張馳王曉光蔣晴晴馬曉彥曹偉王方園 申衛(wèi)東楊仕明

1中國人民解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)學(xué)部

2國家耳鼻咽喉疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心

3聾病教育部重點實驗室

4聾病防治北京市重點實驗室

5中國人民解放軍總醫(yī)院京中醫(yī)療區(qū)旃檀寺門診部

耳鳴是指在沒有外界聲音刺激的情況下，正常意識所感知的異常信號，通常也被稱為“幻聽”。全世界有大約10-15%的人群遭受耳鳴的困擾，在突發(fā)性感音神經(jīng)性聾的患者中，耳鳴的發(fā)生率甚至能達(dá)到80%-95%[1]。耳鳴可導(dǎo)致失眠，難以集中注意力，甚至?xí)霈F(xiàn)嚴(yán)重的焦慮或者抑郁，嚴(yán)重影響患者的生活。

目前對于耳鳴的機(jī)理研究尚不十分明確。由于許多耳鳴個體可以將耳鳴明確定位到單側(cè)或者雙側(cè)耳，因此最初眾多學(xué)者認(rèn)為耳鳴由于耳部病變導(dǎo)致。但是Silverstein等將聽神經(jīng)切斷后發(fā)現(xiàn)患者仍然存在耳鳴，提示耳鳴可能不僅僅與內(nèi)耳有關(guān)。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，耳鳴的產(chǎn)生可能是由于外周聽覺信息傳入異常后，導(dǎo)致頻率分布重組及聽覺皮質(zhì)神經(jīng)元異常放電，進(jìn)而引起相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能重塑。隨著研究的進(jìn)一步深入，部分學(xué)者也提出耳鳴可能是由于噪聲消除機(jī)制缺陷導(dǎo)致[2]。此外，關(guān)于耳鳴相關(guān)的中樞研究還發(fā)現(xiàn)，耳鳴的功能改變不僅發(fā)生在聽覺皮層區(qū)域，同時還發(fā)生在非聽覺皮層區(qū)域，例如邊緣系統(tǒng)、額葉、頂葉等[3]。但是迄今為止，關(guān)于耳鳴發(fā)生的具體機(jī)制仍未明確。

腦電是一種將電極置于頭皮上記錄腦電勢的技術(shù)。常見的腦電信號大體可分為δ頻段(2-3.5 Hz)，θ頻段(4-7.5 Hz)，α頻段（8-12Hz），β頻段（13-30Hz）以及γ頻段（＞30Hz）。在耳鳴相關(guān)研究中，可以將頻段劃分的更加精細(xì)。α頻段可分為α1(8-10 Hz)和α2(10-12 Hz)，β頻段可分為 β1(13-18 Hz),β2(18.5-21 Hz),β3(21.5-30 Hz)三個頻段[4]。不同的腦電頻段預(yù)示機(jī)體的不同精神狀態(tài)。

1 耳鳴相關(guān)腦電特征

耳鳴對人體的影響，可以大致分為兩個層面的影響：特異性的感覺層面（即耳鳴響度）以及非特異性的情感層面（即焦慮、痛苦等）[5]。在特異性感覺層面，部分學(xué)者認(rèn)為耳鳴響度的感知是由聽覺皮層γ頻段活動的增加導(dǎo)致，并且通過聽覺區(qū)域和內(nèi)側(cè)顳區(qū)(如海馬旁區(qū))之間的連接調(diào)節(jié)[6]。另有部分研究結(jié)果認(rèn)為耳鳴響度的感知與θ頻段編碼的去傳入量有關(guān)。還有部分研究結(jié)果表明響度的感知與γ頻段嵌套在θ頻段上有關(guān)[7]。

關(guān)于非特異性的情感層面，部分學(xué)者認(rèn)為耳鳴痛苦主要由背側(cè)和亞屬前扣帶皮層，海馬旁回以及內(nèi)側(cè)顳葉等結(jié)構(gòu)組成的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)，主要發(fā)生于α頻段，而這一現(xiàn)象同樣與其他神經(jīng)病變比如慢性疼痛相類似[8]。Ahn等人通過研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比耳鳴患者在前額部缺乏較強的δ相位/γ振幅耦合（這種耦合反映認(rèn)知過程中的區(qū)域間交流），作者認(rèn)為這一缺失現(xiàn)象反映了損傷的前額葉自上而下的抑制控制[9]。陳宇辰等學(xué)者也發(fā)現(xiàn)耳鳴相關(guān)痛苦是由于在α頻段的額邊緣回路之間功能連接減少導(dǎo)致[10]。Mohan等人基于有效性連接—格蘭杰因果分析，分析310例耳鳴患者與256例健康人，發(fā)現(xiàn)額邊緣系統(tǒng)和內(nèi)側(cè)顳區(qū)之間的信息傳輸強度和效率下降，他們認(rèn)為這反應(yīng)了整個耳鳴網(wǎng)絡(luò)的重組，而額邊緣系統(tǒng)和內(nèi)側(cè)顳區(qū)共同形成耳鳴網(wǎng)絡(luò)的主要中樞。他們同時還發(fā)現(xiàn)耳鳴痛苦網(wǎng)絡(luò)的核心表現(xiàn)為從左海馬/海馬旁回到亞屬前扣帶皮層的有向聯(lián)系強度減弱[11]。

隨著對腦電信息的深入挖掘，腦電微狀態(tài)作為一種較新穎的腦電分析方式開始進(jìn)入大家的視野。腦電微狀態(tài)是大腦自發(fā)意識認(rèn)知活動的基礎(chǔ)[12]。眾多研究已經(jīng)證明腦電微狀態(tài)的時間序列特征在行為狀態(tài)、人格類型以及神經(jīng)精神障礙等方面具有重要的意義[13]。近年來，腦電微狀態(tài)在耳鳴中的診療價值也逐漸體現(xiàn)。蔡躍新等人采用128導(dǎo)聯(lián)的腦電檢測發(fā)現(xiàn)耳鳴患者從微狀態(tài)D向微狀態(tài)B的轉(zhuǎn)換較對照組減少，耳鳴的響度與微狀態(tài)C的平均持續(xù)時間表現(xiàn)為正相關(guān)的關(guān)系[14]。他們進(jìn)一步研究突發(fā)性感應(yīng)神經(jīng)性耳聾（SSNHL）伴耳鳴的患者與正常人的腦電微狀態(tài)差異。SSNHL伴耳鳴的患者表現(xiàn)為微狀態(tài)A的振幅、覆蓋范圍、平均持續(xù)時間、出現(xiàn)頻率均減少，而微狀態(tài)B呈現(xiàn)為增加的趨勢[15]。因此，蔡躍新等人認(rèn)為腦電微狀態(tài)可以作為評判耳鳴的一項有意義的科學(xué)指標(biāo)。Sven等學(xué)者同樣有針對性地觀察了耳鳴與慢性疼痛患者的腦電微狀態(tài)，耳鳴患者微狀態(tài)C主要涉及左側(cè)前顳中回，以δ和γ頻率活動為主，健康人主要涉及中央的后扣帶皮層以及腦島。作者認(rèn)為左側(cè)顳中回通過影響聲音的檢測和抑制來對耳鳴產(chǎn)生影響[16]。而以上所有結(jié)果均提示，腦電可作為一項比較客觀的神經(jīng)生理生物指標(biāo)來評估耳鳴。

2 基于腦電的耳鳴相關(guān)因素研究

2.1 耳鳴與年齡

SONG JJ等人發(fā)現(xiàn)遲發(fā)型耳鳴患者（平均年齡52.3歲）與早發(fā)型耳鳴患者（平均年齡29歲）相比，腦電活動與功能連接更多集中在前扣帶回和海馬旁回。在遲發(fā)型耳鳴患者的亞組比較中，高痛苦組患者比低痛苦組患者在前扣帶回表現(xiàn)為更多的β 1、β2和γ頻率帶活動；在早發(fā)型耳鳴患者亞組中，高痛苦組患者比低痛苦組患者在左側(cè)額眶皮層和左側(cè)腹外側(cè)前額葉皮層表現(xiàn)為更多的δ/β以及γ頻率帶活動。作者認(rèn)為即使耳鳴痛苦類型相似，不同發(fā)病年齡導(dǎo)致腦部區(qū)域激活的范圍不完全相同，提示耳鳴的發(fā)病年齡可能也是對耳鳴產(chǎn)生影響的重要因素[17]。

2.2 耳鳴與性別

Erlandsson等的研究發(fā)現(xiàn)，雖然耳鳴患者中性別之間痛苦等級無明顯差異，但女性似乎比男性更容易受到耳鳴等負(fù)面情緒的影響[18]。基于此，Vanneste等人探究了不同性別耳鳴患者的大腦區(qū)域活動差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)女性與男性相比，在額眶皮質(zhì)到額極區(qū)域的β1和β2頻段活動存在差異。而在α頻段，女性額眶皮層、島葉、亞屬前扣帶皮層、海馬旁區(qū)和聽覺皮層之間的功能連接增強。這種增強的功能連接將聽皮層活動與耳鳴誘發(fā)的情緒活動連接起來。從而使女性比男性更容易受到耳鳴負(fù)面情緒的影響[19]。

2.3 耳鳴與聽力損失

最初，眾多學(xué)者一直致力研究耳鳴與聽力損失的關(guān)系。伴有不同性質(zhì)聽力損失的耳鳴患者其耳鳴發(fā)生機(jī)制可能不完全相同。耳鳴患者伴有輕微聽力損失的大腦反應(yīng)主要表現(xiàn)為聽覺皮層的活動，傳入缺失的信息通過相鄰的皮層區(qū)域補償，表現(xiàn)為正常靜息狀態(tài)下皮層的α活動向θ活動轉(zhuǎn)變，并且降低側(cè)方抑制，形成γ帶活動環(huán)。但是當(dāng)聽力損失較嚴(yán)重時，傳入缺失的信息主要從海馬旁區(qū)以θ-γ耦合的形式從聽覺記憶中提取，即伴有重度聽力損失的耳鳴患者表現(xiàn)為聽覺皮層和海馬旁區(qū)共同的活動[6]。

既然耳鳴與聽力損失有著緊密的聯(lián)系。那么為什么有些聽力損失的患者不伴有耳鳴，而有些耳鳴患者沒有聽力損失呢？De Ridder等學(xué)者指出去傳入機(jī)制可能是產(chǎn)生耳鳴的另一個重要方面，耳鳴的產(chǎn)生可能與自上而下的缺陷噪聲消除機(jī)制有關(guān)[7]。正常情況下膝前部前扣帶皮層以θ頻段活動為主，激活自上而下的噪聲消除機(jī)制后，膝前部前扣帶皮層主要表現(xiàn)為α頻段活動。當(dāng)這種噪聲消除機(jī)制受損后，膝前前扣帶皮層主要表現(xiàn)為θ和γ頻段的活動[20]。對于有聽力損失而沒有耳鳴的患者，患者可能通過調(diào)高自身噪聲消除系統(tǒng)，即調(diào)高前扣帶皮層的α頻段活動抑制耳鳴的產(chǎn)生。而對于耳鳴不伴有聽力損失的患者，有些學(xué)者指出某些形式的去通路/去傳入并不會導(dǎo)致明顯聽力下降[21]，部分耳蝸神經(jīng)切斷術(shù)卻能有效的保留聽力[7]，即患者雖然傳入通路受損，但并不表現(xiàn)為顯著聽力損失，卻能造成耳鳴；另有部分學(xué)者則認(rèn)為耳鳴的產(chǎn)生是由于噪聲消除機(jī)制受損有關(guān)，導(dǎo)致前扣帶回皮層持續(xù)以一種非激活的θ耦合γ頻段活動，而這種活動導(dǎo)致聽覺皮層γ活動增加，進(jìn)而產(chǎn)生耳鳴[22]。

2.4 耳鳴與驚恐障礙

Pattyn等學(xué)者通過流行病學(xué)分析發(fā)現(xiàn)伴有驚恐障礙的患者耳鳴發(fā)生率是正常人的5倍以上[23]，而耳鳴伴驚恐障礙的患者比單純耳鳴患者有更高的痛苦指數(shù)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)耳鳴伴有驚恐障礙的患者比純耳鳴患者在楔前葉（BA7）表現(xiàn)為更低的θ活性；而與健康人相比，在楔前葉/楔狀葉延伸至后扣帶皮層的后皮質(zhì)部分（BA31）表現(xiàn)為更低的θ活性。同時耳鳴伴有驚恐障礙的患者與健康人相比，在α1頻段上表現(xiàn)為背側(cè)扣帶回和其他三個興趣點（腦島，杏仁核，亞屬前扣帶回）之間的功能連接減少。雖然這一點在單純耳鳴患者與對照組之間不存在明顯的差異，而這可能與復(fù)雜的圖像處理流程以及耳鳴人群的異質(zhì)性有著密切的關(guān)系[24]。

3 基于腦電的耳鳴治療

3.1 習(xí)服療法

耳鳴的習(xí)服治療是基于Jastreboff經(jīng)典的神經(jīng)生理學(xué)模型，Jastreboff認(rèn)為耳鳴的產(chǎn)生是通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制產(chǎn)生，而習(xí)服治療的目的則是通過消除聽覺、邊緣和自主神經(jīng)系統(tǒng)之間的功能連接來抑制耳鳴，并形成對耳鳴反應(yīng)的習(xí)慣[25]。它將心理干預(yù)與疾病治療結(jié)合起來，是當(dāng)今國際上比較認(rèn)可的一種新方法[26]。

Shin等學(xué)者發(fā)現(xiàn)耳鳴患者THI評分的改善情況與治療前左島葉、左前喙前扣帶皮層和膝前部前扣帶皮層的活動成正相關(guān)；耳鳴響度的改善情況與右側(cè)聽覺皮層和海馬旁區(qū)的活動成負(fù)相關(guān)；耳鳴數(shù)值評分的改善情況與雙側(cè)前喙前扣帶皮層和膝前部前扣帶皮層的活動成正相關(guān)。作者認(rèn)為前喙前扣帶皮層和膝前部前扣帶皮層區(qū)域是耳鳴消除機(jī)制的核心區(qū)域，并且短期習(xí)服治療的的改善情況與上述幾個區(qū)域的活動密切相關(guān)[27]。Lee等人則發(fā)現(xiàn)與習(xí)服治療前相比，習(xí)服治療后左側(cè)初級和次級聽覺皮層的γ頻帶能量減弱。而右側(cè)島葉和額眶皮質(zhì)α1頻帶能量的變化與耳鳴痛苦的變化呈現(xiàn)為正相關(guān)。說明習(xí)服治療是通過自上而下的調(diào)節(jié)聽覺系統(tǒng)與邊緣和自主神經(jīng)系統(tǒng)之間的功能連接來改善耳鳴相關(guān)的痛苦[28]。

3.2 神經(jīng)反饋療法

神經(jīng)反饋治療在1960年末開始出現(xiàn)，已經(jīng)是癲癇、注意缺陷多動障礙以及其他疾病的一種成熟的治療方式。已經(jīng)有許多研究者將神經(jīng)反饋治療應(yīng)用在耳鳴治療當(dāng)中[29]。Crocetti等人發(fā)現(xiàn)提高聽皮層的α活動并降低聽皮層的δ活動，能顯著改善耳鳴的相關(guān)癥狀。而γ頻帶的活動在耳鳴的神經(jīng)反饋治療中應(yīng)用較少，主要原因是目前對γ活動的研究還不明確，它對耳鳴是一種促進(jìn)或是抑制作用仍未可知[30]。

Vanneste等學(xué)者發(fā)現(xiàn)神經(jīng)反饋治療前后的后扣帶皮層與海馬旁區(qū)的有效性連接的改變與耳鳴患者痛苦降低的程度成正相關(guān)，提示神經(jīng)反饋治療是通過過影響不同腦區(qū)之間的聯(lián)系而改善耳鳴，而并非通過影響興趣區(qū)域神經(jīng)元的活動達(dá)產(chǎn)生作用[31]。Dominik等人進(jìn)一步改善神經(jīng)反饋治療方式，采取個性化療法，選取患者特異性的α峰值頻率作為獎賞頻率，他們發(fā)現(xiàn)在經(jīng)歷了15周的個性化神經(jīng)反饋治療后，患者的耳鳴痛苦程度和耳鳴響度均有明顯減輕。且腦電監(jiān)測的α/δ的增加率與耳鳴痛苦程度的改善情況相關(guān)，主要與α頻率的增加有關(guān)[32]。

3.3 經(jīng)顱磁刺激和經(jīng)顱隨機(jī)噪聲刺激

經(jīng)顱磁刺激是通過放置在頭皮上的線圈發(fā)出的短暫磁脈沖，刺激神經(jīng)元，以達(dá)到緩解耳鳴的目的。Noh等人曾發(fā)現(xiàn)給與患者顳區(qū)與額區(qū)的聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激的效果會優(yōu)于僅僅給與額區(qū)的單獨經(jīng)顱磁刺激。但當(dāng)時研究者僅僅是通過量表評分來進(jìn)行評價。對具體機(jī)理并不明確[33]。后來研究者基于腦電發(fā)現(xiàn)耳鳴患者THI量表的改善情況與左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層和楔狀葉的功能連接呈負(fù)相關(guān)，而與楔狀葉和扣帶皮層的功能連接呈正相關(guān)[34]。而這些，研究者認(rèn)為是造成聯(lián)合治療優(yōu)于單獨治療組的原因。

經(jīng)顱隨機(jī)噪聲刺激則是通過放置在頭皮的表面電極，給與皮層低強度的隨機(jī)電流進(jìn)而調(diào)節(jié)皮層活動，電流水平在特定的平均強度附近呈正態(tài)分布。Moshsen等人首先驗證經(jīng)顱隨機(jī)噪聲刺激治療耳鳴的安全性與有效性。同樣發(fā)現(xiàn)前額聯(lián)合聽皮層復(fù)合刺激組的治療效果優(yōu)于單純聽皮層刺激組[35]。該研究者進(jìn)一步研究兩種不同的刺激方式對大腦電信號的影響程度。最終證明了額前區(qū)和聽覺區(qū)復(fù)合刺激可以通過調(diào)節(jié)耳鳴患者的痛苦網(wǎng)絡(luò)和多個耳鳴個中樞達(dá)到改善耳鳴的目的[4]。

3.4 迷走神經(jīng)刺激

De Ridder等研究者發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)刺激音調(diào)匹配治療能夠改善患者的難治性耳鳴。Vanneste等人則在其基礎(chǔ)上探究其改善耳鳴的潛在的神經(jīng)機(jī)理，他們發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)刺激音調(diào)匹配治療能夠降低左側(cè)聽覺皮層的γ頻段的同步化活動，增加α頻段的同步化活動。治療前后耳鳴響度的降低與γ頻段的同步化程度的降低呈正相關(guān)。迷走神經(jīng)刺激音調(diào)匹配治療同時還能降低聽覺皮層和與耳鳴相關(guān)的區(qū)域(包括扣帶皮層)之間的相位相干性。這一結(jié)果提示迷走神經(jīng)音調(diào)匹配治療可能是通過直接調(diào)節(jié)神經(jīng)元的可塑性來達(dá)到治療耳鳴的目的[36]。

3.5 人工耳蝸植入

許多研究已經(jīng)報道過耳蝸植入后能夠改善耳鳴的病例。Mielczarek等學(xué)者試圖通過給與患者耳蝸電刺激，探究其對耳鳴的影響。他們發(fā)現(xiàn)電刺激治療后，患者的耳鳴情況明顯改善。通過腦電檢查，發(fā)現(xiàn)患者在左側(cè)中央顳區(qū)和左額葉區(qū)域α頻段的上下限顯著增加。認(rèn)為耳部電刺激可能通過改善皮層活動來達(dá)到改善耳鳴的效果[37]。但是Jae等學(xué)者選取4例單側(cè)聾伴耳鳴的患者，比較人工耳蝸植入術(shù)前后的行為學(xué)評分以及定量腦電圖。他們發(fā)現(xiàn)植入耳蝸在打開的情況下，與術(shù)前基線相比δ頻帶在右側(cè)聽皮層和眶額皮層的活動明顯減少，并且δ/β2頻帶在聽覺皮層和后扣帶回皮層之間的連通性減少。而植入耳蝸開機(jī)與關(guān)機(jī)相比，右側(cè)聽覺皮層/額眶皮層表現(xiàn)為減少的δ頻段活動，雙側(cè)聽覺皮層、左側(cè)額下皮層/額眶皮層表現(xiàn)為減少的γ頻段。耳蝸植入術(shù)后會導(dǎo)致整體皮層活動和功能連通性下降。研究者認(rèn)為導(dǎo)致皮層活動變化的主要因素還是由于傳入通路的作用，而非單純皮層可塑性。但是總體而言由于本研究樣本量太少，所反映的數(shù)據(jù)可能比較片面[38]。

總之，腦電作為一種無創(chuàng)且具有高時間分辨率的研究工具被廣泛應(yīng)用于腦功能相關(guān)研究中，基于腦電的耳鳴相關(guān)檢查治療研究也日漸引起人們的重視。但有些學(xué)者對腦電在耳鳴診療過程中的作用持懷疑態(tài)度，Pierzycki等學(xué)者曾經(jīng)分析耳鳴患者12周前后的心理聲學(xué)、社會心理學(xué)以及腦定的相關(guān)測量，發(fā)現(xiàn)腦電圖功率譜與耳鳴癥狀學(xué)、生活質(zhì)量和聽力損失程度無關(guān)，認(rèn)為全頭皮腦電不能有效的反應(yīng)耳鳴的客觀情況[39]。造成這個結(jié)果的原因一方面可能是耳鳴本身異質(zhì)性比較大，研究者們對耳鳴的性質(zhì)、分類以及耳鳴的評價指標(biāo)并沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)；另一方面基于耳鳴模型的腦電分析，究其根本是一種算法及數(shù)學(xué)模型的改良，因此在進(jìn)行統(tǒng)計分析的過程中，所使用的算法、計算方式不同，得到的結(jié)果也不盡相同。目前對于耳鳴腦電的諸多研究仍處于研究的初步階段，未有完全明確的結(jié)論。相信隨著對耳鳴研究的深入，隨著耳鳴診斷的明確及數(shù)學(xué)模型的進(jìn)一步優(yōu)化，腦電會在耳鳴的診斷治療中發(fā)揮更加重要的作用。