徐新尚 峰曲鑫 王寧

創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）具有高發(fā)生率、高病殘率和高病死率的特點(diǎn)，我國(guó)人口基數(shù)大，創(chuàng)傷性腦損傷病例高于其他國(guó)家［1］。由于創(chuàng)傷性腦損傷的原發(fā)性腦損傷發(fā)生于瞬間，通常無(wú)法對(duì)其實(shí)施有效干預(yù)，加強(qiáng)針對(duì)其繼發(fā)性腦損傷發(fā)病機(jī)制和干預(yù)措施的研究，是降低創(chuàng)傷性腦損傷病殘率或病死率的關(guān)鍵［2］。創(chuàng)傷性腦損傷后繼發(fā)性腦損傷機(jī)制主要包括神經(jīng)炎癥反應(yīng)、凝血功能障礙、氧化應(yīng)激反應(yīng)，以及線粒體功能障礙等［2］，其中創(chuàng)傷性腦損傷誘發(fā)的凝血功能障礙（TBI-IC）即創(chuàng)傷性腦損傷凝血病是誘發(fā)繼發(fā)性腦損傷的重要機(jī)制之一，以血液高凝狀態(tài)并迅速進(jìn)展為消耗性低凝狀態(tài)為特征，二者相互作用，使患者預(yù)后不良［3-4］。據(jù)研究顯示，創(chuàng)傷性腦損傷后伴發(fā)凝血功能障礙患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是不伴凝血功能障礙患者的10倍，其預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)甚至可高達(dá)30倍［5］。因此，早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)糾正凝血功能障礙對(duì)降低創(chuàng)傷性腦損傷患者病死率、改善預(yù)后具有重要意義，但是目前對(duì)其病理生理學(xué)機(jī)制尚不十分清楚，導(dǎo)致診斷與治療過(guò)程充滿困惑［6］。

而對(duì)顱外創(chuàng)傷如四肢骨折、實(shí)質(zhì)臟器損傷等繼發(fā)的凝血功能障礙即創(chuàng)傷性凝血病（TIC）的發(fā)生機(jī)制業(yè)已闡明，包括廣泛性組織損傷、失血性休克和組織低灌注引起的代謝性酸中毒、大量補(bǔ)液引起的血液稀釋和低體溫等［7-8］，此為一種“丟失性”、稀釋性凝血功能障礙。然而，臨床上單純創(chuàng)傷性腦損傷患者鮮見(jiàn)大量失血，針對(duì)顱內(nèi)高壓需限制液體攝入量，且患者更多表現(xiàn)為高熱而非低體溫，提示TBI-IC的發(fā)生機(jī)制有別于創(chuàng)傷性凝血病。凝血功能障礙患者血漿D-二聚體水平可于創(chuàng)傷后數(shù)分鐘即升高，而凝血酶原時(shí)間（PT）和活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）延長(zhǎng)則出現(xiàn)的較晚，表明由高凝狀態(tài)逐漸轉(zhuǎn)至低凝狀態(tài)，呈現(xiàn)消耗性凝血功能障礙［9］。近年細(xì)胞微囊泡（MVs）領(lǐng)域的新發(fā)現(xiàn)，或可以解釋局限性創(chuàng)傷性腦損傷所致系統(tǒng)性凝血功能障礙的原因［3］；同時(shí)，組織因子（TF）釋放、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板功能障礙、纖溶活性異常和蛋白C（PC）系統(tǒng)激活等相關(guān)病理生理學(xué)機(jī)制也已取得共識(shí)。筆者以TBI-IC病理生理學(xué)機(jī)制為重點(diǎn)，綜述該領(lǐng)域最新研究進(jìn)展，擬為臨床診斷與治療提供理論依據(jù)。

一、流行病學(xué)特點(diǎn)、臨床特點(diǎn)及診斷

1．流行病學(xué)特點(diǎn)由于目前尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，TBI-IC發(fā)生率在不同國(guó)家、不同研究團(tuán)隊(duì)的報(bào)道中差異較大，為10%～97%［6］。TBI-IC與創(chuàng)傷嚴(yán)重程度密切相關(guān)，常用評(píng)價(jià)指標(biāo)包括Glasgow昏迷量表（GCS）評(píng)分（≤8分）、創(chuàng)傷嚴(yán)重程度評(píng)分（ISS，≥16分）、休克指數(shù)（SI≥1）等［10］；逾2/3的重型顱腦創(chuàng)傷患者傷后可誘發(fā)凝血功能障礙，且傷情越嚴(yán)重、凝血功能障礙發(fā)生越早，重癥患者在入院前多已存在凝血功能障礙［11］。與鈍性傷和沖擊傷相比，穿通傷后凝血功能障礙發(fā)生率更高［12］；腦挫裂傷常伴有廣泛性微血管和血腦屏障破壞，特別是老年患者更易發(fā)生凝血功能障礙［13］。此外，合并貧血、高血糖、低收縮壓，以及影像學(xué)提示腦水腫、中線移位、蛛網(wǎng)膜下腔出血等均為重要危險(xiǎn)因素［6］。值得注意的是，既往創(chuàng)傷性腦損傷常見(jiàn)于45歲以下青壯年，其中交通事故傷為主要致傷原因；隨著老齡化因素的上升，近年來(lái)約有50%以上的患者為50歲以上的老年人群，且以摔傷為主［14］。摔傷主要導(dǎo)致腦挫裂傷，加之大多數(shù)老年人均有服用抗凝藥或抗血小板藥病史，故老年創(chuàng)傷性腦損傷患者凝血功能障礙發(fā)生率更高，且大多預(yù)后不良［15-16］。Probst等［17］基于9070例鈍性創(chuàng)傷性腦損傷患者的研究顯示，華法林或阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷服藥史是創(chuàng)傷后進(jìn)展性出血性損傷（PHI）等繼發(fā)性腦損傷的重要危險(xiǎn)因素。近年服用靶向口服抗凝藥（TSOAs）的人群比例逐漸增加［18］，由于各項(xiàng)研究所納入的創(chuàng)傷性腦損傷類型或嚴(yán)重程度等有所不同，造成評(píng)價(jià)TSOAs對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷后進(jìn)展性出血性損傷發(fā)生率和病死率影響的結(jié)論不盡一致［18-20］。

2．臨床特點(diǎn)TBI-IC患者的凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)改變可持續(xù)至創(chuàng)傷后3天甚至更長(zhǎng)時(shí)間［21］。高凝狀態(tài)可以導(dǎo)致血管內(nèi)微血栓形成，由此而引起腦血流量（CBF）減少，以及鐵蛋白、含鐵血黃素等腦組織神經(jīng)毒性物質(zhì)沉積，是創(chuàng)傷后早期繼發(fā)性腦梗死等缺血性損傷的重要原因［22］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，創(chuàng)傷性腦損傷后數(shù)小時(shí)即可見(jiàn)微血栓形成，形成部位與神經(jīng)元損傷區(qū)域具有高度相關(guān)性［23-24］。與高凝狀態(tài)繼發(fā)血栓形成相比，消耗性低凝狀態(tài)主要引起進(jìn)展性出血性損傷，表現(xiàn)為在腦挫裂傷、創(chuàng)傷性腦出血等原發(fā)灶基礎(chǔ)上發(fā)生的進(jìn)展性顱內(nèi)出血（創(chuàng)傷后數(shù)小時(shí)內(nèi)）、遲發(fā)性顱內(nèi)出血（創(chuàng)傷后6～48小時(shí)）或全身出血傾向［10，14］；約有50%的患者于創(chuàng)傷后48小時(shí)出現(xiàn)進(jìn)展性出血性損傷，預(yù)后不良，且死亡風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)無(wú)凝血功能障礙患者的5倍［25］。

3．診斷TBI-IC的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為常規(guī)凝血功能試驗(yàn)結(jié)果異常，包括凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原（FIB）和D-二聚體等，但這些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)特異性較低且無(wú)法解釋創(chuàng)傷性腦損傷后發(fā)生凝血功能障礙的潛在原因［10］。血栓彈性描記圖（TEG）可實(shí)現(xiàn)床旁實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)凝血和纖溶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其診斷能力優(yōu)于常規(guī)凝血功能試驗(yàn)，但基于血栓彈性描記圖的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未建立［26］，因此進(jìn)一步探明TBI-IC患者凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)異常改變的時(shí)間進(jìn)程、建立血栓彈性描記圖的特異性參考值范圍，具有重要意義。此外，隨著針對(duì)TBI-IC病理生理學(xué)機(jī)制研究的深入，一些具有潛在臨床診斷價(jià)值的生物學(xué)標(biāo)志物（如細(xì)胞微囊泡）逐漸被發(fā)現(xiàn)并有望實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化［27］。

二、潛在病理生理學(xué)機(jī)制

1．細(xì)胞微囊泡細(xì)胞微囊泡是細(xì)胞激活、損傷或凋亡后自胞膜表面脫落的、具有雙層脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)的微小囊泡，直徑100～1000 nm［3］。其形成時(shí)胞膜內(nèi)層磷脂酰絲氨酸（PS）等陰離子磷脂外翻，為凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)提供磷脂表面，故具有極強(qiáng)的促凝活性。Nekludov等［28］的研究顯示，創(chuàng)傷性腦損傷患者外周血和腦脊液中具有高促凝活性的細(xì)胞微囊泡（PS+MVs）數(shù)目顯著增加，以血小板和內(nèi)皮細(xì)胞源性為主。天津醫(yī)科大學(xué)張建寧教授團(tuán)隊(duì)首次在創(chuàng)傷性腦損傷小鼠模型外周血和損傷腦組織中檢測(cè)到神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性微囊泡，即腦源性微囊泡（BDMVs）［29-30］，此后Nekludov等［31］證實(shí)重型顱腦創(chuàng)傷患者外周血中亦存在這種腦源性微囊泡。因此，推測(cè)腦源性微囊泡可能是TBI-IC的啟動(dòng)和傳播因素［29-30，32-33］：（1）創(chuàng)傷后血腦屏障破壞，受損腦組織釋放腦源性微囊泡進(jìn)入血液循環(huán)，啟動(dòng)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)系統(tǒng)性高凝狀態(tài)并迅速進(jìn)展為消耗性低凝狀態(tài)。（2）于小鼠尾靜脈注射經(jīng)體外制備的腦源性微囊泡，可模擬創(chuàng)傷性腦損傷小鼠凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)改變。（3）游離線粒體（exMTs）約占腦源性微囊泡的55．2%，通過(guò)其膜表面心磷脂發(fā)揮促凝、促血小板激活作用。（4）腦源性微囊泡可以引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷或激活，導(dǎo)致血管內(nèi)皮促凝活性增強(qiáng)或血管內(nèi)皮屏障破壞，從而加重TBI-IC。（5）乳凝集素（lactadherin）可以有效清除細(xì)胞微囊泡，減輕創(chuàng)傷性腦損傷小鼠凝血功能紊亂和血管內(nèi)皮屏障破壞程度。因此，以腦源性微囊泡為生物學(xué)標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的基礎(chǔ)與臨床研究，可以為T(mén)BI-IC的臨床診斷與治療提供新的思路。

2．組織因子與彌散性血管內(nèi)凝血腦組織富含凝血活酶，以組織因子為主［34］。創(chuàng)傷性腦損傷后受損的腦組織可釋放組織因子進(jìn)入血液循環(huán)，通過(guò)與凝血因子Ⅶa結(jié)合，啟動(dòng)外源性凝血途徑，同時(shí)促進(jìn)內(nèi)源性凝血途徑，導(dǎo)致系統(tǒng)性高凝狀態(tài)；隨著凝血因子和血小板的耗竭，轉(zhuǎn)為消耗性低凝狀態(tài)，伴隨繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)，最終導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）［35］。彌散性血管內(nèi)凝血可發(fā)生于創(chuàng)傷性腦損傷后6小時(shí)，由于纖維蛋白沉積和微血栓形成，導(dǎo)致機(jī)體缺血性損傷和難以糾正的出血傾向［36］，而且創(chuàng)傷性腦損傷早期發(fā)生的彌散性血管內(nèi)凝血常伴隨全身性炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能障礙綜合征等不良事件［37］。Nekludov等［28］發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷性腦損傷患者外周血和腦脊液中存在表面高表達(dá)組織因子的細(xì)胞微囊泡（TF+MVs），提示組織因子可通過(guò)綁定細(xì)胞微囊泡而發(fā)揮促凝作用。Tian等［29］認(rèn)為，創(chuàng)傷性腦損傷小鼠外周血中的腦源性微囊泡通過(guò)其膜表面組織因子介導(dǎo)凝血酶生成及其與血小板結(jié)合而介導(dǎo)血小板激活，促進(jìn)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

3．血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷或被激活，使其促凝-抗凝系統(tǒng)失衡，血管內(nèi)皮促凝活性增強(qiáng)被認(rèn)為是導(dǎo)致TBI-IC的早期事件。糖萼是襯于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的一層蛋白質(zhì)-多糖復(fù)合物，包含抗凝血酶Ⅲ、組織因子途徑抑制物等抗凝物質(zhì)，使生理狀態(tài)下的血管內(nèi)皮細(xì)胞具有抗凝特性［38］。由于創(chuàng)傷性腦損傷后交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺過(guò)度分泌，導(dǎo)致糖萼代謝受損和凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生，而創(chuàng)傷性腦損傷后血漿糖萼降解產(chǎn)物多配體蛋白聚糖-1（syndecan-1）水平變化與凝血功能障礙的發(fā)生及預(yù)后不良密切相關(guān)［38-39］。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷或激活后釋放的另一關(guān)鍵性促血栓形成物質(zhì)，為血管性血友病因子（vWF），其可通過(guò)介導(dǎo)血小板向血管內(nèi)皮損傷部位粘附以促進(jìn)血栓形成［3］；而在創(chuàng)傷性腦損傷急性期大量釋放的高黏附活性的血管性血友病因子，具有促進(jìn)血栓形成和凝血功能障礙的作用，這一作用可被特異性整合素樣金屬蛋白酶與凝血酶13型（ADAMTS-13）所阻斷［33］。Kumar等［40］經(jīng)研究顯示，創(chuàng)傷性腦損傷患者外周血血管性血友病因子表達(dá)水平和黏附活性增強(qiáng)、ADAMTS-13水平相對(duì)不足，導(dǎo)致中至重癥患者凝血功能紊亂、預(yù)后不良。進(jìn)一步探究血管性血友病因子在TBI-IC發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中的作用機(jī)制，進(jìn)而開(kāi)展血管性血友病因子抑制藥干預(yù)TBI-IC的基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究具有重要意義。值得關(guān)注的是，以血管內(nèi)皮細(xì)胞為核心的炎癥反應(yīng)與血栓形成相互促進(jìn)，“血栓炎癥（thromboinflammation）”的概念逐漸取得共識(shí)并受到重視［41］，相關(guān)研究主要集中在膿毒血癥、心肌梗死和缺血性卒中等疾病，以及血小板、中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）和vWF/ADAMTS13等，有可能在血栓炎癥的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮一定作用［41-42］?；谘ㄑ装Y的研究可能為T(mén)BI-IC的臨床診斷與治療提供新的思路。

4．血小板功能障礙研究顯示，血小板過(guò)度消耗與進(jìn)展性出血性損傷相關(guān)：當(dāng)創(chuàng)傷性腦損傷患者血小板計(jì)數(shù)＜175×109/L時(shí)，進(jìn)展性出血性損傷風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，＜100×109/L時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加9倍［43］；但血小板計(jì)數(shù)正常的創(chuàng)傷性腦損傷患者同樣可發(fā)生進(jìn)展性出血性損傷［44］，提示血小板計(jì)數(shù)（即血小板的“量”）可能并非起決定作用。經(jīng)血栓彈性描記圖分析證實(shí)，TBI-IC患者在創(chuàng)傷早期即存在血小板功能障礙（即血小板的“質(zhì)”），表現(xiàn)為由二磷酸腺苷（ADP）和花生四烯酸（AA）介導(dǎo)的血小板聚集能力減弱［45］。其中，ADP途徑抑制（ADPi）被認(rèn)為是誘發(fā)TBI-IC的重要原因，ADPi≥60%的患者發(fā)生進(jìn)展性出血性損傷和死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［45-46］。因此，有學(xué)者將創(chuàng)傷性腦損傷后血小板功能障礙定義為ADPi≥60%，并推薦其為血小板輸注閾值［46-47］。但Kay等［44］認(rèn)為，ADPi≥70%可能更具臨床指導(dǎo)價(jià)值。創(chuàng)傷性腦損傷后血小板功能障礙的發(fā)生機(jī)制目前尚未明確，Martin等［48］的研究表明，創(chuàng)傷性腦損傷后釋放的細(xì)胞微囊泡表面高表達(dá)二磷酸腺苷受體P2Y12，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合二磷酸腺苷，從而抑制由后者介導(dǎo)的血小板聚集；此外，由Donahue等［49］構(gòu)建的創(chuàng)傷性腦損傷血小板功能障礙大鼠模型，為相關(guān)機(jī)制和干預(yù)研究提供了動(dòng)物研究模型。

5．纖溶系統(tǒng)活性異常目前認(rèn)為，創(chuàng)傷性腦損傷后的高凝狀態(tài)繼發(fā)纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)可增加進(jìn)展性出血性損傷等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)［50］。D-二聚體是纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)的特異性標(biāo)志物，血漿D-二聚體水平于創(chuàng)傷后顯著升高，且與進(jìn)展性出血性損傷和預(yù)后不良呈負(fù)相關(guān)［50-51］，尤其是入院時(shí)血漿D-二聚體≥3．04μg/ml是預(yù)測(cè)進(jìn)展性出血性損傷的重要參考指標(biāo)［51］。但Xu等［52］認(rèn)為，D-二聚體/纖維蛋白原比值是更具有優(yōu)勢(shì)的進(jìn)展性出血性損傷的預(yù)測(cè)指標(biāo)。不同于繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)這一主流觀點(diǎn)，Hijazi等［53］指出，進(jìn)展性出血性損傷的發(fā)生與發(fā)展可能是受損腦組織釋放組織型或尿激酶型纖溶酶原激活物（t-PA或u-PA）引起的原發(fā)性纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)所致。值得注意的是，亦有基于血栓彈性描記圖等新型檢測(cè)技術(shù)的研究顯示，創(chuàng)傷性腦損傷患者極少合并纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)［54］。近年來(lái)，纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)的相反狀態(tài)——纖溶系統(tǒng)阻滯（fibrinolysis shutdown）越來(lái)越受到關(guān)注，其發(fā)生機(jī)制可能與t-PA和（或）纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）表達(dá)水平和活性失調(diào)有關(guān)［55］，其中，纖溶系統(tǒng)阻滯是創(chuàng)傷性凝血病患者最為常見(jiàn)的纖溶狀態(tài)［56］。目前關(guān)于纖溶系統(tǒng)阻滯的研究較少，僅Leeper等［57］報(bào)告纖溶系統(tǒng)阻滯現(xiàn)象在兒童創(chuàng)傷性腦損傷患者中極為常見(jiàn)且與預(yù)后不良相關(guān)。創(chuàng)傷性腦損傷后纖溶活性改變及其與TBI-IC間的關(guān)系尚待進(jìn)一步深入研究。

6．組織低灌注與蛋白C系統(tǒng)激活創(chuàng)傷性腦損傷后失血性休克可引起組織低灌注，使血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）水平升高，后者通過(guò)與凝血酶結(jié)合激活蛋白C為活化蛋白C（APC），后者可滅活凝血因子Ⅴa和Ⅷa，同時(shí)抑制PAI-1活性，從抗凝和促纖溶兩方面導(dǎo)致低凝狀態(tài)［58］。上述作用機(jī)制已經(jīng)證實(shí)與創(chuàng)傷性凝血病密切相關(guān)［7-8］，但其在TBI-IC發(fā)生中的作用仍存爭(zhēng)議。組織低灌注和蛋白C系統(tǒng)激活可加重TBI-IC，但失血性休克在創(chuàng)傷性腦損傷中并不常見(jiàn)，未合并失血性休克性組織低灌注的患者其活化蛋白C水平與TBI-IC并無(wú)關(guān)聯(lián)性［37，59-60］。Sillesen等［61］經(jīng)對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷合并失血性休克豬模型的觀察發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷后即刻凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)即出現(xiàn)異常，而蛋白C系統(tǒng)激活則發(fā)生于創(chuàng)傷后2小時(shí)。因此，與創(chuàng)傷性凝血病不同，組織低灌注和蛋白C系統(tǒng)激活是TBI-IC的危險(xiǎn)因素，但非必要因素［37，59-60］。

三、治療進(jìn)展

早期糾正凝血功能障礙與降低病死率和改善預(yù)后相關(guān)，因此入院后應(yīng)立即進(jìn)行凝血功能試驗(yàn)和（或）血栓彈性描記圖以監(jiān)測(cè)凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)狀態(tài)［62］。目前尚無(wú)TBI-IC相關(guān)治療指南，需借鑒創(chuàng)傷性凝血病的治療方案，如2019年歐洲創(chuàng)傷出血高級(jí)處理特別工作組（Task Force for Advanced Bleeding Care in Trauma）發(fā)布的《嚴(yán)重創(chuàng)傷出血與凝血障礙管理歐洲指南（第5版）》（簡(jiǎn)稱“歐洲指南”）［63］，但是由于二者發(fā)生機(jī)制存在差異，該方案是否適用于TBI-IC尚無(wú)明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。中國(guó)神經(jīng)外科重癥管理協(xié)作組最新發(fā)布的《中國(guó)神經(jīng)外科重癥管理專家共識(shí)（2020版）》［64］對(duì)急性創(chuàng)傷性出凝血功能障礙給出了指導(dǎo)意見(jiàn)。

1．針對(duì)凝血功能紊亂的治療原則對(duì)于創(chuàng)傷前有抗凝藥服藥史的患者，早期應(yīng)用特異性拮抗藥或凝血酶原復(fù)合物可以逆轉(zhuǎn)抗凝藥引起的凝血功能紊亂［65-66］；而合并失血性休克患者，則應(yīng)重視對(duì)“致死性三聯(lián)征（低體溫、酸中毒和凝血功能障礙）”的積極干預(yù)，“歐洲指南”推薦限制性液體復(fù)蘇方案，維持平均動(dòng)脈壓（MAP）＞80 mm Hg（1 mm Hg=0．133 kPa）［63］。2019年發(fā)表于Lancet的氨甲環(huán)酸治療創(chuàng)傷性腦損傷Ⅲ期臨床試驗(yàn)（CRASH-3）顯示，創(chuàng)傷后3小時(shí)內(nèi)予氨甲環(huán)酸可安全、有效降低輕至中型創(chuàng)傷性腦損傷患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)重癥患者無(wú)明顯療效［67］，推測(cè)可能與創(chuàng)傷后出現(xiàn)的不同纖溶狀態(tài)有關(guān)，即氨甲環(huán)酸僅對(duì)纖溶亢進(jìn)者有效［50，55］。值得注意的是，尚有小樣本臨床試驗(yàn)顯示，氨甲環(huán)酸對(duì)改善進(jìn)展性出血性損傷和預(yù)后無(wú)效［68］。

2．輸血治療輸血治療是TBI-IC的常規(guī)治療手段，但目前大多為經(jīng)驗(yàn)性治療。來(lái)自歐洲和以色列等20個(gè)國(guó)家的數(shù)據(jù)顯示，創(chuàng)傷性腦損傷患者入院后靜脈輸注血小板或新鮮冰凍血漿（FFP）的比例為52%和73%［69］，但二者對(duì)TBI-IC的有效性仍有較大爭(zhēng)議，目前尚無(wú)明確結(jié)論［70-72］。對(duì)于創(chuàng)傷前服用抗血小板藥的創(chuàng)傷性腦損傷患者，若合并血小板功能障礙且需接受手術(shù)治療，建議靜脈輸注血小板并維持血小板計(jì)數(shù)＞100×109/L［47，63］；對(duì)于疑似進(jìn)展性出血性損傷且凝血酶原時(shí)間和（或）活化部分凝血活酶時(shí)間＞正常參考值1．50倍的患者，建議靜脈輸注新鮮冰凍血漿以補(bǔ)充凝血因子［63］。盡管已知貧血是TBI-IC的危險(xiǎn)因素，但多數(shù)試驗(yàn)提示靜脈輸注紅細(xì)胞對(duì)改善凝血功能無(wú)效，甚至可加重病情［73-74］。Yuan等［75］認(rèn)為，靜脈輸注小劑量（20μg/kg）重組凝血因子Ⅶ（rFⅦa）可有效糾正TBI-IC、預(yù)防進(jìn)展性出血性損傷且不增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。“歐洲指南”推薦，重組凝血因子Ⅶ可作為常規(guī)治療無(wú)法控制的大出血或TBI-IC持續(xù)存在的替代方案［63］。Stolla等［76］在“TBI-IC輸血治療研究進(jìn)展”中指出，目前所報(bào)道的輸血治療TBI-IC有效性和安全性的臨床試驗(yàn)大多呈陰性結(jié)果，但這些研究中以小樣本、回顧性或混雜因素較多的臨床試驗(yàn)居多，缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。此外，進(jìn)一步開(kāi)展不同血液成分對(duì)TBI-IC影響的機(jī)制研究將為輸血治療適應(yīng)證、輸血成分和輸血量的選擇提供理論依據(jù)。

四、小結(jié)

盡管TBI-IC的研究業(yè)已取得長(zhǎng)足進(jìn)步，但其確切的發(fā)生與發(fā)展機(jī)制尚不明確，亦缺乏有效的早期診斷和干預(yù)措施，尚待進(jìn)一步的基礎(chǔ)與臨床研究。一些新興領(lǐng)域如腦源性微囊泡、“血栓炎癥”和纖溶系統(tǒng)阻滯等相關(guān)研究為T(mén)BI-IC的診斷、預(yù)防與治療開(kāi)拓了新的思路。此外，創(chuàng)傷性腦損傷患者同樣存在老齡化趨勢(shì)，針對(duì)老年創(chuàng)傷性腦損傷患者的個(gè)性化治療也應(yīng)是今后關(guān)注之重點(diǎn)。

利益沖突無(wú)