張文怡，南楠，宋現(xiàn)濤

隨著臨床流行病學(xué)的發(fā)展和臨床試驗(yàn)的逐步進(jìn)行，大量研究發(fā)現(xiàn)抑郁是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┌l(fā)生的危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是患者預(yù)后不良的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。近年來(lái)一系列關(guān)于抑郁與冠心病相互作用機(jī)制的探討提示可能有多種因素在二者間發(fā)揮著重要作用。本文擬對(duì)抑郁與冠心病間流行病學(xué)，二者間生物學(xué)和行為學(xué)機(jī)制以及抑郁治療的研究進(jìn)行綜述，并對(duì)今后的研究提出思考與展望。

1 抑郁與冠心病的流行病學(xué)研究

1.1 冠心病患者中抑郁患病率已有大量研究探討冠心病患者中抑郁的比例，研究顯示冠心病患者伴中重度抑郁比例約20%，另有約20%的冠心病患者存在輕中度抑郁，約為正常人群的2～3倍[1]。近年歐洲的一項(xiàng)大型橫斷面研究EUROASPIRE Ⅳ中，研究者對(duì)24個(gè)歐洲國(guó)家的7589例冠心病患者心臟事件發(fā)生后1年的焦慮抑郁情況進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示患者中抑郁的患病率為22.4%[2]，與上述結(jié)論一致。一項(xiàng)對(duì)中國(guó)冠心病患者抑郁患病率的系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入了27項(xiàng)研究，研究發(fā)現(xiàn)住院冠心病患者抑郁患病率達(dá)51%，社區(qū)冠心病人群患病率為34.6%～45.8%，重度抑郁患病率為3.1%～11.2%。該研究提示中國(guó)冠心病患者合并抑郁的情況同樣十分常見，應(yīng)引起重視[3]。另外，在評(píng)價(jià)患病率時(shí)應(yīng)注意不同抑郁評(píng)價(jià)方法的影響。Thombs等[4]對(duì)以近期發(fā)生急性心肌梗死（心梗）的患者為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)符合臨床抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者比例為19.8%，以貝克抑郁量表為（BDI）評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，具有臨床明顯抑郁癥狀的比例為31.1%，而以醫(yī)院焦慮抑郁量表（HADS）為標(biāo)準(zhǔn)，抑郁癥狀的患病率降至15.5%。此外，抑郁患病率在兩性間存在較大差異，女性冠心病患者抑郁患病率可達(dá)男性2倍。Smolderen等[5]研究顯示在青年急性心?；颊咧校s半數(shù)（48%）的女性現(xiàn)在或曾經(jīng)存在抑郁狀態(tài)，而這一比例在男性中僅為24%。

1.2 抑郁與冠心病發(fā)生近年一項(xiàng)研究包括抑郁癥患者在內(nèi)的重大精神疾病（SMI）患者心血管疾病的發(fā)生率的Meta分析顯示，SMI患者在中位8.4年的隨訪中累積心血管疾病發(fā)生率為3.6%（95%CI：2.7～5.3），明顯高于對(duì)照組（HR=1.78，95%CI：1.60～1.98）。調(diào)整混雜因素后，抑郁癥患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)的是對(duì)照組的1.72倍，發(fā)生冠心病風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的1.63倍[6]。另一項(xiàng)針對(duì)1995例最初無(wú)冠心病的中老年女性的前瞻性隊(duì)列研究中，研究者在9年隨訪期間對(duì)多次對(duì)參與者進(jìn)行抑郁程度評(píng)價(jià)并記錄其冠心病狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)存在抑郁患者在近10年隨訪中發(fā)生心臟事件的比例明顯高于非抑郁者（13.0%vs. 6.5%，P＜0.001）[7]。Gan等[8]對(duì)前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示抑郁與冠心病及心肌梗死發(fā)生的危險(xiǎn)比（RR）分別為1.3（95%CI：1.22～1.40），1.3（95%CI：1.18～1.44），與上述研究結(jié)果類似。Qing等[9]研究顯示抑郁與心肌梗死及心源性死亡的綜合危險(xiǎn)比為1.22（95%CI：1.13～1.32），與心肌梗死或心源性死亡單獨(dú)危險(xiǎn)比分別為1.31（95%CI：1.09～1.57），1.36（95%CI：1.14～1.63）。值得注意的是，盡管各臨床研究及系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果顯示抑郁與冠心病的發(fā)生總體危險(xiǎn)比在1.3～1.8間，抑郁與冠心病發(fā)生的關(guān)系可受到性別、年齡、隨訪時(shí)長(zhǎng)等的影響而有所差異。有研究者對(duì)3237例可疑冠心病并接受冠脈造影的患者平均隨訪2.9年，發(fā)現(xiàn)青年女性（＜55歲）抑郁與冠心病發(fā)生有關(guān)（OR=1.07，95%CI：1.02～1.13），但在同齡男性及老年女性中卻并未發(fā)現(xiàn)此關(guān)系[10]。

1.3 抑郁與冠心病預(yù)后多項(xiàng)研究顯示抑郁與冠心病預(yù)后不良相關(guān)，一項(xiàng)研究抑郁對(duì)心肌梗死后患者預(yù)后影響的Meta分析納入了25年間的29項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)在心梗后患者中，存在抑郁者全因死亡或心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)約為非抑郁者的2倍[11]。2014年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)的一項(xiàng)報(bào)告綜合分析了53篇研究文章及4篇系統(tǒng)綜述，認(rèn)為盡管研究間存在異質(zhì)性，仍有較強(qiáng)證據(jù)顯示抑郁對(duì)急性冠脈綜合征患者預(yù)后具有顯著不良影響，因此推薦將抑郁作為急性冠脈綜合征患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素之一[12]。近年的STABILITY研究中，研究者對(duì)14577例穩(wěn)定性冠心病患者進(jìn)行了平均3.7年的隨訪，發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定性冠心病患者中，抑郁同樣可使心源性死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加（HR=1.21，95%CI：1.09～1.34）[13]。由于抑郁與冠心病預(yù)后不良的相關(guān)性得到越來(lái)越多的證據(jù)支持，近年國(guó)外多項(xiàng)指南已建議通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)價(jià)量表對(duì)冠心病患者抑郁情況進(jìn)行早期篩查，對(duì)存在嚴(yán)重抑郁癥狀的患者進(jìn)行早期心理、行為或藥物干預(yù)，這些方式或可改善該部分患者的預(yù)后[14,15]。

2 抑郁與冠心病相關(guān)機(jī)制研究

2.1 行為學(xué)機(jī)制在冠心病人群中，抑郁與多種不良生活方式或行為相關(guān)，這些因素可能是造成這部分人群心血管不良結(jié)局的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)抑郁狀態(tài)人群吸煙比例明顯高于非抑郁者，此外，抑郁者飲酒的比例更高，體力活動(dòng)更少，對(duì)藥物治療的依從性更差。有研究通過(guò)隨訪發(fā)現(xiàn)抑郁與不良臨床結(jié)局（心?；蛩劳觯┟黠@相關(guān)（HR=1.41，95%CI：1.15～1.72），但在調(diào)整了包括吸煙、飲酒、體力活動(dòng)、藥物依從性等因素后，抑郁與不良預(yù)后的關(guān)系減弱至不再有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR=1.14，95%CI：0.93～1.40）[16]。一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究Heart and Soul研究也支持上述結(jié)論，該研究通過(guò)對(duì)1017例穩(wěn)定性冠心病患者平均4.8年隨訪發(fā)現(xiàn)抑郁可使未來(lái)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加50%，調(diào)整伴隨疾病和心臟病嚴(yán)重程度后抑郁仍與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（HR=1.31，95%CI：1.00～1.71），但在調(diào)整了行為因素尤其是體力活動(dòng)后，抑郁與結(jié)局時(shí)間風(fēng)險(xiǎn)間相關(guān)性消失（HR=1.05，95%CI：0.79～1.40）[16]。以上研究提示行為因素可能在抑郁與不良心血管事件間具有重要作用。

2.2 生物學(xué)因素

2.2.1 炎癥反應(yīng)長(zhǎng)期慢性炎癥反應(yīng)可能是動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生機(jī)制之一，而炎癥反應(yīng)也可能是抑郁發(fā)生的重要機(jī)制。HOWREN等[18]研究發(fā)現(xiàn)在伴有心臟病患者中炎癥因子如C反應(yīng)蛋白，IL-1，IL-6等與抑郁癥狀顯著相關(guān)。另一項(xiàng)研究對(duì)65例急性冠脈綜合征恢復(fù)期患者進(jìn)行抑郁程度評(píng)價(jià)和血清炎性因子測(cè)量，結(jié)果顯示抑郁程度與CRP水平相關(guān)（r=0.27，P=0.03）[19]。Nancy Frasure-Smith等[20]對(duì)741例ACS患者抑郁及炎癥指標(biāo)（包括CRP，IL-6和sICAM）與2年后不良心臟事件的關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白水平與MACE風(fēng)險(xiǎn)增加明顯相關(guān)（HR=1.67，95%CI：1.07～2.62）。但也有研究得出不一致結(jié)論。在Heart and Soul研究中，無(wú)論是否調(diào)整其他混雜因素，研究者均未發(fā)現(xiàn)抑郁程度與炎癥因子水平存在正相關(guān)性[20]。

2.2.2 心臟自主神經(jīng)功能失調(diào)抑郁與冠心病間的風(fēng)險(xiǎn)可能通過(guò)影響心臟自主神經(jīng)功能實(shí)現(xiàn)。心率變異性即心動(dòng)周期間差異的變化情況，主要由心臟自主神經(jīng)支配，因而廣泛應(yīng)用于研究心臟自主神經(jīng)功能。有研究發(fā)現(xiàn)抑郁患者心率變異明顯低于健康對(duì)照組[22]。一項(xiàng)對(duì)來(lái)自ENRICHD研究數(shù)據(jù)的二次分析顯示，在調(diào)整如年齡、伴隨疾病等因素后，抑郁與急性心肌梗死后患者死亡率明顯相關(guān)（HR=2.8，95%CI：1.4-5.4），但在調(diào)整了心率變異性（超低頻段）后，危險(xiǎn)比降至2.1[23]，提示心率變異性在抑郁與冠心病間具有重要作用。

2.2.3 內(nèi)皮功能障礙內(nèi)皮的損傷在動(dòng)脈粥樣硬化早期即可出現(xiàn)，正常情況下內(nèi)皮細(xì)胞參與維持內(nèi)皮正常結(jié)構(gòu)和功能，內(nèi)皮損傷可導(dǎo)致屏障作用減弱，合成分泌血管活性物質(zhì)能力下降，內(nèi)皮表面促凝性增加等。超聲測(cè)量肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能（FMD），是目前臨床上使用最廣泛的反映血管內(nèi)皮功能的指標(biāo)。Cooper等對(duì)研究抑郁癥狀與由FMD測(cè)量的內(nèi)皮功能的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)綜述，共納入12研究（n=1491），結(jié)果顯示在合并心血管疾病或危險(xiǎn)因素人群中抑郁與FMD相關(guān)性十分顯著（r=0.29，95%CI：0.20～0.36，P＜0.001）[24]。此外，內(nèi)皮功能還可通過(guò)測(cè)量循環(huán)中內(nèi)皮功能標(biāo)記物進(jìn)行評(píng)價(jià)。循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）來(lái)源于骨髓，在受到內(nèi)源性或外源性刺激時(shí)可動(dòng)員到外周血中參與損傷血管的修復(fù)[25]。一項(xiàng)對(duì)288例穩(wěn)定型心絞痛患者的研究表明，存在抑郁癥狀的患者循環(huán)CD34/KDR+EPCs水平明顯低于非抑郁患者（P＜0.001），抑郁者CD133/KDR+EPCs水平也較非抑郁者為低[26]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素-1（ET-1）可能與抑郁和冠心病密切相關(guān)[27]。

2.2.4 血小板活化與血栓形成血小板活化與聚集是凝血過(guò)程的關(guān)鍵步驟，并參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展與血栓形成。已有證據(jù)顯示抑郁人群中凝血因子及血小板標(biāo)記物水平明顯高于非抑郁人群。一項(xiàng)對(duì)社區(qū)人群研究顯示，無(wú)論是否調(diào)整藥物等影響因素，反應(yīng)血小板活性的指標(biāo)之一即平均血小板體積（MPV）在抑郁者中明顯較非抑郁者高（P=0.001），線性回歸分析顯示抑郁嚴(yán)重程度與MPV水平獨(dú)立相關(guān)（r=0.123，P=0.001）[28]。此外，研究發(fā)現(xiàn)由血小板內(nèi)α顆粒分泌具有促凝作用的特異蛋白如β-血小板球蛋白（β-TG）和血小板因子4（PF4）在伴有抑郁癥狀的缺血性心臟病患者中顯著高于無(wú)抑郁癥狀的心臟病患者及健康對(duì)照組[29]。

2.2.5 氧化應(yīng)激與脂質(zhì)代謝基于氧化應(yīng)激可能是抑郁與冠心病關(guān)系的重要機(jī)制，Michael Rosen等[30]對(duì)120例接受心臟康復(fù)治療的冠心病患者進(jìn)行隊(duì)列研究，比較抑郁程度與血清脂質(zhì)氫過(guò)氧化物（LPH）、4-羥基壬烯酸（4-HNE）和8-異前列腺素（8-ISO）這三種脂質(zhì)過(guò)氧化標(biāo)志物水平間關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在6個(gè)月治療期間，抑郁者中4-HNE下降程度較非抑郁者小，且4-HNE水平降低與CES-D評(píng)分降低顯著相關(guān)，說(shuō)明4-HNE可能是冠心病患者抑郁情況的重要標(biāo)志物。但該研究并未發(fā)現(xiàn)LPH或8-ISO與抑郁程度有關(guān)。另一項(xiàng)對(duì)來(lái)自CARDIA的3009例參與者10余年間的數(shù)據(jù)分析顯示異前列腺素水平在抑郁者中明顯更高（55.7vs. 52.0 pg/ml，P＜0.001），但此關(guān)系在調(diào)整生活方式因素后消失[31]。因此，確定哪些指標(biāo)能較準(zhǔn)確反應(yīng)氧化應(yīng)激水平，以及氧化應(yīng)激在冠心病與抑郁間關(guān)系的地位如何有待進(jìn)一步研究。

2.2.6 內(nèi)分泌及神經(jīng)內(nèi)分泌因素多種激素及神經(jīng)內(nèi)分泌活性物質(zhì)水平可能與不良情緒有關(guān)。有研究通過(guò)地塞米松抑制試驗(yàn)評(píng)價(jià)HPA軸活性，對(duì)382例因抑郁癥入院的患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)18年的隨訪，發(fā)現(xiàn)HPA軸活性增加及血清皮質(zhì)醇濃度可預(yù)測(cè)心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)，這一結(jié)果在男性中更為明顯[32]。Manjarrez-Gutiérrez等[33]發(fā)現(xiàn)在心肌梗塞患者中，抑郁者與非抑郁者相比5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)水平明顯更低。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）是一種具有促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生，血管生成，細(xì)胞間連接等作用的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。近年研究發(fā)現(xiàn)BDNF與抑郁及心血管疾病發(fā)生密切相關(guān)[34]。Kuhlmann等[35]探究了225例冠心病患者的血清BDNF水平和抑郁癥狀間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)低水平BDNF與抑郁癥狀持續(xù)有關(guān)說(shuō)明其可能是反映冠心病患者抑郁癥狀的重要生物標(biāo)記物。

3 冠心病患者抑郁的治療

對(duì)冠心病患者抑郁癥狀的治療包括藥物治療與非藥物治療。目前常用抗抑郁藥以選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）類為主，包括西酞普蘭、氟西汀、舍曲林等。非藥物治療包括認(rèn)知行為療法、人際關(guān)系治療、心臟康復(fù)治療等。已有多項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)研究抗抑郁治療在冠心病患者中的作用。ENRICHD研究[36]納入8個(gè)中心2481例心肌梗死患者，隨機(jī)分配至常規(guī)護(hù)理組或接受心理干預(yù)組，6個(gè)月后結(jié)果顯示接受心理及藥物治療患者與常規(guī)護(hù)理組患者相比抑郁癥狀有更為明顯的改善（P＜0.001）。盡管在29個(gè)月的隨訪后，兩組在死亡率、再血管化、心肌梗死等臨床結(jié)局上并無(wú)顯著差異，深入分析發(fā)現(xiàn)實(shí)際接受抗抑郁藥物治療的患者心血管死亡率有所降低。另一項(xiàng)研究抗抑郁藥對(duì)心梗后患者預(yù)后的作用的MIND-IT研究中，符合抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的心?；颊唠S機(jī)接受藥物治療（n=209）或常規(guī)護(hù)理（n=122），18個(gè)月后評(píng)價(jià)抑郁癥狀與心臟事件發(fā)生情況，結(jié)果顯示兩組間無(wú)論在抑郁水平還是心臟事件發(fā)生率上均無(wú)顯著差異[37]。

除藥物治療外，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知行為治療，人際關(guān)系治療等心理社會(huì)干預(yù)措施可減輕冠心病患者的抑郁癥狀或者改善預(yù)后，但也有研究發(fā)現(xiàn)心理治療對(duì)抑郁癥狀或預(yù)后無(wú)明顯作用。為綜合評(píng)價(jià)心理社會(huì)干預(yù)措施對(duì)冠心病合并抑郁患者的治療效果，研究者對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行了Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)心理干預(yù)可減輕抑郁癥狀及心血管死亡率，但對(duì)其他結(jié)局指標(biāo)如全因死亡率，心梗、再血管化等無(wú)明顯影響[38]。由以上研究可知，雖然部分治療或干預(yù)措施有助于減輕抑郁癥狀，這些方法能否改善冠心病患者的預(yù)后目前仍缺乏有力證據(jù)。

4 結(jié)論

綜合以上試驗(yàn)性研究和流行病學(xué)研究，抑郁與冠心病關(guān)系密切。抑郁的不同評(píng)價(jià)方式或評(píng)價(jià)時(shí)間可能會(huì)對(duì)結(jié)果間比較產(chǎn)生一定影響。另外，雖然抑郁在冠心病患者中具有普遍較高的患病率，且可能是冠心病不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但抑郁在不同人群或不同年齡階段中的特征有所差異。抑郁與冠心病預(yù)后不良的關(guān)系可通過(guò)行為學(xué)或生物學(xué)原因解釋，具體機(jī)制仍有待探討。另外，盡管大部分研究顯示接受藥物或心理治療有助于減輕抑郁癥狀，哪些治療或干預(yù)措施能有效改善伴抑郁的冠心病患者預(yù)后，或者哪些患者能從治療中得到更大獲益仍需進(jìn)一步研究。