誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)分泌的作用，從而加速心肌細(xì)胞凋亡。iNOS水平升高一定程度上加重心肌晚期缺血的嚴(yán)重程度，若iNOS表達(dá)過量，則心肌細(xì)胞受損嚴(yán)重。

6 小 結(jié)

綜上所述，應(yīng)激與心臟損傷之間的聯(lián)系樞紐為炎癥，其可能發(fā)生的機(jī)制是機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)激活下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)與交感神經(jīng)系統(tǒng)，從而導(dǎo)致應(yīng)激激素釋放水平增加，TLR-4及相關(guān)信號(hào)通路亦被激活，大量炎性因子釋放入血，不僅直接損害心臟，同時(shí)激活細(xì)胞凋亡信號(hào)從而加速心肌細(xì)胞凋亡。