陳韻岱 薛浩

2019年底新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）在湖北省武漢市暴發(fā)流行，波及全國。截至2月22日全國累計確診76 392例新冠肺炎，死亡2348例。新冠肺炎成為了嚴重威脅公眾健康的傳染性疾病。研究報道新型冠狀病毒對心臟損傷有潛在影響，來自武漢臨床資料分析發(fā)現(xiàn)，138例新冠肺炎患者中7.2%發(fā)生急性心臟損傷，16.7%發(fā)生心律失常；此外還發(fā)現(xiàn)心肌損傷標志物超敏肌鈣蛋白I的水平重癥監(jiān)護病房（intensive care anit，ICU）患者高于非ICU患者［1］。另外，新近的兩項研究也發(fā)現(xiàn)新冠肺炎患者均有不同比例的心臟損傷，表現(xiàn)為心肌損傷標志物的升高或心電圖和超聲心動圖出現(xiàn)新的異常。而對于已有心血管疾病的患者并發(fā)癥和死亡風險都明顯增加。7萬余新冠肺炎患者的流行病學研究顯示［2］，合并心血管疾病患者死亡率高達10.5%，糖尿病為7.3%，慢性阻塞性肺病為6.3%，癌癥為5.6%。因此，新型冠狀病毒導致的心臟損傷以及對合并心血管疾病患者的預后值得關注。

此外，新型冠狀病毒進入人體是通過與肺泡上皮細胞表面的血管緊張素轉換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE-2）結合，進而使肺部受到損傷，引起肺功能衰竭。由于腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin angiotensin system，RAS）在心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用，RAS抑制劑包括血管緊張素轉換酶抑制藥（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB）在心血管疾病治療中廣泛使用，因此合并心血管疾病的新冠肺炎患者的治療藥物選擇也是目前關注的焦點。

1 新型冠狀病毒對心臟潛在的影響

新型冠狀病毒是否對心臟有直接損傷尚不完全明確。近期對新冠肺炎患者尸檢結果發(fā)現(xiàn)心臟組織中存在單核細胞炎性浸潤，未發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒對心肌的直接損傷［3］。由于此研究僅為單一樣本的病理研究，因而不能排除病毒直接攻擊心臟的可能。此外，研究發(fā)現(xiàn)新冠肺炎與重癥急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome， SARS）病毒的核苷酸同源性達78%，與中東呼吸綜合征（middle east respiratory syndrome，MERS）病毒同源性達50%［4-5］，因此三種病毒的作用機制與損傷靶點可能高度相似。既往研究發(fā)現(xiàn)，SARS及MERS病毒感染都與急性心肌炎、急性心肌梗死和心力衰竭有關［6-7］，且尸檢結果也證實35%患者心臟中可檢測到SARS病毒RNA［8］。因此新冠肺炎感染同樣可能會導致急性心肌炎，以及合并冠心病和心力衰竭患者急性事件發(fā)生。

過度免疫激活可能致新冠肺炎患者心肌損傷。研究發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎患者外周血中CD4及CD8細胞數(shù)量大大減少，但其免疫細胞狀態(tài)卻被高度激活，主要表現(xiàn)為炎性細胞Th17增加和CD8細胞的高細胞毒性，說明患者存在嚴重的免疫損傷［3］。既往研究也發(fā)現(xiàn)，SARS患者存在不同程度的心臟舒張功能障礙，可能是由于過度免疫活化引起的心肌損傷［9］。因而應該重視免疫炎癥過度反應對新冠肺炎患者心臟的影響。此外，新冠肺炎引起的全身炎癥反應也可能引起冠狀動脈斑塊不穩(wěn)定，終致心臟急性不良事件發(fā)生［7］。一項對121例SARS患者的研究顯示，71.9%患者出現(xiàn)持續(xù)心動過速，但其與發(fā)熱或氧飽和度降低無關，并有1例患者出現(xiàn)陣發(fā)性心房顫動［10］。因而新冠肺炎感染同樣可能會導致心律失常發(fā)生或原有心律失常加重，其發(fā)生機制及嚴重程度仍需進一步研究。

“細胞因子風暴”是指機體感染微生物后引起體液中多種細胞因子（TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-γ、MCP-1和IL-8等）迅速大量產生的現(xiàn)象，是引起急性呼吸窘迫綜合征和多臟器衰竭的重要原因。目前認為可能是導致重癥新冠肺炎循環(huán)衰竭的主要原因。本次疫情中，有一部分新冠肺炎患者早期病情較輕，后期突然加重，最終不治?！凹毎蜃语L暴”在SARS、MERS和流感中都是導致患者死亡的重要原因。當“細胞因子風暴”發(fā)生時全身細胞組織炎性滲出導致組織腫脹、細胞缺氧損傷，細胞損傷則氫鍵斷裂，再灌注的氧氣作為氧自由基和斷裂氫鍵的蛋白質結合，導致缺血再灌注損傷。大量釋放的炎癥因子導致全身多器官的組織腫脹、血液灌注障礙，全身組織滲出使血漿減少，導致有效循環(huán)血流量銳減、循環(huán)衰竭，最終多臟器低灌注性功能衰竭。因此，早期對新型冠狀病毒感染患者細胞因子的動態(tài)觀察及干預需進一步研究明確。

2 影響新冠肺炎合并心血管疾病患者預后的可能原因

流行病學資料分析顯示，心血管疾病可能影響新冠肺炎的預后。在新冠肺炎死亡病例中，22.7%合并有心血管基礎疾病，39.7%合并有高血壓?。?］。另外1099例重癥、非重癥新冠肺炎患者的臨床資料分析發(fā)現(xiàn)，重癥合并冠心?。?.8%比1.8%）、高血壓?。?3.7%比13.3%）、腦血管疾?。?.3% 比1.2%）比例高于非重癥病例［11］。新冠肺炎對心血管疾病患者預后影響可能的原因：對于高血壓病患者，患新冠肺炎后緊張、焦慮的情緒等會導致血壓升高，重癥患者由于潛在的攝入不足、發(fā)熱、出汗等，也會導致血壓下降；對于冠心病患者，應激和炎癥狀態(tài)可導致斑塊穩(wěn)定性下降，減少供氧的同時增加耗氧量，從而加重心肌缺血，增加冠狀動脈事件風險；對于慢性心力衰竭患者，發(fā)熱、應激、感染都均可致病情加重。在SARS治療過程中，發(fā)現(xiàn)心律失常和心原性猝死患者的心率持續(xù)增快，主要表現(xiàn)為竇性心動過速，但其與發(fā)熱、低氧血癥的變化不一致；在恢復期，患者心率仍保持較快的水平，提示可能與心肌受累有關［10］。當新型冠狀病毒感染時，可能會有相同的上述機制導致快速心律失常（如室性心動過速、心室顫動）和緩慢心律失常（如房室傳導阻滯）［12］，特別是對既往有心血管疾病的患者，需要提高警惕。

3 新冠肺炎合并心血管疾病患者心血管疾病藥物的選擇

新冠肺炎合并心血管疾病患者并發(fā)癥和死亡風險增加。其治療包括兩個方面：一方面，新冠肺炎治療參照國家衛(wèi)生健康委員會（國家衛(wèi)健委）印發(fā)的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》［13］建議；另一方面，心血管疾病藥物治療既要遵從心血管疾病指南又要根據(jù)患者病情及相關的器官損傷情況個體化治療。由于共病患者服用藥物種類多，還要注意所用藥物間的相互作用，以減少不良反應和并發(fā)癥發(fā)生。本文總結了常用心血管藥物及其抗病毒藥物應用及注意事項。

3.1 RAS抑制劑（ACEI， ARB類藥物）

由于RAS系統(tǒng)在心血管疾病和肺疾病中起著重要作用，RAS抑制劑ACEI、ARB類藥物在心血管疾病治療中占有重要地位，是臨床上用于高血壓治療中公認的兩大類降壓藥物，是心力衰竭治療的“金三角”藥物之一，也是心肌梗死患者抑制心室重構、改善預后的重要藥物。由于研究發(fā)現(xiàn)新冠肺炎機制中ACE2是冠狀病毒潛在的感染靶點，冠狀病毒主要通過其表面S蛋白直接與肺泡上皮細胞ACE2結合，使得ACE2下調導致肺部損傷。既然ACE2是新型冠狀病毒結合的靶點，ACEI或ARB類藥物反向上調ACE2表達，那么服用ACEI或ARB類藥物是否會加重新冠肺炎患者肺損傷？目前有學者認為，由于ACEI或ARB類藥物可以升高ACE2的表達， 新型冠狀病毒感染階段容易引起病毒的入侵，因此建議服用此類藥物的新冠肺炎患者暫停ACEI、ARB類藥物治療［4］。但目前尚無臨床和基礎研究證據(jù)支持服用ACEI或ARB類藥物加重已患新冠肺炎患者的肺損傷這一觀點，待進一步基礎和臨床研究證實。那么新冠肺炎合并心血管疾病患者是否可以服用ACEI或ARB類藥物呢？急性肺損傷動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，ACEI可通過調節(jié)ACE和ACE2的平衡減輕肺損傷［15］。在SARS導致急性肺損傷的基礎研究也證實，ARB藥物阻斷血管緊張素Ⅱ 1型受體（angiotensin Ⅱtype 1 receptor，AT1R）可以通過RAS途徑糾正ACE和ACE2失衡，減輕SARS-CoV Spike所導致的肺損傷［16］。最新新冠肺炎人群研究發(fā)現(xiàn)，其血漿血管緊張素Ⅱ水平明顯高于健康對照人群，并且與新型冠狀病毒滴度和肺損傷程度呈正相關，因而表明新型冠狀病毒感染可能導致患者RAS系統(tǒng)失衡，ACEI或ARB類藥物可能成為糾正新冠肺炎患者RAS失衡的“潛在治療藥物”［17］。新近美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）發(fā)布的新型冠狀病毒對心臟影響及應對策略建議指出：已服用RAS抑制劑的新冠肺炎合并心血管疾病患者可繼續(xù)服用先前藥物，但需根據(jù)患者情況個體化處理［18］。

3.2 抗血小板藥物

抗血小板藥物是冠心病患者二級預防最重要藥物，其目的主要是減少血栓事件降低死亡率。ACC及國內發(fā)布的新型冠狀病毒對心臟影響及應對策略中指出：對動脈粥樣硬化性心血管疾病患者，應該按照心血管疾病相關的指南嚴格使用抗血小板藥物［18-19］。因而對于新冠肺炎合并冠心病尤其是6個月內行冠狀動脈介入治療及外科治療的患者建議繼續(xù)服用先前抗血小板藥物，應密切觀察有無出血情況。對于重癥新冠肺炎合并冠心病患者建議除規(guī)范新冠肺炎治療外，根據(jù)患者病情和出凝血情況決定治療策略。

3.3 他汀類藥物

對于新冠肺炎合并冠心病患者，他汀類藥物用于冠心病的二級預防，具有降脂、抗炎、穩(wěn)定斑塊的作用。ACC最新發(fā)布的新型冠狀病毒對心臟影響及應對策略中指出：在疫情大范圍暴發(fā)期間，嚴格按照指南推薦的穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的藥物（如他汀類藥物）以為心血管疾病患者提供額外的保護［18］。然而最新的99例新冠狀肺炎患者臨床資料分析顯示，43%患者發(fā)生肝損傷，1例發(fā)生肝功能衰竭［19］。最新發(fā)表的尸檢報告中也發(fā)現(xiàn)新冠肺炎患者存在肝損傷，認為是由新型冠狀病毒直接損傷或藥物引起的肝損傷［6］。因而對正在服用他汀類藥物患者肝功能正?；颊?，應密切監(jiān)測肝功能。對于已有肝功能異常的患者停用他汀類藥物換用其他類調脂藥，并加用保肝類藥物治療。

3.4 β阻滯藥

β阻滯藥作為心血管疾病常用重要藥物，可通過抑制交感神經系統(tǒng)的過度激活、降低交感神經張力、抑制RAS系統(tǒng)的激活，而發(fā)揮降壓、減慢心率、減少心律失常、提高心室顫動閾值及預防猝死等多重心血管系統(tǒng)保護作用。因而β阻滯藥應用范圍幾乎覆蓋了所有心血管疾病，包括冠心病、心力衰竭、心律失常、高血壓病等。由于支氣管平滑肌存在β2受體，阻斷β2受體可誘發(fā)或加重氣管痙攣，因此支氣管痙攣作為β阻滯藥的不良反應之一，一般禁用于患支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病急性發(fā)作的患者。

新冠肺炎患者早期病變?yōu)椴《拘蚤g質性肺炎，合并彌漫性肺泡損傷。對于新冠肺炎合并心血管疾病患者，若無缺氧和氣管痙攣的臨床表現(xiàn)，先前已在服用β阻滯藥患者可繼續(xù)服用，密切觀察肺部體征和血氧飽和度；若有缺氧或氣管痙攣表現(xiàn)以及重癥新冠肺炎患者，建議停用β阻滯藥，可換用其他減慢心率藥物（如伊伐布雷定），無心功能不全患者也可換用非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯藥（如地爾硫）作為其替代治療藥物以減慢心率。

3.5 其他類降壓藥物、心力衰竭藥物

對先前服用鈣離子拮抗藥、利尿藥等藥物的患者建議繼續(xù)維持原來治療。心力衰竭患者做好容量管理。高血壓病患者做好血壓監(jiān)測。保持良好心態(tài)，規(guī)律生活。

3.6 改善心肌能量代謝藥物

由于部分患者存在心肌損傷，可予以改善心肌能量代謝藥物，包括輔酶Q10、鹽酸曲美他嗪、磷酸肌酸鈉等。此外，部分學者建議對合并心肌損傷的重型和危重癥新冠肺炎患者可靜脈予以維生素C治療，建議使用方法：維生素C 10 g＋5%葡萄糖（糖尿病者用生理鹽水）250 ml，靜脈滴注，每日1次，維生素C可以抑制肺部炎癥后氧化應激反應，以降低炎癥因子水平［20-21］。

3.7 抗病毒藥和心血管藥物可能的相互作用

國家衛(wèi)健委發(fā)布《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》［13］中，推薦的抗病毒藥物包括利巴韋林、干擾素、洛匹那韋/利托那韋，建議單用或兩藥聯(lián)合應用。應用洛匹那韋和利托那韋要注意其肝功能損傷等不良反應。由于利巴韋林很少或幾乎不通過細胞色素P450代謝，因而極少存在代謝酶相關的藥物之間相互作用。而洛匹那韋和利托那韋，兩者都是細胞色素P450異構體CYP3A的抑制劑，藥物說明書特別提出了不能與主要依賴CYP3A進行清除而引起嚴重不良事件的藥物同時服用。目前常用的心血管藥物：辛伐他汀、阿托伐他汀鈣、洛伐他汀、胺碘酮、富馬酸比索洛爾、所有鈣離子拮抗藥（二氫吡啶類及非二氫吡啶類的維拉帕米，地爾硫）均經過肝P450 CYP3A代謝，因而，應盡量避免洛匹那韋和利托那韋與上述三個他汀藥物聯(lián)用，以免他汀暴露增加肝損傷以及肌酶升高的風險。洛匹那韋和利托那韋與富馬酸比索洛爾、鈣離子拮抗藥合用，應密切觀察血壓、心率變化，依病情個體化治療。由于既往有心血管疾病患者合并用藥多，應注意藥物相互作用，還應遵循個體化原則，避免不良事件發(fā)生。目前尚無上述藥物聯(lián)合應用導致藥物之間相互作用致不良反應的研究報道，僅限于藥物代謝的機制考慮，上述建議可供參考。

總之，新冠肺炎合并心血管病疾病患者，依據(jù)指南和患者病情連續(xù)合理的心血管疾病治療，有助于降低此類人群的并發(fā)癥和死亡率。