茶暉 楊金江 李永萍

血液系統(tǒng)惡性腫瘤是涉及造血和淋巴組織的一組異質(zhì)性疾病，是第四大常見癌癥[1]。對患者的生命安全及生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重影響，尤其是年老體弱的患者預(yù)后較差。目前病因尚未明確，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與環(huán)境、遺傳、化學(xué)藥物、感染等有一定關(guān)系。近年來，隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，其發(fā)病率逐漸增高。抑郁、憂慮等慢性應(yīng)激與腫瘤的形成和發(fā)展密切相關(guān)，交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）的異常激活被認(rèn)為是可能的機(jī)制之一[2]。交感神經(jīng)系統(tǒng)的異常激活導(dǎo)致腎上腺素、去甲腎上腺素分泌增多，激活β-AR 信號途徑促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[3]。β 受體阻滯劑能從源頭阻斷β-AR 通路，反轉(zhuǎn)其在腫瘤中的促進(jìn)作用，因此β 受體阻滯劑可能為腫瘤的治療提供新的途徑。目前國內(nèi)有關(guān)β-AR 在腫瘤中的作用研究相對集中在實(shí)體瘤，有關(guān)血液系統(tǒng)惡性腫瘤的研究相對較少，國外的相關(guān)文獻(xiàn)表明其在促進(jìn)白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生發(fā)展中有著關(guān)鍵的作用?，F(xiàn)就血液系統(tǒng)惡性腫瘤與β-AR 的相關(guān)性研究綜述如下。

1 β腎上腺素受體結(jié)構(gòu)與功能

腎上腺素受體的概念由Dale 在1906年首次提出，1948年首次對腎上腺素受體的分類進(jìn)行了報道。β-AR 共有3 種亞型，它們在結(jié)構(gòu)方面具有一些共性，是擁有7個跨膜螺旋結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，兩端分別是細(xì)胞外的N 端結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)內(nèi)的C 端尾巴，中間的結(jié)構(gòu)由3個胞外環(huán)和3個胞內(nèi)環(huán)組成。它們分別表達(dá)于不同的正常組織。β1-AR 最為常見，對去甲腎上腺素和腎上腺素都有很高的親和力，主要表達(dá)于心臟，對心臟有正性作用，也可見于大腦、膀胱、脂肪組織等。β2-AR 對去甲腎上腺素的親和力較腎上腺素低，主要分布于血管、支氣管、胃腸道平滑肌及多種免疫細(xì)胞中，參與介導(dǎo)血管和其他平滑肌的松弛、胰島素釋放、糖原分解及調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能等。β3-AR 主要分布于脂肪組織，也可見于心臟、子宮、膀胱，與脂肪酸的代謝、心臟收縮抑制及子宮膀胱平滑肌的收縮有關(guān)[4]。

2 β腎上腺素受體在血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

2.1 β-AR 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有益于血液系統(tǒng)惡性腫瘤進(jìn)展

2.1.1 白血病與β-AR β-AR 信號通路能加速白血病的進(jìn)程，但具體的機(jī)制目前尚未闡明。目前的研究表明可能有以下幾種作用：①直接促進(jìn)白血病細(xì)胞生長、分化。研究發(fā)現(xiàn)β-AR 激動劑在體外能促進(jìn)Friend 白血病菌落的生長及早幼粒細(xì)胞系HL-60 細(xì)胞的分化，對分化的刺激作用可能通過β-AR-AC（腺苷酸環(huán)化酶）-cAMP（環(huán)磷酸腺苷）途徑實(shí)現(xiàn)[5，6]；②通過與炎癥相關(guān)的因素影響白血病的進(jìn)展。β-AR 信號傳導(dǎo)能增加促炎因子IL-10 的產(chǎn)生來抑制抗CLL T 細(xì)胞，間接影響CLL 的生長[7]；③損傷人體內(nèi)正常的抑癌機(jī)制。研究表明ISO 能通過激活A(yù)ML 患者cAMP-PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）/ Akt（蛋白激酶B）途徑，提高Akt2 蛋白表達(dá)，降低microRNA（miRNA）-29 表達(dá)，影響miR-29 在白血病發(fā)生過程中的抑癌作用[8，9]；④影響白血病細(xì)胞的抗凋亡作用。ADRB2 能通過β-ARAC-cAMP和激活Src 家族酪氨酸激酶調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)ALL 患者經(jīng)治療后，復(fù)發(fā)患者的β2腎上腺素能受體基因（ADRB2）表達(dá)水平較持續(xù)緩解者降低,在CLL 細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了類似的情況，ADRB2 的密度低與疾病進(jìn)展有關(guān)[10]；⑤損傷腫瘤免疫。動物實(shí)驗(yàn)表明慢性應(yīng)激能通過β-AR信號通路調(diào)控白血病細(xì)胞腫瘤的負(fù)擔(dān)和擴(kuò)散，這與β-AR 抑制NK 細(xì)胞的活性，降低對白血病細(xì)胞的殺傷作用有關(guān)[11]；⑥影響白血病細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。研究表明激活β-AR，能通過AR-AC-cAMP-Ca2+-肌動蛋白軸，降低白血病細(xì)胞的可變形性，增加侵襲性[12]；⑦損害SNS 在正常骨髓造血中的作用。研究表明白血病在浸潤部位會引起交感神經(jīng)疾病，進(jìn)而損害HSC 利基功能，促進(jìn)白血病骨髓浸潤，繼而加重白血病[13]，表明β-AR 與白血病有雙向影響的可能性。

2.1.2 淋巴瘤與β-AR β-AR 在淋巴瘤中的作用表現(xiàn)出了矛盾的現(xiàn)象。有研究表明激活β-AR 能誘導(dǎo)S49 淋巴瘤細(xì)胞凋亡，可能通過以下兩種途徑來實(shí)現(xiàn)[14，15]，一種途徑是通過激活Gs 蛋白-ACcAMP-PKA（蛋白激酶A）的信號級聯(lián)誘導(dǎo)Bim（B細(xì)胞淋巴瘤2 家族的促凋亡成員）的mRNA 表達(dá)，阻止淋巴瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)程，從而誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。另一途徑則是通過Gas 激活Src 家族酪氨酸激酶來實(shí)現(xiàn)。然而，另有研究表明刺激β-AR 在淋巴瘤中起到誘導(dǎo)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的作用。例如，Nissen 等[16]研究發(fā)現(xiàn)在B 細(xì)胞淋巴瘤的Eu-myc小鼠模型中，非選擇性β-激動劑異戊二烯的慢性治療促進(jìn)了淋巴瘤的發(fā)展。這矛盾的現(xiàn)象可能與腫瘤細(xì)胞所處環(huán)境不同有關(guān)，我們認(rèn)為腫瘤微環(huán)境是β-AR 對淋巴瘤起促進(jìn)作用的關(guān)鍵因素。

2.1.3 多發(fā)性骨髓瘤與β-AR 多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種漿細(xì)胞惡性克隆增殖性疾病，約占全部血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%[17]，其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，多種細(xì)胞信號通路參與其中。已經(jīng)證明MM 細(xì)胞系表達(dá)β-ARs，且腎上腺素在體外刺激骨髓瘤細(xì)胞的生長，中和硼替佐米的抑制作用[18]。表明β-AR 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能促進(jìn)MM，而且很可能由骨髓瘤細(xì)胞上表達(dá)的β-AR 介導(dǎo)。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在其中可能有重要作用，研究表明激活β-AR 能上調(diào)VEGF，觸發(fā)VEGF 受體1（Flt-1）酪氨酸磷酸化，激活A(yù)kt-1和ERK（細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶），通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，促進(jìn)血管生成來促進(jìn)MM 腫瘤細(xì)胞的生長、遷移和存活，同時還能增加破骨細(xì)胞活性和趨化性，影響樹突狀細(xì)胞成熟，這可能與MM的溶骨性病變和免疫缺陷等臨床特征有關(guān)[19，20]。與白血病相似，炎癥相關(guān)因素在β-AR 對MM 的促進(jìn)作用中至關(guān)重要。激活β2-AR 能增強(qiáng)抗炎細(xì)胞因子IL-6 的產(chǎn)生，而IL-6 在MM 中PI3K / Akt / 雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和Ras / Raf / MEK / Erk 信號通路中具有重要作用。PI3K / Akt / mTOR 途徑介導(dǎo)多種骨髓瘤生長細(xì)胞因子發(fā)揮作用,Ras/ Raf / MEK/ Erk 途徑參與細(xì)胞存活、增殖、血管生成和遷移等多種生物學(xué)過程[21]。除了上述的信號傳導(dǎo)，β-AR可能還通過其他途徑在MM 中發(fā)揮作用。

2.2 β-AR 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)降低淋巴瘤的免疫治療功效癌癥免疫療法是治療造血系統(tǒng)惡性腫瘤的重要方法，通常分為癌癥疫苗接種、細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法和免疫檢查點(diǎn)阻斷。腫瘤特異性細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的細(xì)胞免疫起主要的治療作用。研究表明β-AR 信號傳導(dǎo)能抑制CD8+T 細(xì)胞的增殖和細(xì)胞殺傷力，減少IFNγ（干擾素γ）的產(chǎn)生從而降低靶向CD8+T 細(xì)胞的抗腫瘤作用而對腫瘤免疫療法產(chǎn)生不利影響[16]。阻斷β-AR可以反轉(zhuǎn)這種抑制作用，減少腫瘤的生長。T 細(xì)胞的代謝重編程（糖酵解和氧化磷酸化）對細(xì)胞的激活、分化和效應(yīng)子功能的能量和生物合成十分重要。激活β-AR 能抑制CD28-PI3k-Akt-mTOR 途徑以及下調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT1），影響CD8+T 細(xì)胞的葡萄糖攝取、抑制糖酵解、削弱線粒體功能，從而影響代謝重編程[22]。β-AR 對T 細(xì)胞啟動的影響可能是另一個重要方面。研究表明β-AR 信號傳導(dǎo)對CD8+T細(xì)胞的抑制發(fā)生在細(xì)胞初始啟動階段。阻斷β-AR可能通過支持淋巴細(xì)胞從淋巴結(jié)（LNs）中流出，改善了TDLN（引流淋巴結(jié)）里幼稚CD8+T 細(xì)胞的啟動[23]。研究發(fā)現(xiàn)多種腫瘤中程序性死亡受體1（PD-1）表達(dá)均有升高，PD-1 在與PD-L1 連接后能募集蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP-2）使T 細(xì)胞受體（TCR）介導(dǎo)的信號主要整合體Zap 70 去磷酸化并失活，抑制CD8+T 細(xì)胞使其逐步失去功能影響腫瘤免疫，抗PD-1 通過阻斷PD-1-PD-L1 途徑產(chǎn)生治療作用[24]。β 受體阻滯劑通過降低CD8+T 細(xì)胞上PD-1 及CD4+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Tregs，CD4+FoxP3 +）的表達(dá)，增加IFN-γ+ CD8 TIL 與Tregs 的比率，改善抗PD-1 的功效[25]。

2.3 阻斷宿主APC的β2-AR 信號傳導(dǎo)能增強(qiáng)移植物抗腫瘤作用異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HCT）在治愈多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤中都具有潛力。供體的T 細(xì)胞在其中具有重要作用，攻擊宿主的腫瘤細(xì)胞是實(shí)現(xiàn)治療作用的主要方式，稱為移植物抗腫瘤（GVT）效應(yīng)。而對正常宿主組織的攻擊，則是造成嚴(yán)重并發(fā)癥的原因，稱為“移植物抗宿主?。℅VHD）”。宿主的樹突狀細(xì)胞（DC）是一種抗原呈遞細(xì)胞（APC），在誘導(dǎo)移植治療中的GVT和GVHD 有重要作用[26]。研究表明阻斷宿主APC 的β2-AR 信號傳導(dǎo)能增強(qiáng)GVT 并改善GVHD[27]。具體的機(jī)制可能有以下幾個方面：①阻斷β2-AR信號傳導(dǎo)后使得mTOR 信號增加，改變了DC 的代謝狀況；降低轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）磷酸化，減少IL-10 分泌同時解除對NF（核因子）-κB 的抑制，增強(qiáng)了DC 的免疫原性[28，29]。②激活DC 細(xì)胞β2-AR 抑制Th1 細(xì)胞分化，影響免疫功能。β2-AR-β-arrestin和核因子κB 的抑制蛋白（IKBα）相互作用抑制了NF-κB 并使激活子蛋白-1（AP-1）激活受損，使得脂多糖（LPS）刺激誘導(dǎo)DC 產(chǎn)生的IL-12p70 減少，IL-12p70/IL-23 比值下降。另一種途徑是通過β-AR-cAMP 信號傳導(dǎo)抑制IL-12 分泌。阻斷β-AR 信號傳導(dǎo)后能改善DC 誘導(dǎo)T 細(xì)胞分化的能力[30]。③阻斷DC 細(xì)胞中的β2-AR 能增強(qiáng)CD8+T 細(xì)胞的形成和擴(kuò)增并提高CD8+T 細(xì)胞殺傷腫瘤的能力，從而增強(qiáng)GVT 效應(yīng)。④阻斷DC細(xì)胞中β2-AR 能改善T 細(xì)胞重構(gòu),T 細(xì)胞重構(gòu)屬于免疫重建的一部分，對于allo-HCT 的成功有重要意義[31]。

3 β腎上腺素受體阻滯劑

從第一種β腎上腺素受體阻滯劑合成至今已有60多年，根據(jù)藥理作用的不同分為三代，是一類臨床應(yīng)用廣泛且成熟的藥物[32]。在高血壓、心力衰竭、心律失常等疾病的治療中有著很大的貢獻(xiàn)，近年來的研究發(fā)現(xiàn)它在皮膚病、傷口愈合、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血管瘤、黑色素瘤等疾病中都表現(xiàn)出了治療潛力，甚至已經(jīng)成為了嬰兒血管瘤治療的金標(biāo)準(zhǔn)[33]。越來越多的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃陀^點(diǎn)研究證據(jù)表明，使用β-AR 阻滯劑可有效減緩癌癥的生長和進(jìn)展[32]?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)表明β3腎上腺素受體阻滯劑降低了低氧性髓樣白血病細(xì)胞的存活和化學(xué)抗藥性，在動物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)了納多洛爾能阻止應(yīng)激造成的小鼠生存率下降[11，34]。如前所述，β-AR 阻滯劑還能增強(qiáng)血液系統(tǒng)惡性腫瘤免疫療法的療效及在干細(xì)胞移植治療中的GVT 并改善GVHD。流行病學(xué)調(diào)查表明，β-AR 阻滯劑的治療給癌癥患者的預(yù)后帶來了益處[35]。但目前此結(jié)論還存在爭議，仍需進(jìn)行大量的基礎(chǔ)以及臨床研究來得到更多的證據(jù)。

4 小結(jié)

綜上所述，β-AR 信號傳導(dǎo)能加速血液系統(tǒng)惡性腫瘤的進(jìn)展，β-AR 信號傳導(dǎo)能通過表達(dá)于腫瘤細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境中的β-AR 對炎癥、血管生成、腫瘤免疫、抑癌作用、抗腫瘤細(xì)胞凋亡產(chǎn)生影響，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、分化、轉(zhuǎn)移。不僅如此，還能對血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療產(chǎn)生不利影響，影響患者預(yù)后。β-AR 在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的作用機(jī)制十分復(fù)雜，因β-AR 的定位、亞型、作用途徑甚至是結(jié)合的配體展現(xiàn)出了多樣性。如某些β-AR 激動劑表現(xiàn)出促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[36]，急性應(yīng)激激活SNS可以促進(jìn)快速的免疫反應(yīng)，但是持續(xù)的慢性應(yīng)激通常具有免疫抑制作用。β-AR可以通過多種信號傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞過程。在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中發(fā)揮作用的信號途徑可能有以下幾條：①經(jīng)典的β-AR-AC-cAMP-PKA 通路，PKA 隨后磷酸化帶有PKA 受體氨基酸基序的靶蛋白上的絲氨酸或蘇氨酸殘基，進(jìn)而發(fā)揮生理效應(yīng)。對靶蛋白的磷酸化研究表明PKA 還可以直接激活Src 家族酪氨酸激酶。②cAMP 激活EPAC（鳥嘌呤核苷酸交換蛋白），之后依次激活Ras 樣鳥嘌呤三磷酸酶Rap1A、B-Raf、絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）/（ERK）1/2 等效應(yīng)子。EPAC和PKA 的信號途徑共同介導(dǎo)cAMP 對細(xì)胞形態(tài)、運(yùn)動性、炎癥、血管生成和侵襲的影響。③除了與Gs 蛋白偶聯(lián)，β-AR 還能與抑制性G（Gi）蛋白偶聯(lián)，激活PI3K-Akt 通路以及NF-κB 等下游分子。④非G 蛋白依賴性通路，β-arrestin 作為銜接蛋白,識別并結(jié)合被G 蛋白受體激酶（GRK 或betaARK）磷酸化的β2-AR,向ERK 發(fā)出信號，對細(xì)胞的生長和增殖產(chǎn)生影響[37～39]。β-AR 阻滯劑能夠從源頭阻斷β-AR 信號通路，且具有廉價、耐受性良好、在臨床上應(yīng)用廣泛的特點(diǎn)，目前的研究表明阻斷β-AR 介導(dǎo)的途徑可能是血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一種新型治療方向[38]。目前已有基礎(chǔ)及臨床的一些相關(guān)研究，但仍需要增加研究的數(shù)量及進(jìn)行相關(guān)的前瞻性研究，進(jìn)一步明確β-AR 的作用、機(jī)制，β-AR 阻滯劑的治療效果以及最有可能使癌癥患者受益的β 受體阻滯劑。