李虹君，李曉東，楊曉峰

1.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，太原 030000

2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院心胸外科，太原 030000

膀胱癌是最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，迄今為止，無論診斷膀胱癌還是術(shù)后復(fù)查，都需要通過膀胱鏡檢查，但膀胱鏡檢是一項(xiàng)侵入性檢查，目前臨床上正在積極探索更加方便、高效、無創(chuàng)的方式，用于膀胱癌的診斷和預(yù)后監(jiān)測(cè)。2012年，Lambin等[1]首次正式提出影像組學(xué)概念，相對(duì)于傳統(tǒng)影像學(xué)診斷，影像組學(xué)應(yīng)用高通量的方法從標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)圖像中提取更多的病灶信息[2]，達(dá)到對(duì)病變部位的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)，幫助臨床醫(yī)師作出準(zhǔn)確的診斷，進(jìn)而為患者治療方案選擇和預(yù)后預(yù)測(cè)提供依據(jù)。近年來，影像組學(xué)在膀胱癌中應(yīng)用也逐漸增多，本文旨在對(duì)影像組學(xué)在膀胱癌中發(fā)展現(xiàn)狀、潛在優(yōu)勢(shì)和未來應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)的工作流程

目前影像組學(xué)最基本的工作流程包括獲取圖像、分割圖像、特征提取、建模及分析等。獲取圖像時(shí)，由于圖像采集設(shè)備、參數(shù)等會(huì)對(duì)提取的影像組學(xué)特征產(chǎn)生影響，故需對(duì)圖像進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。

圖像分割是指將目標(biāo)組織（如腫瘤）作為感興趣區(qū)（region of interest，ROI）進(jìn)行勾畫的過程，傳統(tǒng)的分割方法有手動(dòng)、半自動(dòng)和全自動(dòng)三種。近年來，機(jī)器學(xué)習(xí)在圖像處理領(lǐng)域迅速發(fā)展，基于機(jī)器學(xué)習(xí)的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)成為一種新的圖像分割方法，相較于傳統(tǒng)方式，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可提高分割的精確度和效率[3]。

圖像分割完后，即對(duì)ROI進(jìn)行特征提取。提取的特征既包括形態(tài)學(xué)特征：如形狀、顏色、直徑、大小等，也包含非肉眼可見的反映腫瘤異質(zhì)性的特征：如紋理特征。常用的紋理特征提取方法有統(tǒng)計(jì)法、結(jié)構(gòu)法、模型法等。隨著掃描技術(shù)的進(jìn)步，有研究發(fā)現(xiàn)，影像的三維紋理特征可以更加有效地描述腫瘤的異質(zhì)性[4]，目前，三維紋理特征已被廣泛應(yīng)用于計(jì)算機(jī)輔助診斷結(jié)腸癌、肺癌等癌癥。

建模和分析是工作流程的最后一步，常用的方法有l(wèi)ogistic回歸模型、隨機(jī)森林、支持向量機(jī)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等。隨機(jī)森林和支持向量機(jī)屬于常見的淺層學(xué)習(xí)算法，而神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)則是深度學(xué)習(xí)算法的代表。通過建立預(yù)測(cè)模型、結(jié)合臨床數(shù)據(jù)，影像組學(xué)可用于臨床診斷、制定治療決策和評(píng)估患者預(yù)后等。

2 影像組學(xué)在膀胱癌中的應(yīng)用

影像組學(xué)在膀胱癌中的研究主要包括膀胱病變的良惡性鑒別，膀胱癌分期及病理學(xué)分級(jí)預(yù)測(cè)，膀胱癌亞型鑒別，膀胱癌復(fù)發(fā)及化療反應(yīng)評(píng)估等。

2.1 鑒別診斷

① 膀胱癌是一種高復(fù)發(fā)和高進(jìn)展的疾病[5]，目前，膀胱癌的診斷和腫瘤分期分級(jí)主要是根據(jù)膀胱鏡活檢和經(jīng)尿道電切術(shù)后組織病理學(xué)活檢來確定的，然而應(yīng)用上述方法會(huì)使很大一部分肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌的分期被低估。反復(fù)經(jīng)尿道活檢可以減少錯(cuò)誤，但由于其侵入性、時(shí)間和經(jīng)濟(jì)費(fèi)用的影響，可行性較差。因此，研究便捷、無創(chuàng)的診斷方法，對(duì)于降低患者進(jìn)展率、死亡率和減少診療痛苦具有重要意義[6]。

Shi等[7]將23例志愿者和22例膀胱癌患者的T2WI圖像分為3組：A組，患者膀胱癌病灶；B組，患者未受累的膀胱壁；C組，志愿者正常膀胱壁。并進(jìn)行紋理特征提取，共獲得40個(gè)紋理特征，其中33個(gè)特征在A組和B組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。隨后他們將B組患者分為2個(gè)亞組：B1組為早期癌癥（Ta、T1、T2）患者，B2組為晚期癌癥（T3、T4）患者，將B1組、B2組分別和C組進(jìn)行方差分析，在B1組和C組之間差異不顯著的9個(gè)特征在B2組和C組之間呈現(xiàn)出顯著差異。這表明隨著膀胱癌從早期到晚期的發(fā)展，患者的膀胱壁與正常膀胱壁之間有紋理特征的差異。通過分析此差異，可以進(jìn)一步判斷膀胱癌發(fā)展的階段，預(yù)測(cè)膀胱癌侵犯的程度。

近期，考慮到來自二維圖像的紋理特征可能不足以反映腫瘤的異質(zhì)性，Xu等[8]使用58個(gè)3D紋理特征及對(duì)應(yīng)的2D紋理特征對(duì)62例膀胱癌患者的腫瘤區(qū)域和正常壁組織進(jìn)行區(qū)分，結(jié)果有38個(gè)特征顯示出明顯的類別差異（P＜0.01），而3D紋理特征的分類效果顯著優(yōu)于2D紋理特征。他們又利用多模態(tài)磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）進(jìn)一步驗(yàn)證3D紋理特征在膀胱腫瘤肌層浸潤(rùn)性和分期中的作用，采用基于支持向量機(jī)的遞歸特征消除（support vector machine based recursive feature elimination，SVM-RFE）方法篩選最優(yōu)特征子集，對(duì)其進(jìn)行分類測(cè)試，結(jié)果顯示最優(yōu)特征子集能有效預(yù)測(cè)腫瘤的肌肉浸潤(rùn)性，其準(zhǔn)確率和曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.811、0.834。隨著機(jī)器學(xué)習(xí)成為圖像識(shí)別和分割的最新技術(shù)，Garapati等[9]以76例CT尿路造影的84個(gè)膀胱癌病灶為樣本，開發(fā)了基于機(jī)器學(xué)習(xí)的膀胱癌計(jì)算機(jī)分期系統(tǒng)，這項(xiàng)研究中開發(fā)的預(yù)測(cè)模型顯示可將膀胱癌分成兩個(gè)分期類別，即大于或等于T2期和T2期以下。

術(shù)前活檢進(jìn)行病理學(xué)分級(jí)對(duì)于分析膀胱癌的預(yù)后具有重要作用，但活檢是侵入性檢查[10]，存在尿道損傷和泌尿系感染的風(fēng)險(xiǎn)，且有一定的誤診率。影像組學(xué)是一種無創(chuàng)性的方法，可用于術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)膀胱癌的病理學(xué)分級(jí)。

劉震昊等[11]對(duì)43例膀胱癌患者的CT圖像進(jìn)行紋理分析，其中高級(jí)別尿路上皮癌27例，低級(jí)別尿路上皮癌26例，共獲得92個(gè)紋理特征。通過比較AUC發(fā)現(xiàn)平掃圖像的偏度是鑒別高、低級(jí)別尿路上皮癌最有效的指標(biāo)，AUC值為0.840±0.058（95% CI：0.726～0.955），靈敏度為92.59%，特異度為73.08%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為78.13%，陰性預(yù)測(cè)值為90.48%，準(zhǔn)確率為83.02%。功能性MRI，尤其是擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）和相關(guān)的表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC），在膀胱癌分級(jí)評(píng)估方面有一定作用。以往的研究表明ADC值與腫瘤分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，ADC值可部分預(yù)測(cè)膀胱癌的組織學(xué)分級(jí)，但僅用ADC值難以準(zhǔn)確地區(qū)分腫瘤級(jí)別，需要更為明確的圖像特征來評(píng)估膀胱癌的分級(jí)。Zhang等[12]的研究表明，從ADC圖的直方圖和灰度共生矩陣中提取的紋理特征可以有效地用于膀胱癌的分級(jí)預(yù)測(cè)和預(yù)后分析。

膀胱微乳頭狀癌（micropapillary carcinomas，MPC）是膀胱癌的一種亞型，類似于卵巢的漿液性癌，與普通尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）相比，MPC的臨床進(jìn)展更為迅速，并且在患者就診時(shí)常常處于臨床晚期，因此預(yù)后較差[13]。由于MPC與UC在臨床CT掃描中難以分辨，F(xiàn)an等[14]探討了使用CT紋理分析區(qū)分UC和MPC的可行性。他們分析了1986—2015年經(jīng)膀胱切除術(shù)后病理學(xué)診斷為MPC的79例患者，應(yīng)用MATLAB軟件提取ROI相對(duì)應(yīng)的紋理特征，在使用灰度共生矩陣和灰度差異矩陣提取的58個(gè)紋理特征中，發(fā)現(xiàn)有28個(gè)腫瘤紋理差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），27個(gè)在腫瘤旁脂肪組織的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而且，與UC相比，MPC的紋理結(jié)構(gòu)更具有異質(zhì)性。

2.2 復(fù)發(fā)率及預(yù)后評(píng)估

準(zhǔn)確預(yù)測(cè)膀胱癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)制定患者的個(gè)性化治療方案具有十分重要的臨床意義。目前，臨床普遍采用歐洲癌癥治療研究組織（European Organization for Research on Treatment of Cancer，EORTC）發(fā)布的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分表，對(duì)膀胱癌患者的預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，最近有研究對(duì)EROTC風(fēng)險(xiǎn)表的準(zhǔn)確性提出了質(zhì)疑，特別是在預(yù)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)或者接種過卡介苗的膀胱癌患者時(shí)相較于真實(shí)值偏差較大[15-17]。因此，臨床急需一種更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)模型，對(duì)膀胱癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行更準(zhǔn)確的評(píng)估。

為了驗(yàn)證影像組學(xué)方法對(duì)膀胱癌預(yù)后的作用，杜鵬等[18]收集2016年中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的28例膀胱癌患者的術(shù)前T2WI、DWI與ADC影像學(xué)數(shù)據(jù)，其中無復(fù)發(fā)22例，復(fù)發(fā)6例，從T2WI、DWI與ADC這3種影像模態(tài)提取1200個(gè)特征。采用支持向量機(jī)遞歸特征消除（SVMRFE）方法對(duì)提取的特征集進(jìn)行最優(yōu)特征子集的篩選。結(jié)果顯示，T2WI、DWI及其ADC的影像組學(xué)特征能夠?qū)Π螂装┗颊叩膹?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有效的預(yù)測(cè)，DWI與ADC中提取的影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性明顯高于從T2WI中提取的特征。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與膀胱癌患者的預(yù)后有很密切的關(guān)系[19]，但CT或MRI對(duì)診斷癌性轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的靈敏度較低，導(dǎo)致部分患者臨床分期不全[20]。Wu等[21]收集103例膀胱癌患者的MRI圖像，構(gòu)建諾模圖進(jìn)行臨床預(yù)測(cè)，應(yīng)用臨床決策曲線分析法（decision curve analysis，DCA）驗(yàn)證諾模圖性能，諾模圖的閾值概率為＞3.50%，這表明基于MRI影像學(xué)特征構(gòu)建的諾模圖預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是可行的。Cha等[22]基于深度學(xué)習(xí)算法開發(fā)了一種基于CT的計(jì)算機(jī)輔助決策系統(tǒng)（computerized decision support systems，CDSS）預(yù)測(cè)新輔助化療在膀胱癌治療中的有效性，發(fā)現(xiàn)在CDSS的幫助下，醫(yī)師的診斷準(zhǔn)確率顯著提高，改善了患者的生活質(zhì)量并降低了治療成本。盡管很多研究表明通過構(gòu)建預(yù)測(cè)模型可以預(yù)測(cè)膀胱癌患者的預(yù)后，但在臨床中卻很少使用。主要挑戰(zhàn)是在構(gòu)建模型之前，需要確定標(biāo)準(zhǔn)化參數(shù)，調(diào)整設(shè)備差異以及收集多機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)以確保模型的通用性。

3 膀胱癌影像組學(xué)局限性及發(fā)展趨勢(shì)

近年來，影像組學(xué)的發(fā)展勢(shì)頭迅猛，但還存在許多方法和原理的不足，首先病灶掃描方式、醫(yī)師分割圖像、提取圖像特征，整個(gè)分析流程都需要進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理23]，但目前對(duì)于圖像數(shù)據(jù)的處理沒有相關(guān)指南。其次，通過不同方法提取出的病灶紋理特征存在冗余，如何準(zhǔn)確去除冗余數(shù)據(jù)也是一個(gè)挑戰(zhàn)，最后樣本量小也成為困擾影像組學(xué)發(fā)展的一個(gè)難題。目前膀胱癌的影像組學(xué)研究仍處于初級(jí)階段，隨著圖像數(shù)據(jù)庫(kù)的完善、計(jì)算機(jī)技術(shù)的不斷發(fā)展以及更加精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)模型的建立，未來影像組學(xué)在膀胱癌的應(yīng)用具有廣闊的前景。此外，影像基因組學(xué)也在預(yù)測(cè)膀胱癌患者的預(yù)后中得到了應(yīng)用[24]，未來將影像組學(xué)和基因組學(xué)相結(jié)合將成為新的方向。

影像組學(xué)具有非侵入性、客觀性、高效量化病變信息的特點(diǎn)，在膀胱癌中的應(yīng)用包括鑒別腫瘤良惡性、腫瘤分型、預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后等，隨著影像技術(shù)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的進(jìn)步，在臨床治療方案選擇和判斷預(yù)后等方面，影像組學(xué)將具有更重要的意義[25]。此外，影像組學(xué)與遺傳、基因等學(xué)科的聯(lián)系也會(huì)是未來發(fā)展的方向[26]。