胡健 趙曉云 徐百成

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（蘭州 730030）

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（Word Health Organization，WHO）公布的最新數(shù)據(jù)，目前全球有4.66億患有殘疾性聽(tīng)力損失，占全球總?cè)藬?shù)5%，其中兒童占3400萬(wàn)。耳聾是作為最常見(jiàn)的出生缺陷之一，大概每1000個(gè)新生兒中有1個(gè)可能會(huì)發(fā)現(xiàn)先天性耳聾[1]。導(dǎo)致耳聾的常見(jiàn)病因中，環(huán)境因素約占40%，遺傳因素約占60%。隨著新生兒聽(tīng)力篩查的廣泛開(kāi)展，先天性耳聾有可能在盡可能早的時(shí)間點(diǎn)做出診斷，助聽(tīng)器佩戴效果不佳或無(wú)效的重度至極重度雙側(cè)感音神經(jīng)性耳聾，是CI最重要的手術(shù)適應(yīng)癥。我國(guó)自1995年開(kāi)展多道CI以來(lái)，已經(jīng)完成手術(shù)數(shù)萬(wàn)例，但不同個(gè)體的CI術(shù)后聽(tīng)力言語(yǔ)康復(fù)效果仍存在差異，基因突變作為耳聾分子水平的主要病因，能否根據(jù)基因突變對(duì)CI患兒術(shù)后效果進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)估、確保CI術(shù)后聽(tīng)力言語(yǔ)康復(fù)效果，是目前亟待解決的問(wèn)題[2]。

1 常見(jiàn)的非綜合征性耳聾基因突變與CI術(shù)后效果相關(guān)性

非綜合征性耳聾（nonsyndromic hearing impairment，NSHI）指不伴有其他系統(tǒng)病變的遺傳性耳聾，占遺傳性耳聾的70%，NSHI按遺傳方式可分為常染色體隱性遺傳、常染色體顯性遺傳、線粒體遺傳和X連鎖遺傳等。目前已報(bào)道的NSHI基因有100多個(gè)，常見(jiàn)的包括GJB2基因、OTOF基因、SLC26A4基因等。

1.1 GJB2基因

GJB2基因突變是目前發(fā)現(xiàn)的常染色體隱性遺傳非綜合征性耳聾最常見(jiàn)的分子病因。編碼Cx26蛋白，Cx26蛋白屬于縫隙連接蛋白家族中的一員，主要分布在耳蝸感覺(jué)上皮支持細(xì)胞之間和耳蝸及前庭的結(jié)締組織之間。GJB2基因突變導(dǎo)致縫隙連接功能障礙，K+蓄積，使得Corti器局部K+中毒，最終導(dǎo)致毛細(xì)胞萎縮、聽(tīng)力喪失。CI術(shù)后信號(hào)的向上傳導(dǎo)依賴于螺旋神經(jīng)節(jié)和蝸神經(jīng)的健全性，研究表明，CI術(shù)后效果與螺旋神經(jīng)節(jié)的殘存數(shù)量呈正相關(guān)[3]。一個(gè)GJB2基因復(fù)合雜合突變（Cx26 p.G36delG/p.E101G雜合突變）[4]耳聾患者的顳骨病理表現(xiàn)為：內(nèi)耳螺旋神經(jīng)節(jié)完好，沒(méi)有神經(jīng)變性，Corti器毛細(xì)胞缺失，血管紋發(fā)育不全，蓋膜分離卷曲，該研究說(shuō)明GJB2基因突變導(dǎo)致的內(nèi)耳病變范圍局限，有較多的殘余螺旋神經(jīng)節(jié)和耳蝸神經(jīng)，且上行通路完整，可能會(huì)有較好的CI術(shù)后效果。內(nèi)耳結(jié)構(gòu)的完整性與CI術(shù)后效果有關(guān)，內(nèi)耳形態(tài)愈接近正常形態(tài)則效果越肯定。GJB2基因突變不是內(nèi)耳畸形的主要病因，GJB2基因突變患者中顳骨畸形的比例大概為8%～10%[5]，目前很多研究證實(shí)GJB2基因突變患者接受CI術(shù)后預(yù)期會(huì)有較好的效果。Connell[3]等發(fā)現(xiàn)由GJB2基因突變導(dǎo)致的重度及以上感音神經(jīng)性耳聾患者接受CI術(shù)后與無(wú)基因突變患者的CI術(shù)后比較，在言語(yǔ)測(cè)試和理解方面有更多的優(yōu)勢(shì)。Yan[6]等對(duì)41個(gè)接受單側(cè)人工耳蝸植入的患兒進(jìn)行GJB2基因、SLC26A4基因、線粒體12S rRNA基因篩查，篩查結(jié)果陰性者設(shè)為對(duì)照組，并進(jìn)行術(shù)后12月、24月CI術(shù)后聽(tīng)力言語(yǔ)康復(fù)效果評(píng)估，評(píng)估方法包括術(shù)前和術(shù)后有意義聽(tīng)覺(jué)整合量表（MAIS）、聽(tīng)覺(jué)能力分級(jí)（CAP）、言語(yǔ)可懂度分級(jí)（SIR）、babbling spurt，發(fā)現(xiàn)GJB2基因突變組效果顯著優(yōu)于SLC26A4基因突變組和對(duì)照組，Wu CC[7]和戴溪[8]等的研究進(jìn)一步證實(shí)了上述說(shuō)法。也有學(xué)者研究后認(rèn)為GJB2基因突變對(duì)CI術(shù)后效果無(wú)顯著影響。陳杰[9]等對(duì)CI術(shù)后1年患兒進(jìn)行有意義聽(tīng)覺(jué)整合量表（MAIS）評(píng)估，發(fā)現(xiàn)GJB2基因突變組和無(wú)基因突變組無(wú)差異。Lalwani[10]等報(bào)道，用多種檢測(cè)評(píng)估方法測(cè)試GJB2基因突變患者的成績(jī)甚至比無(wú)基因突變組差。相對(duì)于GJB2基因突變患者，非GJB2基因突變患者造成聽(tīng)力喪失的結(jié)構(gòu)和細(xì)胞缺陷可能更加復(fù)雜，這也影響了其術(shù)后效果。所以目前在臨床上對(duì)GJB2基因突變患者CI術(shù)后效果仍有不同認(rèn)識(shí)。我們?nèi)孕栌酶涌茖W(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖九R床研究驗(yàn)證GJB2基因突變患者CI術(shù)后效果。

1.2 SLC26A4基因

SLC26A4基因又稱PDS基因，SLC26A4基因定位于7q22.3染色體上，含有21個(gè)外顯子，開(kāi)放閱讀框2343bp，編碼Pendrin蛋白。SLC26A4基因突變主要引起非綜合征性耳聾和Pendred綜合征（PS），兩者的共同表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱的感音神經(jīng)性聽(tīng)覺(jué)喪失，伴有前庭水管擴(kuò)大（enlarged vestibular aqueduct，EVA）或耳蝸不完全分隔等內(nèi)耳畸形，臨床聽(tīng)力表現(xiàn)為波動(dòng)性、進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽(tīng)覺(jué)喪失。SLC26A4基因突變范圍局限于內(nèi)耳，不影響蝸后神經(jīng)通路，理論上會(huì)有較佳的術(shù)后效果。Wu CC[7]等對(duì)180例單側(cè)CI患兒進(jìn)行GJB2基因、SLC26A4基因、OTOF基因、線粒體12S rRNA基因檢測(cè)，其中有22名患兒耳聾由SLC26A4基因突變所致，這些患兒術(shù)后3年CAP顯著優(yōu)于基因篩查陰性的對(duì)照組。同一團(tuán)隊(duì)Wu CM[11]等對(duì)171名單側(cè)CI患兒進(jìn)行基因檢測(cè)，其中23名患兒有SLC26A4基因突變，這些患兒術(shù)后3.5年CAP及SIR優(yōu)于基因篩查陰性的對(duì)照組，進(jìn)一步驗(yàn)證了之前結(jié)論，但術(shù)后5年SLC26A4基因突變組患兒CAP及SIR評(píng)分與對(duì)照組無(wú)顯著差異。由于Pendrin蛋白在內(nèi)淋巴囊、橢圓囊和球囊廣泛表達(dá)，其病變范圍較GJB2基因突變病變廣，SLC26A4基因突變患者CI術(shù)后效果可能遜于GJB2基因突變病人。R LAI[12]等對(duì)22名非綜合性耳聾伴EVA患兒進(jìn)行基因檢測(cè)，有12名患兒為SLC26A4基因突變引起的耳聾，并對(duì)這12名患兒進(jìn)行人工耳蝸植入，選50名沒(méi)有內(nèi)耳畸形和基因突變的CI患兒為對(duì)照組，基因突變組術(shù)后兩年平均助聽(tīng)聽(tīng)閾為29.9dB，平均言語(yǔ)識(shí)別率為80.5%，與對(duì)照組無(wú)顯著差異。同年Yan[6]等發(fā)現(xiàn)GJB2基因突變組患兒術(shù)后優(yōu)于SLC26A4基因突變組，且SLC26A4基因突變組CI患兒相比基因突變篩查陰性組患兒無(wú)顯著差異。Yamazaki[13]等人曾報(bào)道SLC26A4雙等位基因突變合并EVA和不完全分隔Ⅱ型病人在CI術(shù)中出現(xiàn)腦脊液“井噴”。綜上所述，SLC26A4突變患者是CI很好的適應(yīng)癥，但應(yīng)結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)，對(duì)于不完全分隔畸形的患者，術(shù)中應(yīng)預(yù)防腦脊液“井噴”風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 線粒體基因

線粒體 DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）為16568個(gè)核苷酸堿基對(duì)組成的雙鏈環(huán)狀閉合DNA，是細(xì)胞能量代謝的主要場(chǎng)所，其遺傳遵循嚴(yán)格母系遺傳規(guī)律[14]。目前已知的人類耳聾相關(guān)的mtDNA突變位點(diǎn)主要位于12S rRNA和tRNA基因上，其中mtDNA 12SrRNA基因突變導(dǎo)致的耳聾約占NSHL分子病因的3%[15]，最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)為A1555G，除此之外研究較多還有C1494T、A827G、T961G、T1095C等突變位點(diǎn)。線粒體基因突變所致的非綜合性耳聾一般與接觸氨基糖苷類抗生素有關(guān)，聽(tīng)力學(xué)表現(xiàn)為典型的高頻聽(tīng)力下降。針對(duì)線粒體基因突變所致的耳聾患者接受CI術(shù)后開(kāi)展的療效研究多數(shù)為病例報(bào)道，缺乏大規(guī)模的、標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)。Tono[16]等人為一例mtDNA 12SrRNA A1555G突變的50歲感音神經(jīng)性聽(tīng)覺(jué)喪失患者植入耳蝸，術(shù)后評(píng)估結(jié)果基本滿意，術(shù)后10月評(píng)估聲場(chǎng)結(jié)合唇讀，單音節(jié)識(shí)別率為78%，詞語(yǔ)識(shí)別率為84%，單純聲場(chǎng)，單音節(jié)識(shí)別率為54%，詞語(yǔ)識(shí)別率為76%。Usami[17]等對(duì)一例mtDNA 12SrRNA A1555G突變52歲患者行CI，該患者14年前發(fā)現(xiàn)漸進(jìn)性聽(tīng)力下降，無(wú)氨基糖苷類藥物暴露史，術(shù)后效果良好。Howes T[18]、Mancuso M[19]等也曾報(bào)道對(duì)線粒體基因突變所致耳聾行CI術(shù)后效果較佳。mtDNA 12SrRNA A1555G突變所致的部分為語(yǔ)后聾，表現(xiàn)為漸進(jìn)性的耳聾，有或無(wú)氨基糖苷類藥物接觸史，這類患者較好的CI效果主要受益于其語(yǔ)言基礎(chǔ)。對(duì)于語(yǔ)前聾患兒，線粒體基因突變對(duì)CI術(shù)后效果有待進(jìn)一步研究。戴溪[8]等對(duì)192名語(yǔ)前聾CI患兒進(jìn)行基因分析，線粒體12S rRNA基因突變組與無(wú)基因突變的對(duì)照組CI術(shù)后效果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4 OTOF基因

OTOF基因是最早發(fā)現(xiàn)的與非綜合征型聽(tīng)神經(jīng)病譜系障礙（auditory neurophyspectrum disorder，ANDS）有關(guān)的基因，OTOF基因定位于2p23.1，編碼Otoferlin蛋白。Otoferlin蛋白為跨膜蛋白，屬于Ferlin蛋白家族，Otoferlin蛋白包含6個(gè)鈣離子結(jié)合域和兩個(gè)Fer結(jié)構(gòu)域，在細(xì)胞膜離子交換、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和神經(jīng)遞質(zhì)釋放等方面起重要作用。Zhang QJ[20]等發(fā)現(xiàn)OTOF基因在ANDS中突變率為41.2%，認(rèn)為OTOF基因是中國(guó)人群中非綜合征型ANDS中最常見(jiàn)的致病基因，且其突變引起的耳聾主要為突觸前病變。對(duì)于ANDS患者，Miyamoto[21]和Rance[22]等的早期研究認(rèn)為CI植入效果有限，現(xiàn)在大部分學(xué)者認(rèn)為CI是OTOF基因突變所致ANDS目前最有效的干預(yù)方式。Zhang LP[23]等對(duì)一例ANDS患兒進(jìn)行二代測(cè)序，發(fā)現(xiàn)致病基因?yàn)镺TOF p.R1583H/p.Q1883X復(fù)合雜合突變，患兒20月時(shí)進(jìn)行左耳CI植入，5歲時(shí)平均助聽(tīng)聽(tīng)閾為25dB HL，言語(yǔ)語(yǔ)言發(fā)育良好，并進(jìn)入正常學(xué)校上學(xué)。Wu CC[7]等對(duì)180名單側(cè)CI患兒進(jìn)行基因檢測(cè)，其中有1名患兒有OTOF基因突變，該患兒術(shù)后3年CAP評(píng)分顯著優(yōu)于基因篩查陰性組。Rouillon[24]等對(duì)兩名OTOF基因突變患者進(jìn)行CI，術(shù)后神經(jīng)反應(yīng)遙測(cè)（Neural Response Telemetry，NRT）正常，言語(yǔ)評(píng)估言語(yǔ)分辨良好。Rodr?guez-Ballesteros[25]等對(duì)289 個(gè)耳聾家系進(jìn)行基因篩查后發(fā)現(xiàn)19個(gè)家系與OTOF基因突變有關(guān)，加上之前篩查出的18個(gè)OTOF基因突變患者，共37個(gè)OTOF基因突變患者，其中10人接受CI，術(shù)后效果理想。從CI原理來(lái)看，CI只是替代了毛細(xì)胞突觸前功能，因此如果ANDS患者的毛細(xì)胞突觸后甚至聽(tīng)神經(jīng)功能異常，則預(yù)期療效差，這一類ANDS多與中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、蝸神經(jīng)缺失或發(fā)育不良有關(guān)。而OTOF基因突變患者的毛細(xì)胞突觸以后及聽(tīng)神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能正常，CI術(shù)后可以獲得肯定的效果，以上的多項(xiàng)研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。由此開(kāi)展ANDS患者的基因診斷對(duì)于其術(shù)前評(píng)估具有顯著的價(jià)值。

綜上所述，非綜合征性耳聾中，目前已有大量GJB2、SLC26A4基因突變與CI術(shù)后言語(yǔ)聽(tīng)力康復(fù)效果相關(guān)性的研究，對(duì)于這類患兒，在殘余聽(tīng)力較差行CI即可取得較好的術(shù)后效果；其余患兒，應(yīng)選擇殘余聽(tīng)力較好側(cè)耳行CI；對(duì)于ANDS患兒，其特殊的臨床表現(xiàn)往往使得家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)病情的時(shí)間較晚，影響其CI術(shù)后言語(yǔ)聽(tīng)力康復(fù)效果，近年來(lái)的聽(tīng)力篩查使得ANDS發(fā)現(xiàn)較早，這類患兒術(shù)前常規(guī)檢查外應(yīng)行基因篩查以期預(yù)估術(shù)后聽(tīng)力言語(yǔ)康復(fù)效果，選擇合適的干預(yù)方式。

2 常見(jiàn)的綜合征性耳聾與CI術(shù)后效果相關(guān)性

伴有其他組織病變的耳聾屬于綜合征性耳聾（syndromic hearing impairment，SHI），約占遺傳性耳聾的30%，目前以報(bào)道的SHI有400余種。SHI按遺傳方式分類，可分為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X-連鎖遺傳、線粒體遺傳。常見(jiàn)的SHI有Usher綜合征、Waardenburg綜合征、Pendred綜合征、Charge綜合征、Jervell&Lange-Nielson綜合征等。SHI患者由于常伴有其他系統(tǒng)癥狀，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，隨著醫(yī)療水平的發(fā)展，SHI患者的壽命得以延長(zhǎng)，越來(lái)越多的SHI患者以期通過(guò)CI提高聽(tīng)力，但患者能否從中獲益，改善生活質(zhì)量，需要更多的隨訪研究來(lái)驗(yàn)證。

2.1 Usher綜合征

Usher綜合征(Usher syndrome，USH)為常染色體隱性遺傳疾病，其特點(diǎn)是聽(tīng)覺(jué)和視覺(jué)障礙，伴或不伴有前庭功能障礙[26]。USH早期視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa，RP)癥狀主要由視桿細(xì)胞退化造成夜盲和周圍視野的缺損，隨著視網(wǎng)膜色素變性加重，視椎細(xì)胞也逐漸退化，最終導(dǎo)致全盲，USH是導(dǎo)致人類失聰-失明的最常見(jiàn)的病因之一。一般將USH分為3型[27]：Ⅰ型Usher綜合征（USH1)，其表現(xiàn)為先天性重度至極重度耳聾，前庭功能障礙，10歲之前出現(xiàn)視網(wǎng)膜色素變性。Ⅱ型USH（USH2）表現(xiàn)為先天性中度至重度耳聾，前庭功能正常，20-30歲出現(xiàn)視網(wǎng)膜色素變性。Ⅲ型USH（USH3)表現(xiàn)為語(yǔ)后聾和漸進(jìn)性耳聾，偶伴前庭功能障礙，視網(wǎng)膜色素變性發(fā)生的年齡缺乏規(guī)律性。在臨床上以USH2最常見(jiàn)。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)16個(gè)USH突變位點(diǎn)，USH1有 9個(gè)(USH1B、USH1K)，USH2有 3個(gè)(USH2A、USH2C、USH2D)，USH3 有 2 個(gè)(USH3A)。在這些位點(diǎn)上，發(fā)現(xiàn)13個(gè)基因，包括6個(gè)USH1基因（MYO7A、USH1C、CDH23、PCDH15、USH1G、CIB20），3個(gè)USH2基因(USH2A、GPR98、DFNB31)，2個(gè)USH3基因(CLRN1、HARS)，調(diào)節(jié)基因PDZD7和非典型基因CEP250，其中以USH1的致病基因MYO7A最常見(jiàn)。

Usher綜合征患者接受CI的人群主要為USH1，對(duì)于這類患者，遠(yuǎn)期視力的必然衰退使得手語(yǔ)只能成為暫時(shí)的交流方式，更凸顯了CI在改善USH1患者日常交流中的重要性。Liu[28]等對(duì)9例CI術(shù)后兩年的USH1患者進(jìn)行術(shù)后評(píng)估，3歲之前植入的患兒在開(kāi)放式言語(yǔ)測(cè)聽(tīng)和封閉式言語(yǔ)測(cè)聽(tīng)表現(xiàn)良好，6歲之后CI患者言語(yǔ)發(fā)育方面效果欠佳，由此作者認(rèn)為在USH1患者失明之前建立有效的口語(yǔ)-聽(tīng)力技巧十分重要。Blanchet[29]等研究發(fā)現(xiàn)1-3歲接受CI的UsherⅠ型的孩子可以接受主流教育，他們的學(xué)習(xí)成績(jī)和言語(yǔ)清晰度要比4-7歲接受CI的患兒優(yōu)秀很多，而14-17歲接受植入的青少年術(shù)后效果最差，表現(xiàn)為植入后言語(yǔ)不清，甚至不能完成聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)的開(kāi)放式評(píng)估。但也有學(xué)者提出不同的觀點(diǎn)，Loundon[30]等認(rèn)為耳蝸植入術(shù)后的不同效果與Usher病變本身無(wú)關(guān)，而與其他因素，比如植入年齡、聽(tīng)覺(jué)剝奪的時(shí)間、術(shù)后言語(yǔ)康復(fù)訓(xùn)練等有關(guān)。多數(shù)針對(duì)Usher綜合征患者的研究表明，進(jìn)行人工耳蝸植入的益處不僅僅是言語(yǔ)感知能力的提高，USH1患者的雙重感覺(jué)喪失使得手語(yǔ)的有效性隨著視覺(jué)的喪失而減少，口語(yǔ)交際成為最主要的交際手段。Damen GW[31]等通過(guò)調(diào)查問(wèn)卷發(fā)現(xiàn)接受CI的USH患者生活質(zhì)量、生活獨(dú)立性、言語(yǔ)感知都有所提高。

2.2 Waardenburg綜合征

Waardenburg綜合征(Waardenburg syndrome，WS)屬于常見(jiàn)的常染色體綜合征，其特點(diǎn)是內(nèi)眥異位、眉毛增生、虹膜異色以及不同程度感音神經(jīng)性耳聾。白種人中的發(fā)病率為1/4000，大約占所有先天性耳聾的2%-5%。按1992年Farrer標(biāo)準(zhǔn)，WS臨床分為四型：1型：內(nèi)眥異位，感音神經(jīng)性耳聾，虹膜異色，白額發(fā)，色素減退，一字眉；2型：除了內(nèi)眥異位外其他癥狀同1型；3型(又稱為Klein-Waardenburg綜合征)：1型臨床表現(xiàn)加上肌肉發(fā)育不良和上肢攣縮；4型（又稱為Waardenburg-Shah syndrome或Waardenburg-Hirschsprung disease）：2型臨床特征加上先天性巨結(jié)腸癥(Hirschsprung disease，HD)[32]。WS耳聾可能與耳蝸血管紋缺少黑素細(xì)胞色素沉著有關(guān)。最常見(jiàn)的內(nèi)耳畸形包括大前庭和半規(guī)管擴(kuò)張或缺如。WS不伴有視力下降，虹膜異色包括完全性虹膜異色、部分性虹膜異色和發(fā)育不良的藍(lán)鞏膜。

WS有高度遺傳異質(zhì)性，致病基因包括MITF、PAX3、SOX10、SNAI2、ENDRB和EDN3六種基因，其中MITF、PAX3、SOX10、SNAI2是轉(zhuǎn)錄因子，ENDRB和EDN3是信號(hào)分子，主要致病基因?yàn)镻AX3、MITF和SOX10。這些致病基因的突變會(huì)造成神經(jīng)嵴細(xì)胞(neural crest cell，NCC)發(fā)育異常，進(jìn)而影響黑素細(xì)胞，黑素細(xì)胞的缺乏影響毛發(fā)、皮膚和眼睛的色素沉著，并且影響血管紋中間細(xì)胞，導(dǎo)致Corti器萎縮變性。WS1患者中約35%-75%有感音神經(jīng)性耳聾，WS2患者中這個(gè)比例為55%-91%[33]，其聽(tīng)力學(xué)特點(diǎn)為重度和漸進(jìn)性語(yǔ)后感音神經(jīng)性耳聾，雙側(cè)耳聾較單側(cè)常見(jiàn)且聽(tīng)力下降不對(duì)稱，需要依據(jù)聽(tīng)力水平選擇治療方案，包括對(duì)極重度耳聾患者進(jìn)行人工耳蝸植入[34]。

Deka[35]等研究發(fā)現(xiàn)，存在廣泛發(fā)育障礙和認(rèn)知障礙的耳聾患者CI術(shù)后效果較差，但絕大多數(shù)WS患者CI術(shù)后效果和非綜合性耳聾患者CI術(shù)后效果近似。Cullen[36]等對(duì)North Carolina大學(xué)進(jìn)行CI的7例WS患者做了回訪，這7位患者都表現(xiàn)出了較好的言語(yǔ)水平，5位患者封閉式言語(yǔ)測(cè)聽(tīng)達(dá)到100%，5位開(kāi)放式言語(yǔ)測(cè)聽(tīng)水平大于50%。Van Nierop[37]、Kontorinis[38]、Alzhrani[39]等研究表明WS 組和對(duì)照組CI術(shù)后效果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?，F(xiàn)普遍認(rèn)為WS患者耳聾致病機(jī)制為耳蝸內(nèi)病變，術(shù)后效果比較樂(lè)觀，但由于研究樣本的局限性，仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大研究。

2.3 其他常見(jiàn)綜合征性耳聾與CI術(shù)后效果相關(guān)性的研究

Charge綜合征是一種罕見(jiàn)的、散發(fā)的、常染色體顯性遺傳的先天性疾病，也是導(dǎo)致失明和耳聾的主要病因。其臨床表現(xiàn)為眼組織病變、后鼻孔閉鎖、先天性心臟病、生殖器發(fā)育不全、耳部畸形等。外耳畸形通常表現(xiàn)為杯狀耳或褶皺狀耳，內(nèi)耳畸形包括乳突狹窄、面神經(jīng)走形異常、卵圓窗缺失、耳蝸發(fā)育不良等。Charge綜合征主要的致病基因?yàn)镃DH7、SEMA3E基因。Charge綜合征行CI的主要挑戰(zhàn)來(lái)自于復(fù)雜多變的內(nèi)耳畸形，Rah[40]等研究發(fā)現(xiàn)，Charge綜合征患者CAP得分與內(nèi)聽(tīng)道寬度顯著正相關(guān)，與手術(shù)入路無(wú)顯著差異。李萬(wàn)鑫[41]等為3名Charge綜合征患兒行CI，3名患兒有兩名有CDH7基因突變，術(shù)后3年行言語(yǔ)聽(tīng)力康復(fù)效果評(píng)估，只有一例言語(yǔ)發(fā)育良好。Vesseur[42]等建議：Charge綜合征CI手術(shù)的禁忌癥為蝸神經(jīng)發(fā)育不全及智力、心理障礙，其余患者在小兒麻醉謹(jǐn)慎評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)（先天性心臟病、喉軟化）后推薦行CI，以期改善生活質(zhì)量。Charge綜合征的術(shù)后言語(yǔ)聽(tīng)力康復(fù)效果不同個(gè)體有顯著差異，其生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、智力障礙及不同程度的自閉癥狀是影響術(shù)后聽(tīng)力言語(yǔ)康復(fù)效果的重要因素。

SHI涉及多個(gè)系統(tǒng)，病情復(fù)雜多變，其診治常需要多學(xué)科共同合作，早期行基因檢測(cè)結(jié)合臨床癥狀、影像學(xué)檢查可以明確綜合征性聾的分型，預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)展以及其他系統(tǒng)可能出現(xiàn)的癥狀。比如SLC26A4基因突變患者，定期復(fù)查甲狀腺功能，及時(shí)發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能降低或甲狀腺腫大，同時(shí)要避免頭部劇烈撞擊，Jervell&Lange-Nielson綜合征有突發(fā)暈厥及猝死的風(fēng)險(xiǎn)等。

3 總結(jié)與展望

隨著新生兒聽(tīng)力篩查的廣泛開(kāi)展，目前已經(jīng)能夠在實(shí)現(xiàn)盡可能的早的時(shí)間診斷先天性耳聾。近年來(lái)對(duì)聾病相關(guān)基因如GJB2基因、SLC26A4基因、線粒體基因、OTOF基因等展開(kāi)的大量研究，將有助于揭示耳聾分子病因并進(jìn)而闡明耳聾的發(fā)生機(jī)制。不同的耳聾基因突變導(dǎo)致了內(nèi)耳病變的差異，內(nèi)耳和聽(tīng)覺(jué)通路病變范圍和性質(zhì)的不同可能會(huì)對(duì)CI術(shù)后效果產(chǎn)生不同的直接影響。早期進(jìn)行基因診斷不僅可以對(duì)耳聾患兒家庭進(jìn)行遺傳學(xué)指導(dǎo)，做到優(yōu)生優(yōu)育，還可以補(bǔ)充聽(tīng)力學(xué)檢查、影像學(xué)檢查的局限性并對(duì)耳聾患者制定個(gè)性化的干預(yù)措施提供重要的指導(dǎo)，并對(duì)CI術(shù)后聽(tīng)力言語(yǔ)康復(fù)效果進(jìn)行評(píng)估。