陳瑜佳， 管劍龍

復旦大學附屬華東醫(yī)院風濕免疫科，上海 200040

白塞病(Beh?et’s disease, BD)是以血管炎為病理基礎(chǔ)的慢性、復發(fā)性、多系統(tǒng)損害性疾病。臨床表現(xiàn)為復發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎和皮膚損害，重者可累及血管、神經(jīng)系統(tǒng)、消化道、關(guān)節(jié)、肺、腎、附睪等器官。BD的病因、發(fā)病機制未明，但隨著遺傳學和免疫學技術(shù)的發(fā)展，研究者不斷研究并發(fā)現(xiàn)了BD可能的病因，并且提出了目前廣為接受的BD發(fā)病假說[1]：微生物，包括病毒、細菌等病原體長期或反復暴露于具有某些遺傳基因背景的機體，刺激機體免疫系統(tǒng)，在某些影響因素作用下，機體與微生物的共同結(jié)構(gòu)誘發(fā)免疫應答，產(chǎn)生持續(xù)、反復的自身炎癥反應。本文對可能導致BD發(fā)病的主要因素進行綜述。

1 地理環(huán)境

BD高發(fā)于北緯30°～45°的歐亞人群，尤其在中東、地中海和遠東地區(qū)發(fā)病率較高，為13.5～500/10萬人，罕見于美洲及歐洲[2]。這種地理分布與古代絲綢之路路線較為一致，故又稱“絲綢之路病”。目前普遍認為，BD是具有遺傳背景的移民人群通過絲綢之路傳播。薈萃分析顯示[3]，土耳其是世界上BD患病率最高的國家，為119.8/10萬人，其次為中東，為31.8/10萬人。

通過比較移民來源地和目的地人群的流行情況，可以確定遺傳或環(huán)境因素對疾病發(fā)生的影響。對荷蘭人群進行調(diào)查顯示，土耳其、摩洛哥移民比荷蘭本地白人患病率更高，且與移民來源地相似[4]。這提示種族和遺傳可能比地理環(huán)境更加重要。相反，日本人移民至夏威夷后，患病率比日本本土人群低，同時眼部和皮膚累及比例下降，提示地理環(huán)境因素可能影響疾病易感性[5]。另外，在一項美國的隊列研究[6]中，BD神經(jīng)和消化道累及比例高于土耳其；東亞地區(qū)胃腸道累及比例明顯高于其他地區(qū)，日本為50%，韓國為15%，而土耳其僅為1%[7]。因此，不同地理區(qū)域中，疾病表現(xiàn)甚至致病機制可能存在差異。

人類β樣珠蛋白基因家族單體型結(jié)構(gòu)是追蹤人口流動的一個分子標記。土耳其學者檢測了土耳其Denizli省人類β樣珠蛋白基因，結(jié)果表明該省的BD人群可能起源于地中海地區(qū)，提出BD可能是環(huán)境因素影響下在不同地理位置發(fā)展起來的[8]。然而，地理流行情況需考慮國家、種族、統(tǒng)計學方法，也需考慮到經(jīng)濟情況、出版刊物數(shù)目等。目前大多數(shù)刊物來自發(fā)達國家，而那些流行率較高的發(fā)展中國家缺少可信數(shù)據(jù)和經(jīng)濟支持。需要更多的數(shù)據(jù)來整理分析BD發(fā)病的地理流行差異，從宏觀上為尋找BD發(fā)病的影響因素提供更多線索。

2 病原微生物

病毒與細菌是最常見致病因子之一。早在1937年，Beh?et醫(yī)生就認為BD是特定的病原體引起的，并且極有可能是病毒。隨后研究者們相繼在BD外周血及唾液、生殖器潰瘍中發(fā)現(xiàn)單純皰疹病毒1型(HSV-1)DNA以及與之互補的RNA?；诩韧芯恳约癏SV感染與BD臨床表現(xiàn)的部分相似性，Sohn等[9]通過接種HSV，誘導美國癌癥研究所(Institute of Cancer Research, ICR)小鼠產(chǎn)生BD樣癥狀，包括口腔、生殖器和皮膚潰瘍、眼部癥狀、消化道潰瘍以及關(guān)節(jié)炎。這些癥狀在HSV接種誘導后仍可持續(xù)存在，而將伐昔洛韋給予這些小鼠，以上癥狀有所緩解[10]。這是目前最成功的動物模型。然而，相當部分研究者并未在外周血或病變部位發(fā)現(xiàn)病毒基因片段或抗體。Seoudi等[11]通過較大隊列研究報道了BD與健康對照的血清HSV抗體水平無統(tǒng)計學差異，且僅檢測到1例BD患者唾液中HSV-1載量陽性。這與既往研究結(jié)果不一致。上述理由以及此后隨機試驗中BD對抗病毒治療的無效性，使得病毒感染不能完全解釋BD的發(fā)病機制。因此推測HSV參與了BD的免疫機制，但并不是單一的病因。亦有研究[11-13]報道，在外周血發(fā)現(xiàn)其他病毒如細小病毒B19、巨細胞病毒、人乳頭瘤病毒等抗體滴度陽性。但是，這些感染可能是因為患者皮膚黏膜破損暴露后使病原體更容易進入而引發(fā)，也可能是免疫抑制劑治療后產(chǎn)生的機會而感染。這需要進一步研究來揭示感染和疾病發(fā)生的時間順序。

熱休克蛋白(heat shock proteins, HSPs)是一組進化高度保守的蛋白質(zhì)，是機體受刺激后產(chǎn)生的特殊蛋白質(zhì)。有研究[14]表明HSPs與自身免疫病相關(guān)，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎等。人類HSP 60與鏈球菌HSP65存在50%的同源性，分支桿菌和鏈球菌HSP 65之間同源性超過90%[15]。既往研究[16]表明，鏈球菌可能參與BD的發(fā)病。另外，有研究[17]顯示，部分BD患者外周血中存在特異性抗HSP27的自身抗體。Doino等[18]則報道BD患者唾液抗HSP 60 IgG抗體增高。而Zheng等[19]針對HSV UL48蛋白進行血清學檢測，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，BD患者和BD樣癥狀小鼠IgA抗體滴度更高，蛋白質(zhì)組學分析顯示HSP 71kDa蛋白(Hsc71)是抗HSV UL48抗體的交叉反應靶抗原。小鼠腦組織、視網(wǎng)膜、皮膚的神經(jīng)纖維與BD血清存在免疫反應，而Lule等[20]認為，中型神經(jīng)微絲蛋白(neurofilaments, NFs)是反應的抗原。NFs是專一性表達于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的細胞骨架主要結(jié)構(gòu)單位，包括輕型NF(NF-L)、中型NF(NF-M)、重型NF(NF-H)蛋白。而NF-M與細菌HSP 65(肽鏈序列111～126, 213～232和304～363)存在結(jié)構(gòu)同源性，兩者存在血清學交叉反應。總之，人類60 kDa HSP與微生物HSP存在交叉反應機制，這可能是個體基因易感和BD反復發(fā)作的原因之一。這些研究不僅為BD發(fā)病機制提供了線索，也提示自身抗體分子作為BD新的生物標志物以及靶點干預治療成為可能。

3 吸 煙

既往研究[21]發(fā)現(xiàn)，大氣氣溶膠顆粒會引發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病、傳染病和癌癥等疾病，并推測可能是因為氣溶膠顆粒中存在的生物物質(zhì)，如HSPs、脂多糖和β-葡聚糖等。此外，LEE等[22]報道，腸白塞病復發(fā)高峰為春、秋季，特別是5月和9月，某些外源因素可能參與了腸白塞病的炎癥反應。

吸煙是研究較多的環(huán)境因素之一。有研究[23]認為吸煙對BD潰瘍有一定保護作用。Aramaki等[24]報道HLA-B51與吸煙，尤其是二者同時存在，是慢性進行性神經(jīng)白塞病的危險因素。其原因可能與谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transferases, GSTs)缺乏有關(guān)。GSTs是體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化最重要的代謝酶之一，是細胞抗損傷的重要解毒系統(tǒng)，與人體對香煙煙霧中化學物質(zhì)的解毒有關(guān)。GSTM1、GSTT1具有基因多態(tài)性，其無效基因型(GSTM1 null和GSTT1 null)可引起相應酶的表達缺失或活性降低，導致解毒功能改變。Ozer等[25]發(fā)現(xiàn)GSTM1和GSTT1無效基因型在BD和對照組分布頻率存在差異。攜帶GSTM1無效基因型的非吸煙女性患者發(fā)生結(jié)節(jié)性紅斑的風險降低。GSTM1無效基因型似乎與大血管血管炎有關(guān)，尤其是男性吸煙患者。攜帶GSTT1無效基因型的吸煙男性患者發(fā)生靜脈功能不全的風險增加。煙霧中的某些物質(zhì)可能會加重BD癥狀，而某些化學物質(zhì)和氧化應激可能會緩解BD癥狀。Soy等[23]對長期吸煙的和從未吸煙的無癥狀BD患者進行隨訪研究結(jié)果顯示，吸煙組戒煙1周后潰瘍發(fā)生率明顯高于不吸煙組；戒煙可加重皮膚黏膜癥狀，尤其是口腔生殖器潰瘍患者。煙霧中的尼古丁，可作用于煙堿乙酰膽堿受體，減少IL-8、IL-10等炎癥因子的產(chǎn)生。這可能是戒煙后潰瘍加重的原因之一。但煙霧中有超過4 000種物質(zhì)，并不能確定哪一種對BD產(chǎn)生作用。

4 腸道菌群

隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展，腸道菌群與疾病的相關(guān)性成為研究熱點。腸道菌群與機體之間存在動態(tài)平衡，腸道微環(huán)境改變后，腸道中的條件致病菌或其產(chǎn)物激活腸道免疫系統(tǒng)，導致腸道上皮細胞功能障礙及免疫調(diào)節(jié)受損。腸道菌群失調(diào)與自身免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、炎癥性腸病以及神經(jīng)精神疾病等均有關(guān)聯(lián)。Consolandi等[26]首次報道了與健康同居者相比，BD患者腸道菌群失調(diào)且丁酸鹽減少。其中羅氏菌屬和八疊球菌屬減少，而此二者為腸道內(nèi)產(chǎn)生丁酸鹽的主要細菌。短鏈脂肪酸，尤其是丁酸鹽對維護腸道功能具有重要作用。其可通過多種機制誘導Treg細胞分化，從而影響免疫調(diào)節(jié)。Shimizu等[27]亦報道了BD存在腸道菌群失調(diào)，表現(xiàn)為雙歧桿菌和乳桿菌增加，而梭菌減低。雙歧桿菌和乳桿菌是產(chǎn)生乳酸鹽的主要細菌，無菌小鼠口服雙歧桿菌和(或)乳桿菌后可快速誘導關(guān)節(jié)炎。而梭菌能夠利用乳酸鹽分解產(chǎn)生短鏈脂肪酸。Jo等[28]研究得出，在有消化道癥狀而內(nèi)鏡或影像學檢查無活動病變的BD患者中，三分之一以上小腸細菌過度生長，給予利福昔明治療4周后，85.7%患者癥狀緩解。

腸道菌群的差異除了基因測序技術(shù)的影響，還需考慮種族、地理以及飲食的影響。這可能是上文所述的不同地區(qū)BD臨床表現(xiàn)存在差異的原因之一。但并無確切證據(jù)證明腸道菌群失調(diào)與BD之間存在因果關(guān)系，或者在BD中存在特定的腸道菌群紊亂。

5 心理精神因素

心理精神因素多種多樣，包括抑郁、焦慮、性格及個性特征等。有報道[29-30]認為BD患者的抑郁、焦慮發(fā)病率明顯高于正常人群。抑郁可興奮交感神經(jīng)，使兒茶酚胺分泌增加，影響炎癥因子釋放，誘導炎癥發(fā)生；亦可活化血小板，激活凝血系統(tǒng)，使機體處于高凝狀態(tài)。抑郁患者炎癥因子升高，如IL-6、CRP等。Karlidag等[31]研究了應激因素和應答機制在BD發(fā)病和復發(fā)中的作用，發(fā)現(xiàn)70%的患者和79.4%的患者分別在疾病發(fā)生前和復發(fā)前存在應激因素。其中41.2%與社會支持因素有關(guān)，如家庭矛盾；17.7%與社會環(huán)境有關(guān)，如經(jīng)濟困難等。BD患者比非BD患者有更明顯的與BD相關(guān)的述情障礙、抑郁焦慮，并且表現(xiàn)為應對策略缺乏。但目前關(guān)于BD與心理因素的研究均為回顧性研究，存在反向因果關(guān)系或者回憶偏倚的干擾，故無法明確是抑郁焦慮誘發(fā)了BD，還是BD發(fā)生后導致了抑郁焦慮情緒。心理干預能否改善BD的情感問題，仍需進一步前瞻性研究證實。

綜上所述，BD具有獨特的地理分布、多樣的臨床表現(xiàn)，其病因及發(fā)病機制尚未明確。目前在BD發(fā)病機制研究方面，一些零散、細小的影響因素常被忽視。今后應設計合理的試驗模型，將部分可能致病的環(huán)境因素納入疾病資料庫，有望揭示BD的病因和發(fā)病機制。